本发明涉及活性药物成分的固体剂型，其中存在活性成分的至少两种 制备物之物理混合物，其中所述活性成分的两种制备物的不同在于活性成 分的物理状态。本发明进一步涉及包含第三种制备物的剂型，其中第三种 制备物的不同在于该活性成分的物理状态。 随着一整串非常有效的活性药物成分的出现，出现了关于剂型生物利 用度的大问题，特别是当需要一致的血浆浓度同时必须避免过高的血浆水 平时，这是因为在长期的治疗过程中会引起严重的副作用。例如许多免疫 抑制剂、HIV治疗剂或CNS-活化物质均存在这种情况。 环孢菌素由于其免疫抑制作用而引人注目，其为一系列非极性的、环 状寡肽。在它们中，尤其是环孢菌素A已获得了治疗显著性，其由11个氨 基酸组成并通过发酵获得。 虽然口服或静脉内使用的环孢菌素制剂均已开发出来，优选经口施用 环孢菌素，因为它更易于被患者接受。 但环孢菌素A很大，其分子量为1202g/mol，并且是很亲脂的，这一 点因其在水中很低的溶解度(＜0.004％m/V)而被证实。由于其在油中(如 橄榄油)和乙醇中具有一定的溶解度，可将它开发为乳油，其口服施用所 致的生物利用度约为30％，虽然该值是相对可变的(参见R.H.Müller等 人，“药学技术：现代药剂”，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft， Stuttgart，1997，118-125页)。 因此，目前在市场上可获得的口服剂型或为以溶液形式施用的乳油， 或为用于填充胶囊的微乳剂。在这两种情况下，均使用如乙醇和/或油作 为溶剂，以稳定环孢菌素。 但生物利用度可发生大的变化，其变化范围为10至60％。这些变化 与药物剂型和该制备物在胃肠道的状态有关。此外，对脂肪的天然消化明 显影响到经口施用之环孢菌素的吸收。 WO 97/07787也描述了环孢菌素制剂，除活性成份外其还包含链烷醇 溶剂(如乙醇或丙二醇)和非离子型聚氧化烯衍生物如表面活性剂。 但此类剂型有不足之处，首先它们包含溶剂，特别是乙醇，其次环孢 菌素在低温下倾向于重结晶，这涉及到贮存稳定性问题。这是因为此类沉 淀基本上非常难以吸收，以至于在某些情况下不能确保一致的生物利用度。 EP-A 425 892公开了一种提高含肽键之活性药物成分的生物利用度的 方法，其中用易与水混合的有机溶剂得到的活性成分溶液快速与水性胶体 混合，结果活性成分以胶体形式沉淀。 WO 93/10767描述了药物肽的经口施用剂型，其中药物掺入明胶基质， 以此方式所形成的胶体颗粒具有中性电荷。但此类剂型的不足之处是它们 倾向于絮凝。 例如，从EP-A 240 904公知对聚合物基质中活性成分的分子分散体 可通过熔化挤出获得。 本发明的一个目的是找到适于低生物利用度的活性成分(例如环孢菌 素)经口施用剂型，其不含溶剂，并且其生物利用度与微乳剂相当。 我们发现这个目的已通过开始时定义的剂型而达到，其中活性成分以 活性成分的至少两种制备物之物理混合物的形式存在，其中所述活性成分 的两种制备物的不同在于活性成分的物理状态。也发现了另外存在活性成 分的第三种不同物理形式之药物剂型。 根据本发明，活性成分在第一种制备物中(组分1)以固体、X-射线 无定形颗粒形式胶状分散存在于聚合物包被材料基质中。活性成分在第二 种制备物中(组分2)以分子分散体形式存在于赋形剂基质中。活性成分 在第三种物理不同形式中(组分3)以结晶颗粒存在。 根据本发明之剂型原则上适用于具有低溶解度和低生物利用度的所有 活性成分，但尤其适用于环孢菌素。 可根据本发明加工所有的环孢菌素，但优选环孢菌素A。环孢菌素A 的熔点为148℃至151℃，并以无色结晶物质使用。 