[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种托瑞米芬组合物及其制备方法。

[0002] 枸橼酸托瑞米芬化学名称为：(Z)‑4‑氯‑1，2‑二苯基‑1‑{4‑[2‑(N，N‑二甲胺基)乙氧基]‑苯基}‑1‑丁烯，化学结构式：

[0003]

[0004] 托瑞米芬是一种非类固醇三苯乙烯衍生物。托瑞米芬与雌激素受体结合，可能产生雌激素活性或抗雌激素活性，或上述两种活性，其取决于给药的持续时间、动物种属、性别、靶器官或选择的终点。通常，非类固醇三苯乙烯衍生物在大鼠和人体中主要产生抗雌激素作用，在小鼠中主要产生雌激素作用。大鼠中，托瑞米芬可导致二甲基苯丙蒽(DMBA)诱发的乳腺肿瘤消退。认为托瑞米芬在乳腺癌中的抗肿瘤作用主要由其抗雌激素作用所致，通过与雌激素竞争结合位点从而阻断肿瘤中雌激素刺激生长的作用。

[0005] CN200580004972.7公布了一种托瑞米芬固体制剂的制备方法，其中所述的颗粒制备方法为干法制粒、湿法制粒，托瑞米芬粒径D90＜50μm，托瑞米芬水溶解性差，根据发明人研究结果，托瑞米芬原料粒度范围需控制在D90≤20μm，体外溶出曲线与参比制剂才能达到相似。现有技术中，托瑞米芬组合物制备过程中，需要将托瑞米芬进行微粉化。

[0021] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

[0022] 一种托瑞米芬组合物，包括以下重量百分比的原料：托瑞米芬30％‑50％、填充剂40％‑55％、粘合剂2％‑15％、崩解剂1％‑10％、助流剂0％‑5％、润滑剂0％‑3％。

[0023] 上述托瑞米芬组合物的制备方法具体包括以下步骤：

[0024] 步骤1：首先将托瑞米芬与部分填充剂、粘合剂溶解于水中，此水溶液的pH值为3.0‑4.5。

[0025] 步骤2：将剩余的填充剂加至流化床中作为底物，设置进风温度40‑80℃，预热风量3
100‑400m /h，当进风温度达到要求时，开启蠕动泵，喷入含托瑞米芬、部分填充剂、粘合剂
3
的溶液制粒，设置蠕动泵速率17％‑23％，雾化压力1.0‑3.0bar，喷液起始风量400±40m /
3
h，喷液10min后，调整设定风量为600±60m /h。制粒喷液完毕后，加入300g纯化水润洗，继续干燥至颗粒水分≤3.0％时停止干燥。

[0026] 步骤3：随后将干燥颗粒通过整粒机进行整粒，整粒速度设定为15‑30HZ，筛网孔径0.8‑1.5mm，所得颗粒为0.4‑4.0mm。

[0027] 步骤4：随后将所得颗粒与崩解剂、助流剂、润滑剂置混合机内，设置转速为12‑25rpm，混合时间15min。即得本发明组合物。

[0028] 作为本发明的一种优选实施例，步骤1中，优选的pH范围为3.5‑4.2，更优选的pH范围3.8‑4.0。

[0029] 作为本发明的一种优选实施例，步骤2中，优选的进风温度为50‑70℃、预热风量为3 3
200‑300m/h，更优选的进风温度为60℃、预热风量为280m/h。

[0030] 作为本发明的一种优选实施例，步骤2中，优选的蠕动泵速率为19％‑22％、雾化压力为1.5‑2.5bar，更优选蠕动泵速率为21％，雾化压力为2.3bar。

[0031] 作为本发明的一种优选实施例，步骤2中，优选的干燥至颗粒水分≤2.5％时停止干燥，更优选的干燥至颗粒水分≤2.0％时停止干燥。

[0032] 作为本发明的一种优选实施例，步骤3中，优选的整粒机速度为18‑24HZ，筛网孔径为1.0‑1.5mm，更优选的整粒机速度为22HZ，筛网孔径为1.2mm。

[0033] 作为本发明的一种优选实施例，步骤4中，优选的设置转速为15‑20rpm，更优选为18rpm。

[0034] 本发明组合物可进一步通过压片制备成片剂或灌装至胶囊壳或铝塑复合袋内制备成胶囊或颗粒剂或散剂。

[0035] 实施例1

[0036] 步骤1：按照表1所示的用量称取各物料备用：

[0037] 表1

[0038]物料名称 物料用量/kg 处方占比％ 物料作用
枸橼酸托瑞米芬(以托瑞米芬计) 4 2.70 活性成分
枸橼酸 5.162 3.49 填充/调节pH
聚维酮 3.274 2.21 粘合剂
纯化水(干燥时除去) 5L / 溶剂
微晶纤维素KG802 56.726 38.33 填充剂
乳糖 70.738 47.80 填充剂
羧甲淀粉钠 5.1 3.45 崩解剂
教态二氧化硅 1.5 1.01 助流剂
硬脂酸镁 1.5 1.01 润滑剂

[0039] 步骤2：将枸橼酸托瑞米芬与枸橼酸、聚维酮搅拌溶解于水中，备用；

[0040] 步骤3：将微晶纤维素KG802、乳糖置流化床内，设置进风温度60±2℃，预热风量3
280m/h，当进风温度达到要求时，开启蠕动泵，喷入步骤2的溶液，设置蠕动泵速率21％，雾
3 3
化压力2.3bar，喷液起始风量400±40m /h，喷液10min后，调整设定风量为600±60m/h。制粒喷液完毕后，加入300g纯化水润洗，继续干燥至颗粒水分≤2.0％时停止干燥；

[0041] 步骤4：将步骤3所得颗粒通过整粒机进行整粒，整粒速度设定为22HZ，筛网孔径1.2mm；

[0042] 步骤5：将步骤4所得颗粒与崩解剂、助流剂、润滑剂置混合机内，设置转速18rpm，混合时间15min；

[0043] 步骤6：安装模具7.5mm浅凹圆形冲，调节充填深度、主压片厚，主机压力为25±10KN、生产速度设置为18‑24kT/h，控制平均片重≤3.0％，脆碎度≤0.8％；

[0044] 步骤7：将所得片剂分别在pH1.2、pH4.0、水介质中，采用桨法50转测定其溶出曲线，并与参比制剂进行比较相似因子，测定数据结果如表2所示：

[0045] 表2

[0046]

[0047] 备注：15min溶出达到85％以上，不需计算相似因子。

[0048] 本发明提供的托瑞米芬组合物包含活性成分和非活性成分，活性成分为托瑞米芬或其药学上可接受的盐，非活性成分由填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等一种或多种的组成，本发明公开的托瑞米芬组合物制备方法，不需要将托瑞米芬进行微粉化，解决了现有技术的缺陷。

[0049] 以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。