本发明涉及一种在临床上用于治疗肾病的酮酸制剂。 肾功能不全是严重危害人民健康的常见病之一。它是由各种原因引起的肾功能进行 性损害，造成机体内蛋白质和氨基酸代谢异常和营养不良，最终还可能发展成为尿毒症。 通过对肾功能不全患者的蛋白质、氨基酸代谢的进一步研究，有人提出了低蛋白饮食和 氨基酸/α-支链酮酸制剂疗法，使患者的营养状况显著改善，从而在肾功能不全疾病的早、 中期防治中取得较大进展。美国、加拿大、法国对酮酸制剂的配方进行了临床试验研究， 各种酮酸制剂配方的不同之处，主要在于配方中各种酮酸的种类和比例的不同。现有酮 酸制剂设计的依据是正常年轻成人每日对必需氨基酸的需要量，或土豆、鸡蛋、人乳蛋 白等高生物价蛋白的氨基酸比例，并结合各种必需氨基酸对应的α-支链酮酸和羟酸的相对 营养效率配制而成。 目前临床使用的氨基酸/α-支链酮酸制剂配方中α-支链酮酸和氨基酸的含量大约为正 常人体氨基酸最小需要量的2～3倍，而其中各成分比例是依据土豆-鸡蛋模式的配比。然 而，细胞内外缬氨酸库的消耗，亮氨酸和异亮氨酸的分布异常是肾功能不全患者支链氨 基酸谱的典型特征。经发明人的临床试验数据证明，这种分布异常经过临床使用的氨基 酸/α-酮酸制剂治疗后仍然存在，说明患者对氨基酸的需要量不同于正常人。如果患者按 正常人对支链氨基酸或/和支链酮酸所需的量服用酮酸制剂，则可能会导致营养抵抗。同 时也有证据表明中国人群的蛋白质和氨基酸代谢可能不同于西方人群，存在着种族差异， 也会使治疗效果不理想。 本发明的目的在于：提供一种酮酸制剂，当肾功能不全患者服用之后，增加体内摄 入亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸等支链氨基酸或其对应的支链酮酸，有效地恢复患者血浆 和组织细胞内氨基酸的正常浓度，改善机体氮平衡，促进蛋白质的合成代谢，最大程度 地减轻患者的各种症状并能维持良好的营养状态，从而缓解和治疗肾病的目的。 为实现上述目的，发明人设计了制剂中各组分的含量，使制剂中3种α-支链酮酸的每 次服用剂量比临床应用的同类制剂中的绝对用量增加，而且缬氨酸酮酸的含量不大于亮 氨酸酮酸的含量；配方中亮氨酸酮酸、异亮氨酸酮酸、缬氨酸酮酸、苯丙氨酸酮酸、蛋 氨酸羟酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、组氨酸的含量范围分别为439～593、292～396、 377～511、207～281、187～253、248～335、187～253、85～115、105～143、129～175mg；配 方中增加了具有促进蛋白质合成的非必需氨基酸牛磺酸，含量范围为313～423mg。 本发明的优点在于：服用本发明制剂后，α-支链酮酸转化成相应的α-氨基酸的利用率 比服用临床应用的同类制剂后α-支链酮酸的利用率高，从而促进了α-支链酮酸在体内通过 转氨作用消耗体内的氨并转化成相应的氨基酸，最大限度地维持体内氨基酸的浓度并使 某些氨基酸浓度明显增加，改变了服用临床应用的同类制剂后体内氨基酸浓度水平下降 的现象，更有效地缓解肾病患者的疾痛；同时在保证最好疗效的同时，也可以最大限度 地节省制剂的原料。 实施例： 按如下量(mg)分别称取各组分： L-亮氨酸酮酸 516 L-异亮氨酸酮酸 344 L-缬氨酸酮酸 444 L-苯丙氨酸酮酸 244 L-蛋氨酸羟酸 220 L-赖氨酸 292 L-苏氨酸 220 L-色氨酸 100 L-酪氨酸 124 L-组氨酸 152 牛磺酸 368 混合均匀后，分装成胶囊，作为一次口服剂量(每日三次)。以上均在无菌条件下操作。 