技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复方甘草片的制备方法。
相关背景技术
[0002] 复方甘草片是一种常用的中成药，主要成分包括甘草浸膏粉、罂粟果提取物粉、樟脑、八角茴香油、苯甲酸钠等。它具有镇咳、祛痰的作用，常用于治疗慢性支气管炎、感冒引起的咳嗽等症状。
[0003] 由于复方甘草片中的樟脑和八角茴香油具有挥发性，长期储存会导致含量降低，影响疗效。现有技术中现有工艺采用了环糊精包合技术来吸纳挥发物，其原理是挥发物分子被包合在包合物分子里面，使挥发物不容易挥发。在实际生产复方甘草片工艺中，使用环糊精进行包合遇到以下技术问题：(1)包合效率低：樟脑和八角茴香油中部分挥发性成分不能高效地被环糊精包合；(2)选择性包合：环糊精对不同客分子的包合能力存在差异；(3)虽然环糊精包合物提高了客分子的稳定性，但是包合物本身在储存过程中仍容易受温度、湿度、光照等外界因素影响而解离，从而释放出原本被包合的挥发物。
[0004] 因此，亟需一种能解决上述问题的一种复方甘草片的制备方法，能更好的应用于复方甘草片的工业化生产。
具体实施方式
[0038] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0039] 甘草浸膏粉，新疆阿拉尔新农甘草产业有限责任公司。
[0040] 罂粟果提取物粉，国药集团工业股份有限公司。
[0041] 八角茴香油，广西桂西制药有限公司百色分公司。
[0042] 樟脑，苏州合成化工有限公司。
[0043] 羟乙基‑β‑环糊精，CAS：128446‑32‑2。
[0044] 麦芽糖基‑β‑环状糊精，CAS：104723‑60‑6。
[0045] 1,4‑丁烷磺内酯，CAS：1633‑83‑6。
[0046] 十六烯基琥珀酸酐，CAS：32072‑96‑1。
[0047] 支链淀粉，品牌：克拉玛尔试剂。货号：13081068331。
[0048] 直连淀粉，品牌：克拉玛尔试剂。货号：13081068321。
[0049] 实施例1
[0050] 本实施例提供了一种复方甘草片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0051] (1)将甘草浸膏粉、罂粟果提取物粉、苯甲酸钠、氧化镁、改性淀粉、磷酸氢钙、滑石粉、微粉硅胶分别粉碎过60目筛；
[0052] (2)按制备10000片复方甘草片的量，称取甘草浸膏粉1125g、罂粟果提取物粉40g、苯甲酸钠30g、氧化镁30g、改性淀粉20g、磷酸氢钙250g、滑石粉90g和微粉硅胶5g；
[0053] (3)将甘草浸膏粉、罂粟果提取物粉、苯甲酸钠、改性淀粉、氧化镁、磷酸氢钙、滑石粉混合12min，得到混合物A；
[0054] (4)将樟脑20g溶于八角茴香油20g中，35℃、250转/min条件下加入70g环糊精衍生物，加入完毕后密闭静置50min，得到混合物B；
[0055] 其中，所述环糊精衍生物为质量比1：1.5：0.6的羟乙基‑β‑环糊精、麦芽糖基‑β‑环状糊精和磺烷基环糊精复配；
[0056] 所述磺烷基环糊精的制备方法为：
[0057] (a)将30质量份β‑环糊精、40质量份1,4‑丁烷磺内酯、9质量份氢氧化钠和200质量份水混合，升温至78℃，250转/min搅拌28h，将反应液用24wt％的盐酸水溶液中和至中性，使用活性炭进行脱色，过滤除去活性炭，得到反应液；
[0058] (b)将反应液先进行超滤，去除大分子杂质，再进行纳滤，去除小分子杂质，得到磺烷基环糊精水溶液；
[0059] (c)将磺烷基环糊精水溶液进行喷雾干燥，得到磺烷基环糊精；
[0060] (5)将混合物A加入到混合物B中，搓散，过40目筛网，用干法制粒机制粒；
[0061] (6)将步骤(5)的物料中加入微粉硅胶，混合12min；压片，得到复方甘草片。
[0062] 所述超滤的条件为：超滤截流分子量为20000。
[0063] 所述纳滤的条件为：纳滤截流分子量为2000。
