[0001] 本发明涉及包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(以下也被称为“HPMCAS”)的水性组合物及其应用。

[0002] 在被用于药物用途的药物中，存在着对酸不稳定的药物和对胃粘膜造成刺激、伤害的药物。以保护这样的药物免受胃酸的影响，同时保护胃粘膜免受药物的刺激和伤害为目的，可实施肠溶性包衣。

[0003] 以往，肠溶性包衣通常为将肠溶性基剂溶解于有机溶剂，从而进行包衣的方法。但是，由于所使用的大量有机溶剂被排放到大气中，因此，存在着对环境保护和安全性的担忧以及由残留于医药品中的有机溶剂引起的毒性等诸多问题。

[0004] 为了避免这些问题，已开发有水性肠溶性包衣。例如，已知在温度管理下，将微细化的肠溶性基剂分散在含有如甘油三乙酸酯那样的增塑剂的水中，从而作为包衣液的方法(专利文献1)和使用氨水溶液来部分中和肠溶性基剂的方法(专利文献2)。

[0005] 现有技术文献

[0006] 专利文献

[0007] 专利文献1：日本特开昭55‑98120号公报

[0008] 专利文献2：日本特表2018‑532013号公报

[0030] 1.水性组合物

[0031] 首先，对水性组合物进行说明，所述水性组合物至少包含每1单位无水葡萄糖的乙酰基取代度为0.10～2.50且琥珀酰基取代度为0.05～2.50的HPMCAS、中和剂和水。

[0032] HPMCAS为纤维素中具有羟丙基、甲氧基、乙酰基和琥珀酰基这四种取代基的纤维素衍生物。

[0033] HPMCAS的每1单位无水葡萄糖的乙酰基的DS为0.10～2.50、优选为0.10～1.00、更优选为0.25～0.65、进一步优选为0.40～0.55。

[0034] HPMCAS的每1单位无水葡萄糖的琥珀酰基的DS为0.05～2.50、优选为0.10～1.00、更优选为0.30～0.55、进一步优选为0.30～0.45。

[0035] 对HPMCAS的每1单位无水葡萄糖的甲氧基的DS没有特别地限定，优选为1.00～2.90、更优选为1.50～2.40。

[0036] 对HPMCAS的每1单位无水葡萄糖的羟基丙氧基的MS没有特别地限定，优选为0.10～1.00、更优选为0.10～0.40。

[0037] 需要说明的是，HPMCAS中的甲氧基、乙酰基和琥珀酰基的DS表示取代度(Degree of Substitution)，其分别为每1单位无水葡萄糖的甲氧基、乙酰基和琥珀酰基的平均个数，且HPMCAS中的羟基丙氧基的MS表示取代摩尔数(Molar Substitution)，其为每1摩尔无水葡萄糖的羟基丙氧基的平均摩尔数。

[0038] 需要说明的是，HPMCAS中的甲氧基、乙酰基和琥珀酰基的DS，羟基丙氧基的MS，能够分别由根据第十八次修订版日本药典的医药品各条“醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯”中记载的方法得到的值进行换算。

[0039] 对HPMCAS的获得方法没有特别地限定，可以通过公知的制造方法而得到，也可以作为市售品而得到。

[0040] 作为HPMCAS的制造方法，例如可例举出以下方法:在脂肪族羧酸的存在下，使羟丙基甲基纤维素与乙酰化剂及琥珀酰化剂进行酯化反应，由此得到反应溶液后，再将得到的反应溶液与水混合使其析出，从而制备含有HPMCAS粒子的悬浊液，并将上述悬浊液中的HPMCAS进行清洗、回收、干燥、粉碎等处理，从而制备HPMCAS。

[0041] 作为中和剂的例子，可例举出氨以及一甲胺、二甲胺和三甲胺等烷基胺等碱性物质。从在后述的固体制剂的制造方法的干燥工序中进行挥发而残留少的观点考虑，优选为低沸点的碱性物质，特别优选为氨。

[0042] 根据需要，中和剂可以单独使用，也可以并用两种以上。中和剂也可以根据需要使其溶解在水等溶剂中而作为溶液使用。

[0043] 中和剂对HPMCAS的中和度，其为将用于完全中和HPMCAS的琥珀酰基所需要的中和剂等量定义为100摩尔％时的实际添加了的中和剂的量的比率，被作为中和度＝(100×添加了的中和剂的量/用于完全中和HPMCAS的琥珀酰基所需要的中和剂的量)(单位：摩尔％)来计算。其中的“中和度”并非为真正被中和的比例，而是与本来应该被中和的当量相比添加了多少中和剂的指标量。因此，“中和度”也有可能超过100摩尔％。

