本发明涉及医药类化学物质技术领域，具体地说是纳洛酮酸脂和纳屈酮酸 脂及系列物和制备方法。 现有技术中的纳洛酮(Naloxoe)，其化学结构为17-(2-烯丙 基)-4，5a-环氧-3，14-双羟基吗啡烷-6-酮。其本身无耐受性 和成瘾性，是一种阿片受体专属拮抗剂，它能全部阻断吗啡与阿片受体的结合， 临床小剂量(0．4mg)肌注或静注能迅速翻转吗啡类物质的镇痛和呼吸抑 制作用。因此，本品主要用于治疗吗啡类药物(如：海洛因等)的急性中毒和 作为镇痛药筛选的工具药。近年来临床研究本品还可用于精神分裂症、脑缺血 性中风、老年性痴呆、抗休克、乙醇中毒、肥胖症、先天性无痛症、婴儿窒息 综合征、习惯性便秘等病的治疗，可见于《老药新用》(京)新登字081号。 现有的盐酸纳洛酮其人体内半衰期为90分钟，作用有效时间为4小时，由于 在人体内的作用时间过短，口服药效低仅为注射给药的1／50，又必须肌注 或静注，远远不能达到预期的效果，在慢性疾病的治疗中仅限于科研，难于推 广。 纳屈酮(Naltrexone)，其化学结构为17-环丙甲基-4， 5a-环氧-3，14-双羟基吗啡烷-6-酮。其本身无耐受性和成瘾性， 是纯阿片类拮抗剂，该物质可通过在阿片受体部位的竞争性结合，全部阻断静 脉注射阿片类物质(如：海洛因等)的药理效能。并且纳屈酮可使患者体内阿 片受体系统超敏感化或发生上调，从而缓解消除慢性戒断反应，降低复吸率。 因而纳屈酮是阿片类成瘾者脱毒后，国内外现行的巩固疗效、抗复吸的唯一药 物，使成瘾者真正走上生理、心理上的康复之路。但因个体差异，需要半年到 两年的恢复期。现有的盐酸纳屈酮其人体内的半衰期为12．9小时，作用有 效时间为72小时，由于纳屈酮在人体内作用时间过短，虽能有效地阻断阿片 类，但恢复期需要患者的依从与配合，依从性差的患者在服药过程中容易发生 脱失现象，造成治疗失败。再次服用纳屈酮，需经再次脱毒后方可使用，给临 床应用带来困难。 本发明的目的在于解决上述问题，提供一种具有长效作用又保持纳洛酮和 纳屈酮的拮抗作用的纳洛酮酸脂和纳屈酮酸脂及系列物和制备方法。 本发明的纳洛酮酸酯和纳屈酮酸酯的其结构式为： 式中R1代表2-烯丙基，或环丙甲基。 式中R2、R3代表氢原子，或直链或支链(C1～C15)的烷基，或该烷基基团 是未取代的或被一个或多个苯环或环戊环取代。 纳洛酮酸酯中的R1代表2-烯丙基，其系列物可是纳洛酮己酸酯、纳洛酮 庚酸酯、纳洛酮辛酸酯、纳洛酮壬酸酯、纳洛酮癸酸酯、纳洛酮十一酸酯、纳 洛酮棕榈酸酯，苯甲酸脂，苯乙酸脂，苯丙酸脂，环戊丙酸脂。 纳屈酮酸酯中的R1代表环丙甲基，其系列物可是纳屈酮己酸酯、纳屈酮庚 酸酯、纳屈酮辛酸酯、纳屈酮壬酸酯、纳屈酮癸酸酯、纳屈酮十一酸酯、纳屈 酮棕榈酸酯，苯甲酸脂，苯乙酸脂，苯丙酸脂，环戊丙酸脂。 上述物质的制备方法是将纳洛酮、纳屈酮与羧酸及其衍生物经酯化反应生 成纳洛酮酸酯、纳屈酮酸酯。具体地说是纳洛酮、纳屈酮在80-125℃的 温度控制下，其3位上酚羟基、14位上醇羟基与羧酸及其衍生物酸酐、酰囟、 酰胺、酯等发生反应而生成。其反应式为： 式中R=R2=R3和R1的定义同上所述。 式中X代表囟原子，或羟基，或氨基。 原料化合物纳洛酮可购买，或者按照《药物制造百科全书》第607页的制 造方法由专业技术人员制备。原料化合物纳屈酮可购买，或者按照下述文献中 的合成路线，由专业技术人员制备。 U．S．P，3332950(1967) CA，67：10030a J．Med．Chem，1984，49：2081 原料羧酸及其衍生物，可按《全国原料药工艺汇编》、《医药产品生产工 艺汇编》、《有机药物合成手册》，由专业技术员制备出一系列的羧酸衍生物 备用。