[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种复方α‑酮酸片及其制备方法。

[0002] 授权专利号CN102961378B的专利文件公开了一种复方α‑酮酸片及其制备方法和检测方法，在其公开的制备方法中将所有原料粉碎后与淀粉混合，该制备方法未考虑原料中含酸碱不同性质的原料，且未考虑氨基酸原料与淀粉的相互作用，因此其所制备的颗粒有关物质超过标准、化学稳定性差。

[0003] 授权专利号CN103463014B的专利文件公开了一种复方α‑酮酸片及其制备工艺，其公开的制备方法为：将所有原料、预胶化淀粉、PVP、硬脂酸镁，过80目筛，混合均匀后，干法制粒。该制备方法未考虑原料中含酸碱不同性质的原料，且虽然采用干法制粒，但未考虑到上述原料中含酮(或羟)氨酸钙普遍水分都比较高(约10％)，所以虽然采用了干法制粒，但其颗粒的有关物质和稳定性均较差。且由于原料的粘附性，在制粒过程中的混合均匀性基本得不到保证。

[0004] 授权专利号CN103520156B的专利文件公开了一种复方α‑酮酸片及其制备方法，该专利公布的制备方法采用2步制粒的方法，一定程度上，保证了颗粒的质量，其技术缺陷在于：含氨基酸组分在湿法制粒时使用了与氨基酸有相互作用的淀粉作为填充剂，粘合剂配制溶液使用了与氨基酸有互相作用的乙醇，基于此，其所制备的颗粒有关物质偏高、稳定性差；

[0005] 授权专利号CN105640950B中专利文件公开了一种复方α‑酮酸片及其制备方法，该该专利公布的制备方法采用2步制粒的方法，其技术缺陷在于：粘合剂配制溶液使用了与氨基酸有互相作用的乙醇，基于此，其所制备的颗粒有关物质偏高、稳定性差；

[0006] 可见国内的复方α‑酮酸片的处方组成和制备工艺还需要继续优化。

[0033] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

[0034] 实施例1

[0035] 氨酸钙颗粒的处方组成：

[0036]

[0037] 氨基酸颗粒的处方组成：

[0038]

[0039]

[0040] 包衣液处方组成：

[0041] 羟丙甲纤维素E6 0.1‑20 增塑剂聚乙二醇3350 0.01‑10 致孔剂
滑石粉 0.01‑0.10 防黏剂
异丙醇‑丙酮‑水50:45:5 适量 溶剂

[0042] 氨基酸钙颗粒制备：首先将醋酸赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、组氨酸、酪氨酸，按先后顺序，经锤式粉碎机进行粉碎，粉碎采用的筛网孔径为0.2‑0.4mm；粉碎转速为8000‑15000转/分钟；粉碎后物料粒径D50为10‑100μm。将粉碎后的原料置湿法制粒机内，设定搅拌桨转速为100‑400转/分钟；混合120秒‑300秒；经取样检测，数据表明在此参数下，各原料混合均匀度良好。将填充剂、粘合剂加入湿法制粒机内，设定搅拌桨转速为100‑400转/分钟；混合60秒‑300秒；设定搅拌桨转速为100‑400转/分钟，切刀转速400‑800转/分钟；设置蠕动泵转速为80‑160转/分钟，雾化压力0.2MPa，泵入润湿剂进行制粒；制粒60秒‑300秒；将制备的软材通过18‑20目筛网；干燥时，设定进风温度68‑72℃，风机频率30HZ，风阀开度100％，进行干燥，待物料温度达到48‑52℃时，停止干燥，使用快速水分测定仪测定感颗粒水分，水分合格标准为≤8.0％，如水分不合格，继续干燥至颗粒水分≤8.0％时停止干燥；整粒时，选用φ1.2mm筛网，设定整粒机频率为40Hz，进行干整粒，即得。颗粒收率应大于95％；

