技术领域 本发明涉及制备托瑞米芬或其可药用盐的方法，所述的托瑞米芬即4- 氯-1，2-二苯基-1-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯的Z异构体。 具体而言，本发明涉及从托瑞米芬的几何异构体混合物中分离出高纯度托 瑞米芬的方法。 发明背景 托瑞米芬，即4-氯-1，2-二苯基-1-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯 基]-1-丁烯的Z异构体，是下式的三苯基乙烯衍生物： 托瑞米芬具有抗雌激素活性，可用于治疗激素依赖性乳腺癌。只有Z 异构体具有有效的抗雌激素活性，E异构体具有雌激素活性。因此，托瑞 米芬的异构体纯度是至关重要的，因为E异构体的存在可能会抵消托瑞米 芬的抗雌激素活性。US 4,696,949已经公开了一种制备托瑞米芬、其类似 物和盐的方法。如其中所述，通过使相应的三苯基二醇化合物与亚硫酰氯 反应可以方便地经过一步反应制备托瑞米芬，得到E和Z异构体的混合物。 US 4,696,949描述了托瑞米芬类似物或其盐的E或Z异构体的分离，方法 是用溶剂如己烷-乙醇(95∶5)、甲苯-石油醚(1∶1)和甲苯进行结晶。然而，已 经发现这些方法在终产物的收率、纯度或颜色方面还存在不足。因此，仍 然需要改进的方法以分离出基本纯的Z异构体托瑞米芬。 发明概述 已经发现：如果采用两步结晶法将托瑞米芬碱和其相应的E异构体分 离开，第一种溶剂包含甲醇，第二种溶剂包含丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙 酯，则可以制备收率、纯度和颜色组合被改进的托瑞米芬或其可药用盐。 如果需要，可以通过常规方法将由此获得的托瑞米芬碱转化为其可药用盐。 我们发现在成盐后分离Z和E异构体较为不利。本发明的方法简单，适用 于大规模生产，并且得到高质量的托瑞米芬或其可药用盐。 发明详述 本发明提供了一种从包含托瑞米芬和其相应E异构体的任何混合物中 分离托瑞米芬的方法。这类Z和E异构体的混合物可以例如使用US 4,696,949中所述的多种方法获得。异构体混合物优选不含大量的其它物 质。异构体混合物适宜地是蒸馏、过滤或离心操作的残余物。 该方法包括如下步骤：(a)使托瑞米芬碱和其相应E异构体的混合物与 包含甲醇的第一种溶剂接触；(b)使托瑞米芬在所述的第一种溶剂中结晶； (c)使上述步骤的结晶产物从包含丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯的第二种溶 剂中结晶；和(d)任选地，将上述步骤结晶得到的托瑞米芬转化为其可药用 盐。 根据本发明，首先使包含托瑞米芬碱和其相应E异构体的混合物与包 含甲醇的第一种溶剂接触。所述混合物可包含等摩尔量的Z和E异构体或 者可富含一种或另一种异构体。优选的是第一种溶剂中至少80重量％、优 选至少90重量％、更优选至少95重量％、尤其是至少99重量％是甲醇。 第一种溶剂的用量为溶解混合物中Z和E异构体的足够量。在该方法 中，适宜地，通过在合适的反应容器中加热将混合物中的Z和E异构体溶 解在足量的第一种溶剂中。有利地，将第一种溶剂加热至其沸点。优选将 该溶液回流，直至混合物中的Z和E异构体完全溶解。可以向混合物中加 入固体纯化助剂，如硅藻土或活性炭。在这种情况下，在结晶步骤之前从 热溶液中除去固体物质，例如通过加压过滤除去。如果需要，可以在结晶 之前蒸除部分溶剂。 从第一种溶剂中结晶适宜地通过将溶液冷却至一定温度来进行，所述 温度低于以上所用的溶解温度。从第一种溶剂中结晶适宜地通过将溶液冷 却至一定温度来进行，所述温度是30℃以下，优选20℃以下，更优选10 ℃以下，且尤其是0℃以下。特别优选的是通过将溶液冷却至约-15℃至约 0℃、例如约-10℃至约-3℃的温度来进行从第一种溶剂中结晶。 冷却优选进行1至24小时，通常2至10小时，例如3至5小时。优 选将溶液在结晶温度下进行搅拌，优选搅拌1至5小时，通常搅拌1.5至 2.5小时。 可以通过常规方法如离心或过滤从溶液中回收富含Z异构体托瑞米芬 的结晶产物。如果需要，可以将洗涤后的结晶产物进行干燥。然而，优选 将回收的结晶产物直接用于下述的下一个操作步骤。 随后将回收的富含Z异构体托瑞米芬的结晶产物在合适的反应容器中 溶解在包含丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯的第二种溶剂中。 