[0044] 作为中和剂对HPMCAS的中和度，相对于HPMCAS的琥珀酰基为130～260摩尔％、优选为140～260摩尔％、更优选为140～250摩尔％、进一步优选为150～250摩尔％，特别优选为200～250摩尔％。在中和度小于130摩尔％的情况下，水性组合物的粘度降低变得不充分，导致操作性恶化，需要较多的时间进行包衣。另外，有时在包衣操作时也会发生喷雾喷嘴堵塞。另外，由于水性组合物的粘度也依赖于溶解着的HPMCAS的浓度，因此，有时也会由于粘度降低不充分而导致浓度受限。另一方面，在中和度超过260摩尔％的情况下，不能确保充分的耐酸性。

[0045] 水性组合物的粘度，只要是为了实施包衣而能够喷雾的范围的粘度即可，没有特别地限制，但从操作性的观点考虑，通常在20℃条件下的水性组合物的粘度优选为10～200mPa·s、更优选为40～110mPa·s。需要说明的是，上述粘度可以通过第十八次修订版日本药典中记载的粘度测定方法来进行测定。

[0046] 在本发明的水性组合物中，相对于HPMCAS的琥珀酰基，含有130～260摩尔％的过量的中和剂，与相对于HPMCAS的琥珀酰基，含有等量(即100摩尔％)的中和剂的水性组合物相比，上述粘度降低。通过含有过量的中和剂来降低溶液粘度的机理被推测如下。

[0047] 被推测为，通过在水性组合物中存在过量的中和剂，HPMCAS的交联结构解开，从而分子量降低。另外，也被推测为，通过添加过量的中和剂，发生中和剂的电子排斥，由HPMCAS的羧酸部位(琥珀酰基中的羧基)产生的缔合‑凝聚被抑制，从而表观分子量降低。还被推测为，由于分子量或表观分子量降低，从而显示出粘度降低。

[0048] 水性组合物中的HPMCAS的浓度，只要不妨碍后述的固体制剂制造时的包衣操作和条件，则可以进行增减，但从减少包衣时间以及操作性的观点考虑，优选为4～12质量％、更优选为7～10质量％。

[0049] 水性组合物中的水的含量为HPMCAS和中和剂以外的剩余部分的量，在本发明的水性组合物含有添加剂的情况下，其为HPMCAS、中和剂和添加剂以外的剩余部分的量。

[0050] 在水性组合物中，根据需要也可以含有添加剂。作为添加剂的例子，可例举出润滑剂、着色剂、颜料、甜味剂、消泡剂等，但不限于此。

[0051] 作为润滑剂的例子，可例举出滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酸、气相二氧化硅等，但从防止包衣时的HPMCAS粒子之间的粘合的观点考虑，优选为滑石。

[0052] 作为着色剂的例子，可例举出黄氧化铁、三氧化二铁(红色)、柑橙香精、褐色氧化铁、焦糖、轻质硅酸酐、食用蓝色5号、食用黄色4号、食用黄色4号铝色淀、食用黄色5号、食用红色2号、食用红色3号、食用红色102号、食用蓝色2号、滑石、荧光素钠、绿茶末、维生素C、食用色淀色素、类胡萝卜素系色素、类黄酮系色素和醌系色素等。

[0053] 作为颜料的例子，可例举出金红石型氧化钛、锐钛矿型氧化钛、铅白、碱性硫酸铅、碱性硅酸铅、锌华、硫化锌和三氧化二锑等。

[0054] 作为甜味剂的例子，可例举出葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、异麦芽酮糖、海藻糖、木糖等单糖或双糖；葡萄糖果糖液糖、果糖葡萄糖液糖等异构化糖；赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、还原糖浆等糖醇；三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、索马甜和阿斯巴甜等高甜度甜味剂以及蜂蜜等。

[0055] 作为消泡剂的例子，可例举出甘油脂肪酸酯、二甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷‑二氧化硅混合物、含水二氧化硅和二氧化硅等。