在组分1中，活性成分以X-射线无定形颗粒形式胶状包埋于包被基质 中，其中所述包被基质由一种或多种聚合物稳定剂组成。合适的聚合物稳 定剂为可膨胀的保护性胶质，例如牛胶、猪胶或鱼胶、淀粉、糊精、果胶、 阿拉伯树胶、木质素磺酸盐、聚氨基葡萄糖、聚苯乙烯磺酸盐、藻酸盐、 酪蛋白、酪蛋白盐、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、奶粉、 葡聚糖、全奶或脱脂奶或这些保护性胶质的混合物。基于以下单体的同聚 物或共聚物也是适用的：环氧乙烷、环氧丙烷、丙烯酸、马来酐、乳酸、 N-乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯、α-和β-天冬氨酸。尤其优选地使用所述 胶类型之一，特别是酸或碱降解的、Bloom数在0至250之间的明胶，非 常特别优选明胶A100、A200、B100和B200，以及低分子量的、酶降 解的、Bloom数为0且分子量从15,000至25,000 D的明胶类型，例如 Collagel A和Gelitasol P(Stoess，Eberbach)，以及这些胶类型的混合 物。 这些制备物还另外包含低分子量表面活性化合物。特别适用的为两亲 化合物或此类化合物的混合物。原则上HLB从5至20的所有表面活性剂均 适用。合适的表面活性剂的实例为：抗坏血酸的长链脂肪酸酯，脂肪酸的 单酸甘油酯和甘油二酯以及它们的乙氧基化产物，脂肪酸单甘油酯与乙酸、 柠檬酸、乳酸或二乙酰基酒石酸的酯，聚甘油脂肪酸酯，例如三甘油单硬 脂酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、2-(2-硬脂酰乳酰)乳酸盐 和卵磷脂。优选地使用抗坏血酸棕榈酸酯。 根据本发明选择不同组分的量，使制备物包含0.1至70％重量(优选 地1至40％重量)的活性成分；1至80％重量(优选地10至60％重量) 的一种或多种聚合物稳定剂，；以及0至50％重量(优选地0.5至20％重 量)的一种或多种低分子量稳定剂。重量百分比是基于干粉的。 为生产第一种制剂，首先于合适的溶剂中制备活性成分溶液，在此上 下文中溶液指的是真溶液或熔化的乳浊液。合适的溶剂为有机的、可与水 混溶的溶剂，其可挥发且为热稳定的、且只包含碳、氢、氮和氧。它们易 于以至少10％的重量与水混溶，并且沸点低于200℃，且/或具有少于10 个碳原子。优选相应的醇类、酯类、酮类和缩醛类。特别地，使用乙醇、 正丙醇、异丙醇、1，2-丁二醇1-甲基醚、1，2-丙二醇1-正丙基醚或丙酮。 在本发明的一个实施方案中，活性成分溶液是通过将活性成分于温度 范围内(优选的范围为20至150℃)，在少于120秒内溶于选定的溶剂而 制备的。合适时可在高达100巴的表压下操作，优选30巴。 在一个进一步优选的实施方案中，活性成分溶液是通过加热活性成分 和溶剂的混合物而制备的，其中在10秒内加热至高于活性成分的熔点，直 至150至240℃，合适时可在高达100巴的表压下操作，优选30巴。 以这种方式制备的活性成分溶液的浓度通常为每1kg溶剂中有10至 500g活性成分。在本方法的一个优选的实施方案中，直接将低分子量稳定 剂加至活性成分溶液中。 在这之后的一个步骤中，活性成分溶液与高分子包被材料水溶液混合。 该高分子包被材料的溶液浓度为从0.1至200g/l，优选地1至100g/l。 在混合步骤中为获得尽可能小的粒度，建议在混合活性成分溶液与包 被材料溶液时输入高的机械能。