[0002] 本发明涉及BTK抑制剂的缓释片剂，其中所述BTK抑制剂(布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase,BTK)是(S)‑7‑[4‑(1‑丙烯酰基哌啶)]‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺；本发明还涉及所述缓释片剂的制备方法。

[0003] 国际申请WO2014173289A公开了一种新型的布鲁顿氏酪氨酸激酶，更具地为(S)‑7‑[4‑(1‑丙烯酰基哌啶)]‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺(通用名为泽布替尼)，其化学结构如下：

[0004]

[0005] 泽布替尼属于第二代BTK抑制剂，其通过与酪氨酸激酶共价结合，使酶不可逆失活。其单药或与其它药物联合用于B淋巴细胞肿瘤的治疗，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，华氏巨球蛋白血症(WM)，滤泡性淋巴瘤(FL)，非生发中心亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤(non‑GCB DLBCL)等。

[0006] 目前开发的泽布替尼的剂型包括泽布替尼胶囊剂和泽布替尼口服固体片剂，它们均为速释口服固体剂型，即，30分钟释放不低于85而且给药后血药浓度约2h达到峰值，半衰期为约2‑4h；而且现有的泽布替尼胶囊剂规格为80mg，由此服用剂量为每次两粒，每日两次。然而，上述速释口服固体剂型不能保持持续有效的血药浓度、作用时间短，易产生不良反应。此外，泽布替尼化合物本身为BCS II类药物，难溶于水，易聚集成团，这也对制剂开发带来挑战。

[0007] 为此，为了维持药物在体内的稳态血药浓度，有必要开发一种泽布替尼缓释片剂，其能在1h内达到有效治疗浓度，且至少维持18h的缓释效果，对应体外为缓慢释放，18h能释放85％以上。本发明开发的泽布替尼缓释片剂解决了上述问题和满足上述要求。

[0047] 技术术语

[0048] 除非另有定义，本发明所使用的技术和科学术语具有所属技术领域人员通常理解的相同的含义。

[0049] 本发明所使用的术语“包含”、“包括“或其语法变型表示所述组合物和方法等包括所列举的要素且不排除其它。

[0050] 除非明确地有相反指示，否则本文中引用的所有范围都是包含性质的；即，所述范围包括所述范围的上限和下限的值以及在中间的所有值。例如，本文描述的温度范围、百分比、当量范围等包括所述范围的上限和下限以及在其中间的连续区间的任何值。

[0051] 本发明所述的组合物包括活性成分与其他化学成分的混合物。

[0052] 如本文所使用的术语“制剂”是指包括活性药物成份(API)的物质的混合物、聚集体、溶液或其它组合，所述制剂适合于特定的施用途径，例如，适合于压缩成被设计用于在患者的疾病状态或病症的治疗、管理、预防等中口服施用的片剂的制剂。

[0053] 本文使用的“包衣”不局限于涂覆所包衣的对象(含有泽布替尼的素片)的整个表面的情形，还可以指部分涂覆所包衣的对象、在所包衣的对象吸收或吸附肠溶衣组分、或者涂覆内核的素片的情形。

[0054] 本文所使用的“释放度”和“溶出度”具有相同的含义。

[0055] 本发明所述的任选地(的)，表示可以选择或不选择，如任选的粘合剂表示含有粘合剂或不含有粘合剂。

[0056] 实施例

[0057] 下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所述辅料均可市售获得。

[0058] 用于制备实施例中的片剂的原料中的一部分在下表1中通过名称、一般描述和商业供货商鉴别。

[0059] 表1：泽布替尼缓释片剂用物料信息

[0060]

[0061] 泽布替尼缓释片剂所使用的设备信息见表2。

[0062] 表2：泽布替尼缓释片剂用设备信息

[0063]

[0064] 试验方法

[0065] 考虑泽布替尼的低溶解性及高渗透性，选择满足漏槽条件的含0.5％SLS的0.1N HCl介质对泽布替尼缓释片剂进行释放度比较。比较所用的释放度方法见表3。

[0066] 表3：释放度方法

[0067]

[0068] 以下实施例采用上述辅料制备了不同的制剂，并且采用上述释放度方法对所制备的制剂进行了测量。

[0069] 实施例1

[0070] 如下制备泽布替尼缓释片剂：将泽布替尼原料药(申请人公司自制)和胶态二氧化硅(助流剂)混合、过筛(20目)，加入十二烷基硫酸钠(润湿剂)混合5min，再加入膨胀剂、缓释材料和填充剂，混合5min，最后加入硬脂酸镁，混合3min，压片(片剂硬度为110‑140N，除非另有说明以下制备的片剂具有相似的硬度)。

[0071] 表4：泽布替尼缓释片剂制剂1‑3

[0072]

[0073]