[0056] 添加剂的含量根据其种类和配合的目的，在不损害本发明效果的范围内可适当地决定，例如，从维持后述的固体制剂中的包衣的强度和耐酸性的观点考虑，相对于HPMCAS100质量份，优选为0.1～50.0质量份。

[0057] 水性组合物能够利用至少包含通过混合HPMCAS、水和中和剂，从而得到水性组合物的工序的方法进行制造。

[0058] HPMCAS与水的混合可以将HPMCAS添加到水中，也可以将水添加到HPMCAS中，但从HPMCAS的分散性的观点考虑，优选为将HPMCAS添加到水中。

[0059] 对中和剂的添加没有特别地限制，可以在将水和中和剂任意混合后再添加HPMCAS，也可以在将HPMCAS和水混合后再任意添加中和剂，但从HPMCAS的分散性的观点考虑，优选为将水和中和剂预先任意进行混合。

[0060] 对HPMCAS、水和中和剂的混合没有特别地限定，例如可例举出如下方法：使用螺旋桨式搅拌机等使HPMCAS分散在纯净水中，再将中和剂添加到所得到的分散液中，从而形成水性组合物。从使HPMCAS充分溶解的观点考虑，螺旋桨搅拌的转速优选为500～1200rpm。

[0061] 对在水性组合物的制造时的温度没有特别地限定，但从制造的简便性的观点考虑，优选为5～30℃、更优选为20～30℃。

[0062] 从使HPMCAS充分溶解的观点考虑，在添加全部的HPMCAS、水和中和剂后，水性组合物制造时的混合时间优选为90～210分钟。

[0063] 如上述这样制造的本发明的水性组合物由于具有耐酸性，粘度不会过高，难以引发喷雾喷嘴堵塞，因此适合作为固体制剂的包衣用组合物，特别适合作为肠溶性包衣用组合物。

[0064] 2.固体制剂

[0065] 接下来，对以肠溶性包衣用的所述水性组合物进行了包衣的固体制剂进行说明。

[0066] 固体制剂至少具有：至少含有活性成分的芯部；以及由所述水性组合物包衣了所述芯部的包衣层。

[0067] 芯部也可以为被填充有至少含有活性成分的填充物的胶囊制剂。

[0068] 作为活性成分，只要是可口服给药的活性成分即可，没有特别地限定，例如可例举出中枢神经系统药物、循环系统药物、呼吸系统药物、消化系统药物、抗生素、镇咳‑祛痰剂、抗组胺剂、解热镇痛消炎剂、利尿剂、调整自律神经药物、抗疟疾剂、止泻剂、治疗精神病药物和维生素类及其衍生物等。

[0069] 作为中枢神经系统药物的例子，可例举出安定、艾地苯醌、乙酰氨基酚、萘普生、吡罗昔康、吲哚美辛、舒林酸、劳拉西泮、硝西泮、苯妥英、对乙酰氨基酚、乙水杨胺和氯氮卓等。

[0070] 作为循环系统药物的例子，可例举出吗多明、长春西汀、普萘洛尔、甲基多巴、双嘧达莫、呋喃苯胺酸、氨苯蝶啶、硝苯地平、阿替洛尔、安体舒通、美托洛尔、吲哚洛尔、卡托普利、硝酸异山梨酯、盐酸地拉普利、盐酸甲氯芬酯、盐酸地尔硫卓、盐酸依替福林、洋地黄毒苷和盐酸阿普洛尔等。

[0071] 作为呼吸系统药物的例子，可例举出氨来呫诺、右美沙芬、茶碱、伪麻黄碱、沙丁胺醇和愈创甘油醚等。

[0072] 作为消化系统药物的例子，例如可例举出兰索拉唑和奥美拉挫等具有抗溃疡作用的苯并咪唑系药物、西咪替丁、雷尼替丁、盐酸哌仑西平、胰酶、比沙可啶以及5‑氨基水杨酸等。

[0073] 作为抗生素的例子，可例举出盐酸酞氨西林、盐酸巴氨西林、头孢克洛和红霉素等。

[0074] 作为镇咳‑祛痰剂的例子，可例举出磷酸双氢可待因、盐酸那可丁、柠檬酸喷托维林、柠檬酸异米尼尔和磷酸二甲啡烷等。

[0075] 作为抗组胺剂的例子，可例举出马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明和盐酸异丙嗪等。