比较例1： 为突出表现本发明制剂的优点，采用一种临床应用的同类制剂和另一种自行设计的 酮酸制剂作对比(以下称前一种制剂为“对照制剂”，后一种制剂为“制剂1”，本发明制 剂为“制剂2”)，以考察本发明制剂的优劣。各制剂的组成及含量见下表。 表1．对照制剂、制剂1和制剂2的组成及含量 对照制剂 制剂1 制剂2 组成 口服量(mg/次) 口服量(mg/次) 口服量(mg/次) L-亮氨酸酮酸 404 592 516 L-异亮氨酸酮酸 268 368 344 L-缬氨酸酮酸 344 640 444 L-苯丙氨酸酮酸 272 244 244 L-蛋氨酸羟酸 236 236 220 L-赖氨酸 420 440 292 L-苏氨酸 212 240 220 L-色氨酸 92 80 100 L-酪氨酸 120 160 124 L-组氨酸 152 160 152 牛磺酸 0 0 368 三种酮酸制剂的特点为：制剂1与对照制剂相比，增加了α-支链酮酸的总量及其中的 缬氨酸酮酸的相对比例，使缬氨酸酮酸的含量超过其它两种支链氨基酸酮酸的含量；制 剂2中主要增加了支链酮酸的总量，它们之间的比例变化较小，缬氨酸的含量没有超过 亮氨基酸酮酸的含量。按每日用量(每日三次)计算，对照制剂、制剂1和制剂2中亮 氨酸酮酸的含量分别为1212mg、1776mg和1548mg，制剂1和制剂2中亮氨酸酮酸的 含量比对照制剂分别增加46.5％和27.7％。 临床试验中所采用的15名受试者年龄为18～65岁之间：具有肾功能不全典型的临床 症状和体征，如乏力、食欲差、贫血、水肿等：血浆肌酐大于178gmol/L，尿素氮大于9 mmol/L：其余各项均应正常。随机分成三组，按拉丁方设计分别交叉口服三种含有13C- 亮氨酸酮酸的酮酸制剂，收集服用后不同时刻的呼气样品，用自动呼气13C分析仪分析每 个受试者口服三种酮酸制剂后不同时刻的13CO2排出率，绘制相应的13CO2排出时相曲线 (见图1，患者口服三种13C-亮氨酸酮酸制剂后13CO2排出时相曲线)，计算13C-亮氨酸酮 酸代谢动力学参数(见表2，患者口服三种酮酸制剂后13C-亮氨酸酮酸代谢动力学参数比 较)和呼气中来源于13C-亮氨酸酮酸的13CO2的累积回收率和13C-亮氨酸酮酸的估计氧化 率(见表3，患者口服三种酮酸制剂后呼气中来源于13C-亮氨酸酮酸的13CO2的累积回收 率和13C-亮氨酸酮酸的估计氧化率)。 表2患者口服三种酮酸制剂后13C-亮氨酸酮酸代谢动力学参数比较 AUC0-30min ％d/mmol!h AUC0-30min ％d/mmol!h AUC0-240min ％d/mmol!h Tmax Cmax T1/2 对照制剂 制剂1 制剂2 0.45±0.09 0.58±0.13 0.55±0.12 1.28±0.18 1.65±0.22** 1.36±0.24 3.48±0.25 4.18±0.30** 3.76±0.28 49.33±7.60 39.33±3.60 52.00±8.41 0.0338±0.0036 0.0419±0.0048* 0.0381±0.0041 78.7±7.7 68.4±6.5 65.7±5.7 *P＜0.05,**P＜0.01 表3患者口服三种酮酸制剂后呼气中来源于13C-亮氨酸酮酸的13CO2的累积回收率和13C-亮氨酸酮酸 的估计氧化率 受试者 代号 累积回收率(％) 氧化率(％) 对照制剂 制剂1 制剂2 对照制剂 制剂1 制剂2 ZDN TYY DZH TSX JAB SGF TJF GYC XBX JZX YJS CGS WGB GYG SJZ 42.44 30.88 54.79 33.28 32.83 29.74 18.30 32.60 29.51 42.09 26.99 54.33 25.96 32.71 