[0001] 本发明涉及一种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的合成方法。

[0002] 不对称催化是当今化学发展最为活跃的领域之一，为开展合成手性药物、农药、天然产物及香料等化合物提供了有效的策略。而其中手性过渡金属催化，因其高效的催化效能和优异的手性诱导能力受到大家的广泛关注。在传统的不对称催化过程，往往会出现温度条件苛刻、反应时间长、催化剂量大等不利因素，因此开发一种高效温和的不对称合成方法显得十分必要。

[0003] 以硫氰基、硫酰胺或硫亚胺为核心骨架的化合物广泛存在于很多药物、农药和天然产物中，如：依鲁麦布(Eflucimibe)用于治疗或预防动脉粥样硬化、降血脂。阿莫西林(Amoxicillin)因其强杀菌作用而作为广谱抗生素。青霉素(Penicillin G)用于治疗肺炎、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽病，等等。天然产物Fasicularin、9-Thiocyanato Pupukeanane、Psammaplin B、(S)-(-)-Spirobrassinin、Fusaperazine A、其中(+)-1,1'-Dideoxyverticillin A对人结肠癌HCT-116细胞具有显著的毒活性，等等。这些临床医药、农药和天然产物的分子结构式如下所示：

[0004]

[0005] 在药物化学中，含硫的化合物具有显著的生物活性。另外，含硫氰基的手性季碳化合物能够转化为其他含重要官能团的手性化合物，如硫三氟甲基、硫二氟甲基、巯基、二硫键、硫磷键、四唑、噻唑啉酮等等。目前，仅有陈甫雪课题组在Organic Letters,2018.20,1600中报道了一例金鸡纳碱衍生物催化环状酮酸酯类化合物的不对称硫氰基化反应，但该反应须在-78℃条件下进行反应，而且该反应需要底物含有大位阻的酯基基团才能实现良好的手性控制。因此发展一种高效简单的合成手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的合成策略显得尤为重要。

[0040] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

[0041] 实施例1：

[0042] 反应式为：

[0043]

[0044] 将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入2mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率96％)，[α]D20＝60°(c＝
1
1.0,CH2Cl2).H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(td,J＝7.7,1.0Hz,
1H),7.55–7.47(m,2H),4.06(d,J＝18.0Hz,1H),3.63(d,J＝18.0Hz,1H),1.45(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝194.97,150.98,136.74,133.11,128.80,126.18,125.80,86.07,
64.19,40.38,27.65ppm.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.98％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.

[0045] 实施例1-a：

[0046] 反应式为：

[0047]

[0048] 将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入2mL二氯甲烷溶解，置于-78℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，-78℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率95％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.33％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.[0049] 实施例1-b：

[0050] 反应式为：

[0051]

[0052] 将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入2mL二氯甲烷溶解，置于室温下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，室温条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率94％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.96％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.

[0053] 实施例1-c：

[0054] 反应式为：

[0055]

[0056] 将0.002mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入2mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率93％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate +1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.34％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na] .[0057] 实施例1-d：

[0058] 反应式为：

[0059]

[0060] 将0.04mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入2mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率95％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 
1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.98％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.[0061] 实施例1-e：

[0062] 反应式为：

[0063]

[0064] 将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入4mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率96％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 
1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.92％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.[0065] 实施例1-f：

[0066] 反应式为：

[0067]

[0068] 将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入1mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.5equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率96％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 
1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.98％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.[0069] 实施例1-g：

[0070] 反应式为：

[0071]

[0072] 将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入4mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(1.0equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率86％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 
1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.95％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.[0073] 实施例1-h：

[0074] 反应式为：

[0075]

[0076] 将0.02mmol噁唑啉配体(VII)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，茚酮酸叔丁酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入4mL二氯甲烷溶解，置于0℃条件下搅拌10分钟，然后向上述体系中加入式(II)所示N-硫氰基酞酰亚胺(2.0equiv)，0℃条件下反应12小时，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率96％)，通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 
1.0mL/min,285nm；tR＝14.759min,15.852min.98％ee.HRMS:m/z＝312.0663[M+Na]+.[0077] 实施例2-42

[0078] 取与实施例1相同的反应物，相同的操作步骤下，反应置于0℃条件下，分别以0.02mmol以下催化剂替代催化剂(VII)-a，不同的铜盐以及在(VII)-a催化下不同有机溶剂中进行不对称硫氰基化反应，结果如表1所示：

[0079] 表1不同反应物对应的不对称硫氰基化反应数据

[0080]

[0081]

[0082] 实施例43：

[0083]

[0084] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸甲酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率98％)。[α]D20＝15°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(t,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),4.13(d,J＝18.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.65(d,J＝18.1Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝194.26,166.73,150.80,136.98,132.81,128.97,128.97,126.26,125.98,109.17,63.38,
54.56,40.32ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak ID-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝26.585min,28.278min.82％ee.HRMS:m/z＝270.0198[M+Na]+.