如果第二种溶剂包含丙酮，优选的是至少80重量％、优选至少90重 量％、更优选至少95重量％、尤其是至少99重量％是丙酮。如果第二种 溶剂包含甲基乙基酮，优选的是第二种溶剂中至少80重量％、优选至少 90重量％、更优选至少95重量％、尤其是至少99重量％是甲基乙基酮。 如果第二种溶剂包含乙酸乙酯，优选的是第二种溶剂中至少80重量％、优 选至少90重量％、更优选至少95重量％、尤其是至少99重量％是乙酸乙 酯。丙酮是优选的第二种溶剂。 适宜地，通过加热将富含Z异构体的结晶产物溶解在第二种溶剂中。 有利地，将第二种溶剂加热至其沸点。第二种溶剂的用量是溶解混合物中 Z和E异构体的足够量。优选将第二种溶剂回流，直至混合物中的Z和E 异构体完全溶解。如果需要，可以在结晶之前蒸除一部分第二种溶剂。 从第二种溶剂中结晶适宜地通过将溶液冷却至一定温度来进行，所述 温度低于以上所用的溶解温度。从第二种溶剂中结晶适宜地通过将溶液冷 却至一定温度来进行，所述温度是30℃以下，优选20℃以下，更优选10 ℃以下，且尤其是0℃以下。特别优选的是通过将溶液冷却至约-20℃至约 0℃、更优选约-15℃至约-5℃、例如约-13℃至约-7℃的温度来进行结晶。 第二种溶剂的冷却优选进行1至24小时，通常5至15小时，例如8 至12小时。优选将溶液在结晶温度下进行搅拌，优选搅拌1至5小时，通 常搅拌1.5至2.5小时。 可以通过常规方法如离心或过滤从溶液中回收结晶性托瑞米芬碱(Z异 构体)。将结晶产物洗涤并干燥。适宜地，将结晶产物首先在室温下干燥约 0.5小时，然后在45-55℃下干燥约2小时。干燥后，将高纯度的结晶性托 瑞米芬碱冷却至室温。 可以使用US 4,696,949中所述的方法通过使以上获得的托瑞米芬碱与 所选择的盐在合适的溶剂中反应来制备高纯度的托瑞米芬的可药用盐。将 混合物加热，直至所有固体均溶解，然后冷却，回收结晶性盐并干燥。合 适的盐的实例有与无机酸如盐酸、氢溴酸或硝酸的盐；和与有机酸如甲磺 酸、柠檬酸或酒石酸的盐。托瑞米芬柠檬酸盐是优选的盐。 一般而言，本发明的方法可用于制备包含以重量计小于1％、优选小 于0.5％、更优选小于0.2％、尤其是小于0.15％E异构体的托瑞米芬或其 可药用盐。 实施例 实施例1 将65g 1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-1，2-二苯基丁烷-1，4-二醇加入到 515ml甲苯中。在常压下从混合物中蒸除40ml甲苯。然后将混合物冷却至 -7±3℃。在5±1小时中加入35ml亚硫酰氯，同时将混合物保持在-7±3 ℃。将混合物在-2±3℃下搅拌1小时，然后在3小时中加热至80℃。然后 在此温度下继续搅拌4小时。将混合物冷却至50±5℃，加入125ml水和 75ml 50％的NaOH。分离各层，弃去水层。用80ml水洗涤甲苯层。将甲 苯层冷却并在真空下蒸除。向残余物中加入甲醇(65ml)并在真空下蒸除。 该蒸馏残余物包含托瑞米芬碱和其相应E异构体的混合物。向残余物中加 入195ml甲醇、1g硅藻土和1g活性炭，从混合物中蒸除15ml甲醇。将热 混合物用加压过滤器过滤，用10ml沸腾的甲醇洗涤硅藻土/炭滤饼。将洗 涤甲醇和滤液合并，加热至沸腾。在4小时中将溶液冷却至-7±3℃并搅拌 3-5小时。过滤沉淀，用50ml甲醇洗涤。通过加热至沸腾将包含部分纯化 的托瑞米芬碱的沉淀溶解于95ml丙酮中。在10小时中将混合物冷却至-10 ±3℃使产物结晶。过滤结晶性托瑞米芬碱，用30ml丙酮洗涤。将产物在 50℃下真空干燥。收率26.08g(40％)。 实施例2 通过加热至沸腾将如实施例1中所述由甲醇结晶获得的部分纯化的托 瑞米芬碱(5.0g)溶解于20ml丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯中，通过用实施 例1的方法在13小时中冷却至-10℃进行结晶。结晶的托瑞米芬碱产物的 纯度和颜色总结如下。 表1：首先从甲醇中结晶、然后从丙酮、甲基乙基酮或乙酸乙酯中结 晶得到的托瑞米芬碱产物的纯度(E-异构体百分比) 第二种溶剂 E-异构体杂质(％) 纯度/HPLC(％) 丙酮 0.13 99.4 甲基乙基酮 0.22 99.3 乙酸乙酯 0.17 99.3 每种结晶产物的颜色均良好。在根据液体色度，Ph.Eur.2.2.2，第4 版，(2002)所进行的分析中，每种产物在溶液中的颜色均浅于该方法中标 准溶液BY3的颜色。