33.17 52.84 41.06 56.39 54.10 42.44 34.31 24.02 47.24 37.40 38.32 21.50 53.99 33.63 38.09 34.54 45.64 32.14 53.30 29.51 45.98 41.18 24.36 40.83 39.92 34.77 23.68 50.56 24.59 31.91 30.43 67.36 49.02 86.96 52.83 52.11 47.20 29.05 51.74 46.84 66.81 42.85 86.24 41.21 51.92 52.65 83.88 65.18 89.51 85.88 67.36 54.47 38.13 74.98 59.37 60.82 34.13 85.69 53.38 60.46 54.83 72.44 51.02 84.60 46.84 72.99 65.36 38.67 64.82 63.36 55.19 37.58 80.25 39.03 50.65 48.29 均值 标准差 34.64 6.88 40.66 7.93 36.59 7.66 54.99 10.93 64.54 12.59 58.07 12.16 口服三种酮酸制剂后的呼气实验数据和统计结果表明：制剂1与对照制剂配方中亮 氨酸酮酸的代谢动力学参数有显著性差异(P＜0.05)，而制剂2与对照制剂配方中亮氨酸 酮酸的代谢动力学参数无显著性差异(P＞0.05)：服用对照制剂、制剂1和制剂2后，亮 氨酸酮酸的氧化率分别为55.0％、64.5％和58.1％，提示制剂1比对照制剂配方中亮氨酸 酮酸和缬氨酸酮酸的含量分别增加了46.5％和86.0％，造成服用两制剂后亮氨酸酮酸的氧 化率有显著性差异(P＜0.05)，而制剂2配方中亮氨酸酮酸和缬氨酸酮酸的含量虽然分别 只增加了27.7％和29.1％，但其氧化脱羧率同对照制剂配方相比无显著性差异(P＞0.05)。 因而在酮酸制剂配方中增加支链酮酸的总量，其氧化脱羧率会随着缬氨酸酮酸含量的增 加而增加，所以过多地增加制剂配方中亮氨酸酮酸和缬氨酸酮酸的量会使亮氨酸酮酸氧 化率明显增加，从而不能达到预期的目的，同时也会造成生产原料的浪费。 从以上分析发明人认为本发明制剂(制剂2)中的亮氨酸酮酸和缬氨酸酮酸的配方比 较合适，而制剂1中亮氨酸酮酸和缬氨酸酮酸的含量过多。所以，发明人认为制剂2配 方比对照制剂和制剂1配方更好。 比较例2： 收集8名肾功能不全患者(选取标准同比较例1)分别双次交叉空腹口服对照制剂和 发明制剂前的血浆及75min后的血浆，用氨基酸分析仪测定血浆中亮氨酸、异亮氨酸、 赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、缬氨酸、组氨酸10种必需氨基 酸和牛磺酸、门冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、谷氨酰氨、甘氨酸、丙氨酸、胍氨酸、胱氨 酸、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、精氨酸13种非必需氨基酸的浓度，并计算分别服用两种制 剂前、后血浆中各种必需氨基酸和非必需氨基酸的浓度差，结果分别见图2(患者口服对 照制剂和发明制剂前、后体内必需氨基酸的浓度变化)和图3(患者口服对照制剂和发明 制剂前、后体内非必需氨基酸的浓度变化)。 图2和图3提示：肾病患者服用本发明制剂后除体内的缬氨酸和精氨酸在血浆中的 浓度变化呈下降趋势外，其余种类氨基酸的浓度均有不同程度的提高，优于服用对照制 剂后的结果，直接体现本发明制剂可以显著改善肾病患者体内氨基酸浓度的优点。