此类能量输入可通过例如于合适的装置中 剧烈搅拌或振摇，或将这两种组分以强有力的射流注射入混合槽，以便进 行剧烈的混合。 可不连续地或优选连续地实施混合步骤。混合步骤导致活性成分以固 体、X-射线无定形颗粒形式沉淀。以这种方式得到的胶状悬液以本身公知 的方法转变为干粉，例如通过喷雾干燥、冷冻干燥或流化床干燥。 产生本发明之制备物的步骤是调节包被材料(特别是明胶)溶液的pH 值和活性成分溶液的pH值，以便正在形成的活性成分颗粒不会形成中性电 荷，即不必将明胶溶液的pH值调节至在颗粒形成时建立中性电荷阶段的某 个值。颗粒优选地在pH值大于7时产生。 在高分子包被材料基质中固体活性成分颗粒的平均直径为从20至 1000nm，优选地100至600nm。该球形活性成分颗粒完全为X-射线无定形。 在此上下文中X-射线无定形指的是在X-射线粉末图中缺乏晶体干扰(参见 H.P.Klug，L.E.Alexander，“多晶态和无定形材料的X-射线衍射技术” (“X-Ray Diffraction procedures for Polycrystalline and Amorphous Materials”)，John Wiley，纽约，1959)。活性成分颗粒可在pH大于 5的水性介质中再分散后，通过其具有的负电荷而区分出来。 在第二种制剂中，活性成分以分子分散体形式存在于赋形剂基质中。 在基质中此类活性成分的分子分散体也称为“固体溶液”(参见Chiou和 Riegelman，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)60，1281-1300)。此类固体 溶液可通过溶液方法产生：在合适的溶剂中溶解活性成分及形成赋形剂基 质的组分，然后去除溶剂。合适溶剂的实例为水、乙醇、异丙醇、丙酮、 氯代烃(例如二氯甲烷或氯仿)、四氢呋喃、甲苯或甲基乙基酮。溶剂通 常于真空挥发掉。 此类固体溶液也可通过熔化方法产生，将活性成分和形成赋形剂基质 的起始材料边熔化边温和混合。该方法优选地在不添加溶剂的情况下进行。 熔化过程可在捏和机或螺旋挤压机上进行。合适的捏和机实例为 Haake或Farrell提供的捏和机。 熔化优选在螺旋挤压机上进行，特别优选具有或不具有捏和圆盘或类 似混合元件的双螺旋挤压机。尤其优选共旋转双螺旋挤压机。 根据组成，通常在40至260℃的温度范围内进行加工，优选50至200 ℃。 可将起始材料单独或以预混合形式填充入挤压机或捏和机。添加优选 地采用粉末化或颗粒化的预混合形式。这样液体或油性表面活性物质可预 先与另一个起始材料混合，以产生自由流动颗粒。同样地可通过例如液体 泵添加液体形式的表面活性剂，在为半固体物质的情况下优选加热。 也可首先将活性成分溶于表面活性剂，然后用聚合物粒化该混合物。 在这种情况下，活性成分自身不必熔化。 在为温度敏感的活性成分的情况下，也建议首先熔化另一个起始材料， 然后再加入活性成分。 于是将起始材料一起加工，以产生熔融物质，然后通过输入机械能， 特别是以剪切力形式输入机械能，加工熔融物质至产生匀质的组成。 然后将匀质的熔融物质通过硬模或断路器板挤压并成型。这可通过常 规技术截断压出物而进行，例如借助于旋转刀或通过压缩空气截断，产生 小弹丸或颗粒。进一步也可如EP-A 240 906中所述进行成型，将压出物在 两个反向旋转的砑光辊之间通过并且直接成型为片。该熔融物质同样可通 过开放的透性膜流出，并且随后固化，在合适的情况下也可用合适的颗粒 化设备(例如滚筒或小型仪器)碾碎或进一步加工。 第二种制剂中包含的合适基质形成物的实例为可熔化加工的、水溶性 的或水可膨胀的聚合物。水溶性指的是25℃时，在10ml水中溶解至少1g 聚合物。