[0076] 作为解热镇痛消炎剂的例子，可例举出布洛芬、双氯芬酸钠、氟芬那酸、舒尔必宁、阿司匹林和酮洛芬等。

[0077] 作为利尿剂的例子，可例举出咖啡因等。

[0078] 作为调整自律神经药物的例子，可例举出消旋盐酸甲基麻黄碱、硫酸阿托品、氯化乙酰胆碱和新斯的明等。

[0079] 作为抗疟疾药物的例子，可例举出盐酸奎宁等。

[0080] 作为止泻剂的例子，可例举出盐酸洛哌丁胺等。

[0081] 作为治疗精神病药物的例子，可例举出氯丙嗪等。

[0082] 作为维生素类及其衍生物的例子，可例举出维生素A、维生素B1、呋喃硫胺、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K和泛酸钙等。

[0083] 作为用于健康食品的活性成分的例子，可例举出所述维生素类及其衍生物、矿物质、类胡萝卜素、氨基酸及其衍生物、植物提取物以及健康食品材料等。

[0084] 作为矿物质的例子，可例举出钙、镁、锰、锌、铁、铜、硒、铬、硫和碘等。

[0085] 类胡萝卜素的例子，可例举出β‑胡萝卜素、α‑胡萝卜素、叶黄素、隐黄素、玉米黄素、番茄红素、虾青素和复合胡萝卜素等。

[0086] 作为氨基酸的例子，可例举出酸性氨基酸、碱性氨基酸、中性氨基酸和酸性氨基酸酰胺等。

[0087] 作为酸性氨基酸的例子，可例举出天冬氨酸和谷氨酸等。

[0088] 作为碱性氨基酸的例子，可例举出赖氨酸、精氨酸和组氨酸等。

[0089] 作为中性氨基酸的例子，可例举出丙氨酸和甘氨酸等直链状的脂肪族氨基酸；缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸等支链状的脂肪族氨基酸；丝氨酸和苏氨酸等羟基氨基酸；半胱氨酸和蛋氨酸等含硫氨基酸；苯丙氨酸和酪氨酸等芳香族氨基酸；色氨酸等杂环氨基酸以及脯氨酸等亚氨基酸；凝血酸等非天然氨基酸等。

[0090] 作为酸性氨基酸酰胺的例子，可例举出天冬酰胺和谷氨酰胺等。

[0091] 作为氨基酸衍生物的例子，可例举出乙酰谷酰胺、乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸、乙酰酪氨酸、乙酰羟脯氨酸、5‑羟基脯氨酸、谷胱甘肽、肌酸、S‑腺苷甲硫氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰谷氨酰胺、多巴、丙氨酰谷氨酰胺、肉碱和γ‑氨基丁酸等。

[0092] 作为植物提取物的例子，可例举出芦荟提取物、蜂胶提取物、伞菌属提取物、人参提取物、银杏叶提取物、姜黄提取物、姜黄素、发芽糙米提取物、香菇菌丝体提取物、甜茶提取物、甘茶提取物、裂蹄木层孔菌(Phellinus linteus)提取物、芝麻提取物、大蒜提取物、玛卡提取物、冬虫夏草提取物、甘菊提取物和辣椒提取物等。

[0093] 作为健康食品材料的例子，可例举出蜂王浆、食物纤维、蛋白质、双歧杆菌、乳酸菌、壳聚糖、酵母、葡萄糖胺、卵磷脂、多酚、动物鱼贝软骨、甲鱼、乳铁蛋白、蚬贝、二十碳五烯酸、锗、酶、肌酸、肉碱、柠檬酸、覆盆子酮、辅酶Q10、二甲基砜和磷脂质键合大豆肽等。

[0094] 活性成分的使用量能够根据制剂的种类适当地决定。活性成分可以根据需要并用两种以上。另外，活性成分能够使用市售的活性成分。

[0095] 也可以将选自赋形剂、键合剂(bonding agent)、崩解剂、润滑剂(抗凝聚剂)、流化剂、着色剂和药物化合物的溶解助剂等中的一种以上的添加剂配合到至少含有活性成分的芯部中。

[0096] 作为赋形剂的例子，可例举出白糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖等糖类；淀粉；结晶纤维素；磷酸钙和硫酸钙等。

[0097] 作为键合剂的例子，可例举出聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、白糖、乳糖、麦芽糖、糊精、山梨糖醇、甘露醇、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇(macrogol)类(例如，聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000等)、阿拉伯树胶、明胶、琼脂和淀粉(玉米淀粉等)等。