例如：棕榈酰氯、棕榈酰胺、十一酰氯、十一酰胺、癸酰胺、癸酰氯、 庚酰氯、庚酸酐，环戊丙酰氯，β-环戊丙酸酐，苯丙酸酰氯，苯乙、苯甲酸 酰氯。 本发明的一系列纳洛酮酯化物和纳屈酮酯化物，并未改变纳洛酮和纳屈酮 的拮抗作用，且延长了在人体内的作用时间。适应了临床需求，扩大了临床应 用前景。纳洛酮酸脂每周或半月用药一次就可使对自己无认识能力的精神病人 的病情大为改观，对其系统治疗有了保障。纳屈酮酸脂半月或一月用药一次， 方便了对用药人的监督帮助，改变用药途径效价提高4倍，降低患者经济承受 能力，更易于推广。 下面结合实施例对本发明作进一步详述： 实施例1： 准确称量纳洛酮纯品0．5克，加温溶于1．25毫升蒸馏水中，加入甲苯1．5毫 升进行提取，取甲苯层放入反应罐中，加热至回流。分次滴加完0．34毫升癸酰 氯，继续回流16小时。冷至室温，用6％氢氧化钠溶液和5％碳酸钠溶液洗涤， 用水洗至中性。减压回收甲苯后得粗品。用5倍量的水溶解粗品，加30％的液 碱至PH值为11，用4倍量的氯仿分次提取，合并提取液，水洗至中性，静置 分取氯仿层，常压回收氯仿后，得纳洛酮癸酸酯0．376克，熔点58-60℃。 实施例2： 准确称量纳洛酮纯品0．5克，加入甲苯1．5毫升和a-甲基吡啶0．5毫升，搅 拌，加温至80-90℃，分次滴加完0．45毫升棕榈酰氯，继续搅拌48小时。 趁热注入6倍量水中，搅拌十分钟，静置分取甲苯层，甲苯层中加入10倍量95 ％乙醇及由6．5倍量乙醇配制成的顺丁烯二酸酐的溶液与适量的活性炭，加热 脱色，趁热过滤，滤液冷却，过滤。滤饼用60℃的小苏打水洗涤，过滤。滤饼 倒入15倍量水中，析出粗品除去水液，用水洗至无吡啶味，过滤。滤饼加5倍 量水，加30％的液碱至PH值为11，用4倍量的乙醚分次提取，合并提取 液，水洗至中性，静置分取乙醚层，常压回收乙醚后，得纳洛酮棕榈酸酯0．365 克，熔点61-62℃。 实施例3： 准确称量纳屈酮纯品0．5克，加温溶于1．25毫升蒸馏水中，加入甲 苯1．5毫升进行提取，取甲苯层放入反应罐中，加热至回流。分次滴加完0． 325毫升癸酰氯，继续回流16小时。冷至室温，用6％氢氧化钠溶液和5％ 碳酸钠溶液洗涤，用水洗至中性。减压回收甲苯后得粗品。用5倍量的水溶解 粗品，加40％的液碱至PH值为11，用4倍量的氯仿分次提取，合并提取液， 水洗至中性，静置分取氯仿层，常压回收氯仿后，得纳屈酮癸酸酯0．421克，熔 点58-60℃。 实施例4： 准确称量纳屈酮纯品0．5克，加入甲苯1．5毫升和a-甲基吡啶0．5毫 升，搅拌，加温至80-90℃，分次滴加完0．443毫升棕榈酰氯，继续 搅拌48小时。趁热注入6倍量水中，搅拌十分钟，静置分取甲苯层，甲苯层中 加入10倍量95％乙醇及由6．5倍量乙醇配制成的顺丁烯二酸酐的溶液与适量的 活性炭，加热脱色，趁热过滤，滤液冷却，过滤。滤饼用60℃的小苏打水洗涤， 过滤。滤饼倒入15倍量水中，析出粗品除去水液，用水洗至无吡啶味，过滤。 滤饼加5倍量水，加40％的液碱至PH值为11，用4倍量的乙醚分次提取， 合并提取液，水洗至中性，静置分取乙醚层，常压回收乙醚后，得纳屈酮棕榈 酸酯0．388克，熔点62-63℃。 实施例5：取20毫升注射用油加热至150℃，保温1．5小时，放冷 至40℃后，取100毫升注射用油加300毫升苯甲醇，搅拌均匀，再加入 纳洛酮棕榈酸脂400毫克，充分搅拌至溶(溶解温度控制在40-45℃)， 并将另一100毫升注射用油加完，此时为2％的纳洛酮棕榈酸脂油溶注射液。 用干燥G3耐酸漏斗过滤分装于1毫升瓿中，每支装1．1毫升，充氮熔封即得 每支1毫升含20毫克的纳洛酮棕榈酸脂注射液，而后100℃30分钟灭菌 备用。