水可膨胀指的是25℃和75％的相对湿度时，水摄入超过1％重量， 且聚合物不溶。 合适聚合物的实例为菲肯切尔K值从19至100的N-乙烯吡咯烷酮均 聚体和共聚体。合适的共聚单体特别为醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、乙烯基 己内酰胺、乙烯基咪唑。 同样合适的为纤维素衍生物，例如羟基烷基纤维素(例如羟基丙基纤 维素)、烷基纤维素或烷基羟基烷基纤维素(例如羟基丙基甲基纤维素)。 额外合适的为分子量从1500至10,000,000 D的聚乙二醇或聚氧乙烯 /聚氧丙烯嵌段共聚物。当然它也可采用所述聚合物的混合物。 也适于用作基质形成者的为糖醇，例如赤藓醇、异麦芽醇、D-甘露醇、 山梨醇、木糖醇或此类糖醇的混合物。 基质也可包含药学可接受的赋形剂，如膨胀剂、滑润剂、脱模剂、流 动调节剂、增塑剂、染剂、调味剂和/或稳定剂，所用量是该用途惯常的 量。 在本发明的一个进一步的实施方案中，活性成分的剂型可包含第三种 制剂(组分3)。在这种制剂中活性成分以颗粒形式存在，其中颗粒中的 活性成分具有至少20％的结晶度。结晶度指的是不为无定形形式之活性物 质的比例。活性成分也可以不同的结晶型存在于组分3中。 在这种制剂中活性成分尤其以纯的结晶物质存在，其不含进一步的赋 形剂。该颗粒的平均直径范围为0.05至200μm，优选地0.1至50μm。 可通过本身公知的研磨方法从粗品结晶产物获得结晶颗粒。合适的研磨方 法实例为干式研磨或湿式研磨。合适装置的实例为球磨机、针式盘磨机或 空气喷磨机。 通过物理混合组分1、2和3获得本发明的剂型。组分1中活性成分的 总量优选在10至70％的重量范围内，特别优选在20至60％的重量范围内， 组分2中活性成分的总量优选在10至70％的重量范围内，特别优选在20 至60％的重量范围内，并且组分3中活性成分的总量优选在0至30％的重 量范围内。混合后单个组分的物理性质不变。 本发明的物理混合物适用于此目的的所有口服药物剂型，其中所述物 理混合物为活性成分的两种或三种制备物的物理混合物，在其中每一种活 性成分以不同的物理状态存在。这样例如，可将它们在本身公知的条件下 包装入硬明胶胶囊或软明胶胶囊，或压成片剂。 令人吃惊的是，根据本发明的剂型拥有较其单一组分高的生物利用度。 此类协同效应是技术人员未曾预料到的。 对狗的研究结果证实与市场上的产品相比，该剂型具有好的生物利用 度。 生产实施例1 活性成分干粉的生产，其中所述干粉中活性成分的含量在10％的重量 范围内 a)微粉的制备 将3g环孢菌素A于25℃搅拌下加入0.6g抗坏血酸棕榈酸酯溶于36g 异丙醇所得的溶液中，结果得到了透明溶液。 为了以胶体形式沉淀环孢菌素A，将该溶液于25℃填充入混合槽。在 混合槽中与537g水溶液(明胶B100 Bloom 14.4g和乳糖12.6g溶于去离 子水，用1N NaOH将其pH调至9.2)混合。在整个过程中所用的压力限制 在30巴。混合后得到了不透明白色的环孢菌素A胶状分散液。 用准弹性光散射测定平均粒度为256nm，具有31％的方差。用夫琅和 费衍射测定体积分布平均值为D(4，3)＝0.62μm，其分布的精细含量为 99.2％＜1.22μm。 b)干燥分散液a)，以获得毫微颗粒的干粉 对产物1a)喷雾干燥，提供毫微颗粒的干粉。用层析法测定该粉末中 活性成分含量为9.95％重量。该干粉溶于饮用水，可形成不透明白色分散 液(水溶胶)。 生产实施例2 环孢菌素干粉的生产，其中所述环孢菌素干粉中活性成分的含量在15 ％的重量范围内 a)微粉的制备 将3g环孢菌素A于25℃搅拌下加入0.6g抗坏血酸棕榈酸酯溶于18g 异丙醇和18g去离子水所得的溶液中。