[0098] 作为崩解剂的例子，可例举出低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素和结晶纤维素‑羧甲基纤维素钠。

[0099] 作为润滑剂(抗凝聚剂)的例子，可例举出滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酸、蜡类、硬化油、聚乙二醇类和苯甲酸钠等。

[0100] 作为流化剂，可例举出含水二氧化硅、轻质无水硅酸和氧化钛等。

[0101] 作为着色剂的例子，可例举出黄色三氧化二铁、三氧化二铁、食用蓝色1号、食用蓝色2号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用绿色3号、食用红色2号、食用红色3号、食用红色102号、食用红色104号、食用红色105号和食用红色106号等。

[0102] 作为药物化合物的溶解助剂的例子，可例举出富马酸、琥珀酸、苹果酸和己二酸等有机酸等。

[0103] 添加剂的使用量能够根据制剂的种类等适当地决定。添加剂可以根据需要并用两种以上。另外，添加剂能够使用市售的添加剂。

[0104] 对至少含有活性成分的芯部的形状(剂型)没有特别地限定，可例举出片剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、丸剂、宝塔糖剂、胶囊剂等，其中特别优选为片剂。

[0105] 作为片剂的例子，可例举出素片、糖衣片、明胶包覆片、膜包衣片(包含多层膜包衣片)、肠溶性包衣片和包芯片(压缩包覆片)等。

[0106] 另外，根据需要，在涂布水性组合物之前，也可以使用羟丙基甲基纤维素等包衣基剂对至少含有活性成分的芯部进行底包衣处理。

[0107] 被包覆在至少含有活性成分的芯部表面上的水性组合物的包覆量，能够根据制剂的种类、形状、大小、表面状态、制剂中含有的药物和添加剂的性质等适当地进行决定。例如，在至少含有活性成分的芯部的形状(剂型)为片剂的情况下，从包覆量的均匀性的观点考虑，相对于芯部100质量份，水性组合物的固体成分的量优选为0.5～15质量份、更优选为5～10质量份。需要说明的是，所述水性组合物的“固体成分的量”为除去水性组合物中的水和中和剂之后的成分的总量，即为HPMCAS的总量，在根据需要含有添加剂的情况下，是将该添加剂的含量也加上的量。

[0108] 另外，从形成均匀的连续涂膜(层)的观点考虑，片剂中的包衣层的厚度优选为20～30μm。片剂中的包衣层的厚度能够使用数字显微镜VHX‑2000(KEYENCE CO.,LTD.)来进行测定。

[0109] 3.固体制剂的制造方法

[0110] 接下来，对固体制剂的制造方法进行说明。

[0111] 通过至少含有使用包衣装置等将所述水性组合物涂布在至少含有活性成分的芯部的工序和其后的干燥工序的制造方法，可得到固体制剂。作为包衣装置的例子，可例举出盘式包衣装置、滚筒式包衣装置、流化床造粒装置以及搅拌流动包衣装置等。作为包衣装置，能够使用以往公知的包衣装置，另外，作为附带在包衣装置上的喷雾装置的例子，可例举出空气喷雾装置、无气喷雾装置和三流体喷雾装置等。

[0112] 在干燥工序中，可例举出公知的干燥方法，例如自然干燥、使用柜式干燥机的干燥方法；使用通气干燥方式的包衣装置的干燥方法。

[0113] 实施例

[0114] 以下，例举实施例和比较例，对本发明详细地进行说明，但本发明并不被其所限定。

[0115] 实施例1

[0116] 在室温条件下，将20.00g具有表1中所示的置换度的HPMCAS加入到169.97g纯净水中。在向该混合液中加入10.03g的10质量％氨水溶液(中和度为200摩尔％的量)后，在约5℃的水浴内，使用螺旋桨式搅拌机，以1300rpm搅拌180分钟，从而制备了HPMCAS浓度为10.0质量％的水性组合物。

[0117] 按照第十八次修订版日本药典中记载的一般试验法的粘度测定法的毛细管粘度计法，使用乌氏粘度计测定了所制备的水性组合物在20℃条件下的粘度。

[0118] 将测定的粘度记载于表1。

[0119] 实施例2

[0120] 除了将在实施例1的水性组合物的制备中的中和剂变更为40质量％的一甲胺水溶液以外，以与实施例1同样的方法进行实施，制备HPMCAS浓度为10.0质量％的水性组合物，并测定了其粘度。