[0064] 所述喷雾干燥的进风温度为190℃，出风温度为90℃；
[0065] 所述改性淀粉的制备方法为：
[0066] (1)将质量比1.5：10的淀粉和水混合，得到淀粉乳；
[0067] (2)在淀粉乳中加入氢氧化钠和环氧丙烷，密封后静置20min，升温至50℃保温反应15h，用20wt％的盐酸水溶液中和到pH为中性，得到羟丙基淀粉；
[0068] (3)在羟丙基淀粉中加入十六烯基琥珀酸酐，反应18h，用20wt％的盐酸水溶液中和到pH为中性，得到酯化淀粉；
[0069] (4)将酯化淀粉依次用水和乙醇分别洗涤2次，过滤、干燥、粉碎后过90目筛，得到改性淀粉。
[0070] 所述氢氧化钠的加入量为淀粉干基质量的3％。
[0071] 所述环氧丙烷的加入量为淀粉干基质量的12％。
[0072] 所述淀粉为质量比2.5:1的支链淀粉和直连淀粉复配。
[0073] 十六烯基琥珀酸酐的加入量为淀粉干基质量的15％。
[0074] 所述滑石粉为质量比0.4：1.8：1的100‑300目滑石粉、500‑700目滑石粉、1000‑1300目滑石粉复配。西安鸿尧药用辅料有限公司。
[0075] 实施例2
[0076] 本实施例提供了一种复方甘草片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0077] (1)将甘草浸膏粉、罂粟果提取物粉、苯甲酸钠、氧化镁、改性淀粉、磷酸氢钙、滑石粉、微粉硅胶分别粉碎过50目筛；
[0078] (2)按制备10000片复方甘草片的量，称取甘草浸膏粉1125g、罂粟果提取物粉40g、苯甲酸钠30g、氧化镁30g、改性淀粉20g、磷酸氢钙250g、滑石粉90g和微粉硅胶5g；
[0079] (3)将甘草浸膏粉、罂粟果提取物粉、苯甲酸钠、改性淀粉、氧化镁、磷酸氢钙、滑石粉混合10min，得到混合物A；
[0080] (4)将樟脑20g溶于八角茴香油20g中，40℃、200转/min条件下加入70g环糊精衍生物，加入完毕后密闭静置40min，得到混合物B；
[0081] 其中，所述环糊精衍生物为质量比1：1.3：0.7的羟乙基‑β‑环糊精、麦芽糖基‑β‑环状糊精和磺烷基环糊精复配；
[0082] 所述磺烷基环糊精的制备方法为：
[0083] (a)将30质量份β‑环糊精、40质量份1,4‑丁烷磺内酯、9质量份氢氧化钠和200质量份水混合，升温至80℃，200转/min搅拌30h，将反应液用22wt％的盐酸水溶液中和至中性，使用活性炭进行脱色，过滤除去活性炭，得到反应液；
[0084] (b)将反应液先进行超滤，去除大分子杂质，再进行纳滤，去除小分子杂质，得到磺烷基环糊精水溶液；
[0085] (c)将磺烷基环糊精水溶液进行喷雾干燥，得到磺烷基环糊精；
[0086] (5)将混合物A加入到混合物B中，搓散，过30目筛网，用干法制粒机制粒；
[0087] (6)将步骤(5)的物料中加入微粉硅胶，混合15min；压片，得到复方甘草片。
[0088] 所述超滤的条件为：超滤截流分子量为20000。
[0089] 所述纳滤的条件为：纳滤截流分子量为2000。
[0090] 所述喷雾干燥的进风温度为180℃，出风温度为100℃；
[0091] 所述改性淀粉的制备方法为：
[0092] (1)将质量比1：10的淀粉和水混合，得到淀粉乳；
[0093] (2)在淀粉乳中加入氢氧化钠和环氧丙烷，密封后静置25min，升温至45℃保温反应16h，用20wt％的盐酸水溶液中和到pH为中性，得到羟丙基淀粉；
[0094] (3)在羟丙基淀粉中加入十六烯基琥珀酸酐，反应15～20h，用20wt％的盐酸水溶液中和到pH为中性，得到酯化淀粉；
[0095] (4)将酯化淀粉依次用水和乙醇分别洗涤3次，过滤、干燥、粉碎后过80目筛，得到改性淀粉。
[0096] 所述氢氧化钠的加入量为淀粉干基质量的4％。
[0097] 所述环氧丙烷的加入量为淀粉干基质量的15％。
[0098] 所述淀粉为质量比2.5:1的支链淀粉和直连淀粉复配。