于热交换器加热使溶解完全。环孢 菌素溶液仍然置于热交换器中90秒，温度不超过135℃。 为了以胶体形式沉淀环孢菌素A，将该溶液于135℃填充入混合槽。在 混合槽中与393.9g水溶液(明胶A100 Bloom 9.2g和乳糖6.1g溶于去离 子水，用1N NaOH将其pH调至9.2)混合。为了避免水分蒸发，将整个加 工过程中所用压力限制在30巴。混合后得到了不透明白色的环孢菌素A 胶状分散液。 用准弹性光散射测定平均粒度为285nm，具有48％的方差。用夫琅和 费衍射测定体积分布平均值为D(4，3)＝0.62μm，其分布的精细含量为 99.8％＜1.22μm。。 b)干燥分散液2a)，以获得干粉 该分散液喷雾干燥导致产生了毫微颗粒的干粉。用层析法测定该干粉 中活性成分含量为15.9％重量。该干粉溶于饮用水，可形成不透明白色分 散液。 在重新分散后立即用准弹性光散射测定平均粒度为376nm，具有38 ％的方差。用夫琅和费衍射测定体积分布平均值为D(4，3)＝0.77μm，其 分布的精细含量为84.7％＜1.22μm。 该产物冷冻干燥导致产生了毫微颗粒的干粉。用层析法测定该干粉中 活性成分含量为重量占16.1％的环孢菌素。该干粉溶于饮用水，可形成不 透明白色水溶胶。 在重新分散后立即用准弹性光散射测定平均粒度为388nm，具有32 ％的方差。用夫琅和费衍射测定体积分布平均值为D(4，3)＝0.79μm，其 分布的精细含量为82.4％＜1.22μm。 生产实施例3 用4.5g环孢菌素A、0.9g抗坏血酸棕榈酸酯、9.6g明胶A100 Bloom 和7.2g乳糖产生环孢菌素A胶状分散体，方法类似于实施例2a)。 用准弹性光散射测定平均粒度为280nm，具有21％的方差。用夫琅和 费衍射测定体积分布平均值为D(4，3)＝0.62μm，其分布的精细含量为 99.2％＜1.22μm。。 b)干燥分散液3a)，以获得毫微颗粒干粉 喷雾干燥导致产生了毫微颗粒的干粉，其环孢菌素A含量(用层析法 测定)为占19.9％的重量。该干粉溶于饮用水，可形成不透明白色分散液 (水溶胶)。 在重新分散后立即用准弹性光散射测定平均粒度为377nm，具有45 ％的方差。用夫琅和费衍射测定体积分布平均值为D(4，3)＝0.62μm，其 分布的精细含量为83.3％＜1.22μm。 生产实施例4 用分子量在103至107D之间的鱼胶作为包被基质材料产生制备物，方 法类似于生产实施例3。 生产实施例5 通过熔化挤压生产环孢菌素的固体溶液 在Werner & Pfleiderer ZKS30双螺旋挤压机上进行生产，其输出为 2kg/小时。该不含气体的可塑性压出物如EP-A 240 906所述通过砑光机砑 光成型。加工混合物，其中所述混合物具有占65％重量的、K值为12的聚 乙烯吡咯烷酮、占15％重量的聚羟亚烃407和占20％重量的环孢菌素。 区间温度：50、88、128、131、127、126℃；硬模120℃。 以砑光机砑光的剂型用空气喷射磨碾压，以使95％的颗粒直径＜ 10μm。 生产实施例6 用类似于实施例5的方法加工占80％重量的共聚物和占20％重量的环 孢菌素混合物，其中所述共聚物中含有占60％重量的N-乙烯吡咯烷酮和 占40％重量的醋酸乙烯酯。区间温度：55、110、140、137、136、141℃； 硬模140℃。 该制剂的药代动力学特性 狗的血中浓度动力学：一般方法 以合适的制备物口服(固体形式时)或管饲法(液体形式时)施用环 孢菌素，小猎兔犬的体重范围为8至12kg。