[0121] 实施例3

[0122] 除了将在实施例1的水性组合物的制备中的中和剂变更为50质量％的二甲胺水溶液以外，以与实施例1同样的方法进行实施，制备HPMCAS浓度为10.0质量％的水性组合物，并测定了其粘度。

[0123] 实施例4

[0124] 除了将在实施例1的水性组合物的制备中的中和剂变更为30质量％的三甲胺水溶液以外，以与实施例1同样的方法进行实施，制备HPMCAS浓度为10.0质量％的水性组合物，并测定了其粘度。

[0125] 实施例5

[0126] 除了将在实施例1的水性组合物的制备中的中和剂变更为三乙胺以外，以与实施例1同样的方法进行实施，制备HPMCAS浓度为10.0质量％的水性组合物，并测定了其粘度。

[0127] 比较例1

[0128] 除了将在实施例1的水性组合物的制备中的由10质量％氨水带来的中和度变更为100摩尔％以外，以与实施例1同样的方法进行实施，制备HPMCAS浓度为10.0质量％的水性组合物，并测定了其粘度。

[0129] 比较例2

[0130] 除了将在实施例1的水性组合物的制备中的中和剂变更为40质量％的一甲胺水溶液，且将其中和度变更为100摩尔％以外，以与实施例1同样的方法进行实施，制备HPMCAS浓度为10.0质量％的水性组合物，并测定了其粘度。

[0131] 比较例3

[0132] 除了将在实施例1的水性组合物的制备中的中和剂变更为约50质量％的二甲胺水溶液，且将其中和度变更为100摩尔％以外，以与实施例1同样的方法进行实施，制备HPMCAS浓度为10.0质量％的水性组合物，并测定了其粘度。

[0133] 比较例4

[0134] 除了将在实施例1的水性组合物的制备中的中和剂变更为30质量％的三甲胺水溶液，且将其中和度变更为100摩尔％以外，以与实施例1同样的方法进行实施，制备HPMCAS浓度为10.0质量％的水性组合物，并测定了其粘度。

[0135] 比较例5

[0136] 除了将在实施例1的水性组合物的制备中的中和剂变更为三乙胺，且将其中和度变更为100摩尔％以外，以与实施例1同样的方法进行实施，制备HPMCAS浓度为10.0质量％的水性组合物，并测定了其粘度。

[0137] 将实施例1～5和比较例1～5的水性组合物的粘度的测定结果示于表1。另外，在实施例1～5中，由中和度为100摩尔％的对应的比较例的粘度的值计算粘度降低率，其结果也一并示于表1。

[0138] [表1]

[0139]

[0140] 实施例6

[0141] 一边用螺旋桨式搅拌机搅拌，一边在室温条件下将116g具有于表1所示的置换度的HPMCAS添加在1259.3g纯净水中并使其分散后，再加入39.9g(中和度为140摩尔％的量)的10质量％氨水溶液，并搅拌150分钟，从而制备了HPMCAS的氨中和水溶液。进一步，通过将34.8g(相对于100质量份HPMCAS，其为30质量份)滑石(皇冠滑石(Crown talc),日本松村产业公司制造)加入到所得到的所述氨中和水溶液中，并搅拌30分钟，从而制备HPMCAS的浓度为8.0质量％的水性组合物，并且以与上述同样的方法测定了粘度。

[0142] 使用所制备的水性组合物，在下述条件下，对100质量份的直径为8mm、曲率半径为6.5mm、片剂质量为190mg的安慰剂片(日本秋山片剂制造)进行使其以固体成分质量计直至达到9质量份(作为水性组合物为112.5质量份)为止的包衣。包衣结束后，在包衣装置内，在供气温度为60℃、盘转速为18rpm的条件下干燥30分钟，同时进行抛光，从而得到了固体制剂(肠溶性包衣片剂)。

[0143] 装置：通气盘式包衣机(内径为33cm)

[0144] 装料量：1kg

[0145] 供气温度：80℃

[0146] 排气温度：44～46℃

[0147] 供气空气量：1m3/分钟

[0148] 盘转速：18rpm

[0149] 喷雾速度：6.0～6.4g/分钟

[0150] 喷雾空气压力：200kPa

[0151] 使用900mL第十八次修订版日本药典中记载的崩解试验第1液(pH1.2)，且根据该药典，对50片所得到的肠溶性包衣片剂进行了崩解试验。在崩解试验2小时后，测定肠溶性覆膜已开口或已破损的片剂(缺损片)的片数，由此计算片剂缺损率，并评价了耐酸性。