[0074] 泽布替尼缓释片的基本组成如制剂2所示。以制剂2为基础，在保持800mg片剂规格的情况下，发明人改变了缓释片剂中膨胀剂的用量，并且相应制备了制剂1和制剂3。制剂1‑3使用PVPP作为膨胀剂，其含量分别为5％、10％和15％。

[0075] 实验结果参见表4和图2。由结果可知，PVPP用量为5％时，缓释片剂释放最快，PVPP用量为10％～15％时，释放反而变慢，且终点不能完全释放。膨胀剂用量为5％时对水的吸引能力较小，凝胶骨架形成较慢。

[0076] 实施例2

[0077] 以与上述类似的方法制备制剂4和5，其中制剂4对应于上述制剂2。

[0078] 表5：泽布替尼缓释片剂制剂4和5

[0079]

[0080]

[0081] 制剂4和制剂5的区别在于含有不同用量的助流剂。具体而言，制剂4中含有3.8％胶态SiO2，以及制剂5中不含有胶态SiO2。

[0082] 实验结果参见表5和图3。由结果可知，助流剂胶态二氧化硅有助于片子前期快速释放，但对后期释放影响不大。添加胶态二氧化硅后的缓释片密度较小，在溶出杯中易漂浮或悬浮，释放批内差异较大，而不加胶态二氧化硅的制剂可以一直沉在杯底，批内差异较小。因此，从后期释放度测试的角度看，在本发明的缓释制剂可以不添加助流剂。但是，考虑到助流剂对制剂制备过程的影响，例如有助于容易聚集成团的原料药更容易分散等，在本发明的缓释制剂中可以添加少量助流剂，例如0.1％～20％，优选为0.1％～0.5％。

[0083] 实施例3

[0084] 以与上述类似的方法制备制剂6和7，其中制剂6对应于上述制剂2。

[0085] 表6：泽布替尼缓释片剂制剂6和7

[0086]

[0087]

[0088] 制剂6和制剂7的区别在于含有不同种类的缓释材料。具体而言，制剂6中含有高粘度的缓释材料HPMC K4M，而制剂7含有相同用量的低粘度的缓释材料HPMC E50。

[0089] 实验结果参见表6和图4。由结果可知，HPMC E50的粘性较小，缓释片释放过快，不能起到缓释效果；HPMC K4M粘度较合适，可以让片剂缓慢释放。

[0090] 实施例4

[0091] 以与上述类似的方法制备制剂8、9、10和11，其中制剂11对应于上述制剂5。

[0092] 表7：泽布替尼片剂制剂8、9、10和11

[0093]

[0094]

[0095] 制剂8‑11均使用相同的缓释材料，即高粘度的HPMC K4M，不同之处在于HPMC K4M的用量不同，分别为7.5％、8.1％、8.8％和10.0％；并且测试了上述制剂在24h的释放特性。

[0096] 为了进一步考察释放特性，表8列出了制剂9和10，即分别包含HPMC K4M:8.1％的片剂和包含HPMC K4M:8.8％的片剂在60h内的释放特性。

[0097] 表8：制剂9和10的60h释放度

[0098]

[0099] 实验结果参见表7和图5、表8和图6。由结果可知，缓释材料用量越多，缓释片释放越慢，缓释材料HPMC K4M达到8.1％以上后，24h不能释放完全，但48h可溶出完全。

[0100] 实施例5

[0101] 以与上述类似的方法制备制剂12和13。

[0102] 表9：泽布替尼缓释片剂制剂12和13

[0103]

[0104] 制剂12和制剂13的区别在于是否含有润湿剂，其中制剂12不含润湿剂，制剂13含有6.3％的润湿剂SLS(十二烷基硫酸钠)。尽管SLS作为一种良好的润湿剂和增溶剂，有助于难溶药物的释放，但是在制剂中加入润湿剂SLS后，对释放前期影响不大，但后期释放反而变慢，最终不能完全释放。结果参见表9和图7。

[0105] 实施例6

[0106] 以与上述类似的方法制备制剂14和15，其中制剂14对应于上述制剂12。具体而言，将泽布替尼原料药(申请人公司自制)与乳糖、MCC、HPMC混合5min，加入硬脂酸镁后再混合3min，压片，片剂硬度约在120～140N。

[0107] 表10：泽布替尼缓释片剂制剂14和15

[0108]

[0109] 制剂14和制剂15的区别在于含有不同的填充剂。具体而言，制剂14中含有乳糖，而制剂15中含有相同用量的甘露醇。

[0110] 实验结果参见表10和图8。由结果可知，不同的填充剂具有不同的释放性能，其中甘露醇作为填充剂的制剂释放比乳糖制剂更快。

[0111] 上文中已经用一般性说明、具体实施方式和试验对本发明做了详尽的描述，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。