为液体形式时给50ml水，进 一步用50ml水冲下肚去。固体形式无水施用。施用该物质前16小时对动 物禁食，并于施用该物质后4小时重新喂食。在施用该物质前和施用后每 隔一定时间从狗的颈静脉或头静脉前臂取血直至32小时，并置于肝素化容 器中。深度冷冻血液并贮存于-20℃直至进行分析试验。用有效的、内部 标准化GC-MS法测定血中浓度。 剂型1(用于比较)： Sandimmun Optoral、胶囊、100mg活性成分 剂型2： 来自生产实施例2的干粉，活性成分剂量100mg；以水溶胶施用。 剂型3： 来自生产实施例5的压出物，活性成分剂量100mg；以片剂施用。 剂型4： 来自实施例2的干粉和来自实施例5的压出物的组合物，在干粉中活 性成分的量为50mg且在压出物中为50mg。 血中浓度的曲线下面积和相对生物利用度 表 剂型1(Sandimmun Optoral) 参数 狗1 狗2 狗3 狗4 狗5 狗6 平均数 中值 tmax 2.0 2.0 2.0 1.0 2.0 2.0 2.0 Cmax 1030.0 1062.0 865.0 387.0 1799.0 869.0 1002.0 949.5 AUC 5781.8 6487.8 6497.0 2403.6 7892.2 7047.8 6018.4 6492.4 AUC/剂量 734.7 855.9 759.9 288.5 947.4 846.1 738.8 803.0 BA％ 99 116 103 39 128 114 100 100 AUC：曲线下面积 BA：生物利用度 tmax：[h] Cmax：[ng/ml] 剂型2 参数 狗1 狗2 狗3 狗4 狗5 狗6 平均数 中值 tmax 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 2.0 1.7 2.0 Cmax 488.0 821.0 783.0 985.0 737.0 1088.0 817.0 802.5 AUC 2441.5 3519.8 3712.8 4094.8 3117.0 4964.5 3641.7 3616.3 AUC/剂量 290.5 423.9 427.0 458.6 349.1 585.8 424.0 429.9 BA％ 49 73 72 77 59 98 71 72 剂型3 参数 狗1 狗2 狗3 狗4 狗5 狗6 平均数 中值 tmax 3.0 2.0 1.0 1.0 2.0 2.0 2.0 1.9 Cmax 692.0 738.0 772.0 1065.0 525.0 481.0 715.0 712.6 AUC 2870.5 2830.3 2758.0 3597.3 1899.0 2003.0 2794.1 2678.9 AUC/剂量 413.4 441.5 402.7 478.4 341.8 310.5 408.0 399.5 BA％ 69 74 68 80 57 52 67 68 剂型4 参数 狗1 狗2 狗3 狗4 狗5 狗6 平均数 中值 tmax 2.0 2.0 0.5 1.0 1.0 1.0 1.0 Cmax 1132.0 1314.0 6024.0 1013.0 894.0 1579.0 1992.7 1223.0 AUC 4292.0 5214.3 11519.5 3931.3 3271.0 5189.3 5569.5 4740.6 AUC/剂量 510.7 641.4 1324.7 440.3 366.4 612.3 649.3 561.5 BA％ 86 108 222 74 61 103 109 94