[0099] 十六烯基琥珀酸酐的加入量为淀粉干基质量的17％。
[0100] 所述滑石粉为质量比0.2：1.6：1的100‑300目滑石粉、500‑700目滑石粉、1000‑1300目滑石粉复配。西安鸿尧药用辅料有限公司。
[0101] 对比例1
[0102] 本对比例与实施例1的区别为：环糊精衍生物替换为β‑环糊精。
[0103] 对比例2
[0104] 本对比例与实施例1的区别为：所述环糊精衍生物为质量比1：1：1的羟乙基‑β‑环糊精、麦芽糖基‑β‑环状糊精和磺烷基环糊精复配。
[0105] 对比例3
[0106] 本对比例与实施例1的区别为：所述环糊精衍生物为质量比1：1.5：0.6的甲基‑β‑环糊精(CAS：128446‑36‑6)、葡糖基‑β‑环糊精(CAS：92517‑02‑7)和磺烷基环糊精复配。
[0107] 对比例4
[0108] 本对比例与实施例1的区别为：所述磺烷基环糊精的制备方法为：
[0109] (a)将30质量份β‑环糊精、40质量份1,3‑丙烷磺内酯、9质量份氢氧化钠和200质量份水混合，升温至78℃，250转/min搅拌28h，将反应液用24wt％的盐酸水溶液中和至中性，使用活性炭进行脱色，过滤除去活性炭，得到反应液；
[0110] (b)将反应液先进行超滤，去除大分子杂质，再进行纳滤，去除小分子杂质，得到磺烷基环糊精水溶液；所述超滤截流分子量为50000；所述纳滤截流分子量3000；
[0111] (c)将磺烷基环糊精水溶液进行喷雾干燥，得到磺烷基环糊精。
[0112] 对比例5
[0113] 本对比例与实施例1的区别为：改性淀粉替换为淀粉，所述淀粉为质量比2.5:1的支链淀粉和直连淀粉复配。
[0114] 对比例6
[0115] 本对比例与实施例1的区别为：所述改性淀粉的制备方法为：
[0116] (1)将质量比1.5：10的淀粉和水混合，得到淀粉乳；所述淀粉为质量比2.5:1的支链淀粉和直连淀粉复配；
[0117] (2)在淀粉乳中加入植酸，植酸的质量是淀粉干基质量的4wt％，反应18h，中和到pH为中性，得到植酸改性淀粉；
[0118] (3)将植酸改性淀粉依次用水和乙醇分别洗涤2次，过滤、干燥、粉碎后过90目筛，得到改性淀粉。
[0119] 对比例7
[0120] 本对比例与实施例1的区别为：所述滑石粉为质量比1：1：1的100‑300目滑石粉、500‑700目滑石粉、1000‑1300目滑石粉复配。西安鸿尧药用辅料有限公司。
[0121] 对比例8
[0122] 本对比例与实施例1的区别为：所述淀粉为质量比1：1的支链淀粉和直连淀粉复配。
[0123] 性能测试
[0124] 1、对储存0天的实施例1～2和对比例1～8的复方甘草片中挥发物樟脑和八角茴香油的含量参照中国药典2020年版气相色谱法进行检测。樟脑含量＝樟脑质量/复方甘草片*100％；八角茴香油含量＝八角茴香油质量/复方甘草片*100％。
[0125] 2、将实施例1～2和对比例1～8的复方甘草片进行稳定性试验，对储存0天的实施例1～2和对比例1～8的复方甘草片中挥发物樟脑和八角茴香油的含量按照中国药典2020年版气相色谱法进行检测。
[0126] (1)高温试验：将复方甘草片在50℃条件下放置30天；
[0127] (2)强光照射试验：将复方甘草片存放于人工气候箱(光照度为4500±500LX)中，放置30天；
[0128] (3)高湿度试验：将复方甘草片置恒湿密闭容器中，在25℃于相对湿度90％±5％条件下放置30天；
[0129] 3、产率：计算公式＝复方甘草片的质量/原料总质量*100％。
[0130] 性能测试结果见表1内容。
[0131] 表1性能测试结果(％)
[0132]
[0133] 通过结果，可知，实施例1～2制备的复方甘草片的樟脑和八角茴香油的含量高，储存稳定性好，产率高。通过对比例1～8可知，改变制备条件，复方甘草片的综合性能有不同程度下降。
[0134] 以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