[0152] 片剂缺损率(％)＝缺损片的片数/50×100

[0153] 另外，使用900mL第十八次修订版日本药典中记载的崩解试验第2液(pH6.8)，对6片所得到的肠溶性包衣片剂进行崩解试验，并测定了崩解时间。

[0154] 进而，在室温条件下，向5片所得到的肠溶性包衣片剂加入200mL的0.4质量％氢氧化钠水溶液，使用磁力搅拌器搅拌180分钟，制备了试验用水溶液。通过快速氨测定仪(Quick Ammonia Meter)AT‑2000型(Central Kagaku Corp.制造)，测定所制备的试验用水溶液中所含的氨量，由此计算了肠溶性包衣片剂中的残存氨量。

[0155] 将测定出的片剂缺损率、崩解时间和残存氨量记载于表2。

[0156] 在耐酸性的评价中，将片剂缺损率为0％的情况定义为具有充分的耐酸性。

[0157] 所述快速氨测定仪AT‑2000型为能够通过电量滴定法对氨氮迅速且简便地进行测定的测定装置。

[0158] 实施例7

[0159] 除了将在实施例6的水性组合物的制备中的HPMCAS浓度变更为9.0质量％，且将中和度变更为200摩尔％以外，以与实施例6同样的方法进行实施，从而制备了水性组合物。使用所制备的水性组合物，制造包衣片剂，并以与实施例6同样的方法，对包衣片剂的各种物性进行了评价。

[0160] 实施例8

[0161] 除了将在实施例6的水性组合物的制备中的HPMCAS浓度变更为9.5质量％，且将中和度变更为250摩尔％以外，以与实施例6同样的方法进行实施，从而制备了水性组合物。使用所制备的水性组合物，制造包衣片剂，并以与实施例6同样的方法，对包衣片剂的各种物性进行了评价。

[0162] 实施例9

[0163] 除了将在实施例6的水性组合物的制备中的HPMCAS浓度变更为10.0质量％，且将中和度变更为250摩尔％以外，以与实施例6同样的方法进行实施，从而制备了水性组合物。使用所制备的水性组合物，制造包衣片剂，并以与实施例6同样的方法，对包衣片剂的各种物性进行了评价。

[0164] 比较例6

[0165] 除了将在实施例6的水性组合物的制备中的HPMCAS浓度变更为9.0质量％，且将中和度变更为100摩尔％以外，以与实施例6同样的方法进行实施，从而制备了水性组合物。虽尝试使用所制备的水性组合物进行了包衣片剂的制造，但在包衣的过程中发生了喷雾喷嘴堵塞。

[0166] 比较例7

[0167] 除了将在实施例6的水性组合物的制备中的HPMCAS浓度变更为9.5质量％，且将中和度变更为270摩尔％以外，以与实施例6同样的方法进行实施，从而制备了水性组合物。使用所制备的水性组合物，制造包衣片剂，并以与实施例6同样的方法，对包衣片剂的各种物性进行了评价。

[0168] 比较例8

[0169] 除了将在实施例6的水性组合物的制备中的HPMCAS浓度变更为10.0质量％，且将中和度变更为300摩尔％以外，以与实施例6同样的方法进行实施，从而制备了水性组合物。使用所制备的水性组合物，制造包衣片剂，并以与实施例6同样的方法，对包衣片剂的各种物性进行了评价。

[0170] 由实施例的结果可知，如果将中和剂对HPMCAS的中和度设定在130摩尔％～260摩尔％的范围内，则不会发生喷雾喷嘴堵塞，而且，能够得到包衣片的缺损率为0％的良好的肠溶性包衣片剂。另外，由实施例8和实施例9可知，即使中和剂对HPMCAS的中和度相同，通过提高水性组合物中的HPMCAS的质量浓度，也能够缩短水性组合物(包衣液)的喷雾时间。

[0171] 由实施例和比较例的结果可知，如果中和剂对HPMCAS的中和度超过260摩尔％，则包衣片剂的缺损率不会达到0％。另外，由实施例7和比较例6可知，即使HPMCAS质量浓度相同，通过提高中和度，也能够降低组合物的粘度，并且能够抑制喷雾喷嘴堵塞。

[0172] [表2]

[0173]