[0043] 氨基酸颗粒制备：首先将醋酸赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、组氨酸、酪氨酸，按先后顺序，经锤式粉碎机进行粉碎，粉碎采用的筛网孔径为0.2‑0.4mm；粉碎转速为8000‑15000转/分钟；粉碎后物料粒径D50为10‑100μm。将粉碎后的原料置湿法制粒机内，设定搅拌桨转速为100‑400转/分钟；混合120秒‑300秒；经取样检测，数据表明在此参数下，各原料混合均匀度良好。将填充剂份、粘合剂加入湿法制粒机内，设定搅拌桨转速为100‑400转/分钟；混合60秒‑300秒；设定搅拌桨转速为100‑400转/分钟，切刀转速400‑800转/分钟；设置蠕动泵转速为80‑160转/分钟，雾化压力0.2MPa，泵入润湿剂进行制粒；制粒60秒‑300秒；将制备的软材通过18‑20目筛网；干燥时，设定进风温度68‑72℃，风机频率30HZ，风阀开度100％，进行干燥，待物料温度达到48‑52℃时，停止干燥，使用快速水分测定仪测定感颗粒水分，水分合格标准为≤8.0％，如水分不合格，继续干燥至颗粒水分≤8.0％时停止干燥；整粒时，选用φ1.2mm筛网，设定整粒机频率为40Hz，进行干整粒，即得。颗粒收率应大于95％；

[0044] 总混：上述两颗粒，置混合机内，设置混合机转速为10‑20转/分钟，混合20‑30min，再将崩解剂、助流剂加入混合机内，混合5min；再将润滑剂加入混合机内，混合5min。

[0045] 压片：安装模具，调节充填深度、主压片厚，主机压力、生产速度设置为20‑50kT/h，控制平均片重≤3.0％，脆碎度≤0.8％。

[0046] 包衣：将增塑剂、致孔剂，按照顺序加入优选为异丙醇：丙酮：水为50:40:10的溶液，更优选为异丙醇：丙酮：水为50:45:5的溶液，设定高压均质机转速为1500‑2000转/分钟，剪切10min，搅拌均匀，再加入防黏剂，剪切5min，用100目筛滤过。设定进风温度60‑70℃，主机转速为5‑8转/分钟，蠕动泵转速为6‑8转/分钟，雾化压力为0.20‑0.22MPa，片床温度控制在38‑42℃，包衣过程中，每隔30min，从锅中取样观察外观无黏连、包衣液脱落现象。包衣增重至1‑5％时，停止包衣，设置主机转速为2转/分钟，干燥2h。即得所述复方α‑酮酸片。

[0047] 实施例2

[0048] 氨酸钙颗粒的处方组成：

[0049]

[0050] 氨基酸颗粒的处方组成：

[0051]

[0052]

[0053] 包衣液处方组成与实施例1相同，制备工艺与实施例1相同。

[0054] 实施例3

[0055] 氨酸钙颗粒的处方组成：

[0056]

[0057] 氨基酸颗粒的处方组成：

[0058]

[0059] 包衣液处方组成与实施例1相同，制备工艺与实施例1相同。

[0060] 对比实施例1

[0061] 本发明人按照授权专利号CN102961378B公开的制备方法进行了制备，并取干燥后的颗粒进行检测。同时取实施例1制备的成品、开同进行有关物质对比，对比结果如表1所示：

[0062] 表1

[0063]  实施例1 对比实施例1 开同片
有关物质％ 0.10 0.81 0.32

[0064] 对比实施例2

[0065] 本发明人按照授权专利号专利号CN103463014B公开的制备方法进行了制备，在原料、辅料过筛混合，经检测混合均匀后，进行了干法制粒，对制粒后的取样检测，检测发现干法制粒后，混合均匀性不符合要求，本发明人继续检测了干法制粒后物料的有关物质，对比结果如表2所示：

[0066] 表2

[0067]   实施例1 对比实施例2 开同片有关物质％ 0.10 0.45 0.32

[0068] 对比实施例3

[0069] 本发明人按照授权专利号专利号CN103520156B公开的制备方法进行了制备，并对含氨基酸颗粒干燥后进行了取样检测，对比结果如表3所示：

[0070] 表3

[0071]   实施例1 对比实施例3 开同片有关物质％ 0.10 0.35 0.32

[0072] 对比实施例4

[0073] 本发明人按照授权专利号专利号CN105640950B公开的制备方法进行了制备，并对含氨基酸颗粒干燥后进行了取样检测，对比结果如表4所示：

[0074] 表4

[0075]  实施例1 对比实施例4 开同片
有关物质％ 0.10 0.38 0.32

[0076] 本发明所制备的复方α‑酮酸片质量稳定优于参比制剂和对比实施例1‑4制备所得的制剂。

[0077] 以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。