[0085] 实施44：

[0086]

[0087] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸乙酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]D20＝82°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(t,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),4.12(d,J＝18.1Hz,1H),3.65(d,J＝18.1Hz,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝194.46,166.23,150.87,136.92,132.90,128.93,126.25,
125.95,109.30,64.16,63.43,40.33,13.88ppm.通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝
15.172min,16.225min.87％ee.HRMS:m/z＝284.0351[M+Na]+.

[0088] 实施例45：

[0089]

[0090] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸异丙酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率97％)。[α]D20＝69°(c＝1.0,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.78–7.72(m,1H),7.53(dd,J＝19.7,7.5Hz,2H),5.11(hept,J＝6.2Hz,1H),4.09(d,J＝18.0Hz,1H),3.64(d,J＝18.0Hz,1H),1.27(dd,J＝9.1,6.3Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝194.59,165.74,150.91,136.85,132.97,
128.89,126.23,125.92,109.41,72.62,63.49,40.30,21.42ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AS-Hcolumn at 285nm,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 1.0mL/min；tR＝33.718min,37.719min.93％ee.HRMS:m/z＝298.0509[M+Na]+.[0091] 实施例46：

[0092]

[0093] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸环戊酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率97％)。[α]D20＝60°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(t,J＝7.5Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),4.08(d,J＝18.0Hz,1H),3.62(d,J＝18.0Hz,1H),1.84(dq,J＝13.8,7.3Hz,2H),1.74–1.68(m,2H),1.66–1.57(m,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝194.50,165.85,150.86,136.83,
132.96,128.89,126.20,125.86,109.40,81.65,63.46,40.22,32.50,23.46ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H column at 265nm,2-propanol:
hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min；tR＝19.465min,21.345min.90％ee.HRMS:m/z＝
324.0667[M+Na]+.

[0094] 实施例47：

[0095]

[0096] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸环己酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到无色油状产物(收率97％)。[α]D20＝82°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.56–7.49(m,2H),4.91(tt,J＝8.1,3.7Hz,1H),4.09(d,J＝18.0Hz,1H),3.65(d,J＝18.0Hz,1H),1.78(ddd,J＝11.4,7.3,3.6Hz,2H),1.65–1.56(m,2H),1.54–1.42(m,3H),1.39–1.25(m,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝194.57,150.91,136.81,133.01,128.86,126.20,125.85,
76.83,63.75,40.37,30.87,30.76,25.02,22.96ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H column at 285nm,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 
1.0mL/min；tR＝28.958min,31.478min.85％ee.HRMS:m/z＝338.0817[M+Na]+.

[0097] 实施例48：

[0098]

[0099] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸苄酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到无色油状产物(收率95％)。[α]D20＝42°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.89(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),7.75(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.40–7.32(m,3H),7.30–7.26(m,2H),5.30–5.20(m,2H),4.09(d,J＝18.0Hz,1H),3.64(d,J＝18.0Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝194.20,166.14,150.79,136.95,
134.32,134.11,132.87,128.98,128.81,128.72,128.12,126.26,126.00,123.59,69.36,
40.29ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H columnat 256nm,
2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 1.0mL/min；tR＝73.958min,85.920min.92％ee.HRMS:m/z＝346.0510[M+Na]+.

[0100] 实施例49：

[0101]

[0102] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸金刚烷酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率98％)。[α]D20＝60°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),4.06(d,J＝18.0Hz,1H),3.63(d,J＝18.0Hz,1H),2.18(s,3H),2.06(d,J＝3.1Hz,6H),
1.64(d,J＝2.8Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝151.02,136.67,128.75,126.14,
125.80,86.13,64.34,40.88,40.47,35.81,30.94ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H column at 270nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 
1.0mL/min；tR＝12.399min,13.572min.99％ee.HRMS:m/z＝390.1132[M+Na]+.

[0103] 实施例50：

[0104]

[0105] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为6-甲基茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率94％)。[α]D20＝70°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.66(s,1H),7.56–7.52(m,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),4.00(d,J＝17.9Hz,1H),3.57(d,J＝17.9Hz,1H),2.44(s,3H),1.45(s,9H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ＝
194.98,165.21,148.44,138.97,138.06,133.24,125.59,109.74,85.92,64.53,40.11,
27.63,21.09ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OJ-H,2-propanol  at254nm,hexane＝5:95,flow  rate 1.0mL/min；tR＝24.425min,
30.864min.98％ee.HRMS:m/z＝326.0820[M+Na]+.

[0106] 实施例51：

[0107]

[0108] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为6-甲氧基茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率90％)。[α]D20＝40°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.28–7.27(m,1H),3.96(d,J＝17.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.54(d,J＝17.7Hz,1H),1.45(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝194.96,165.17,160.28,143.96,134.38,126.85,126.38,
106.48,86.00,64.88,55.70,39.87,27.65ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpak OJ-H column at 254nm,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate1.0mL/min；tR＝40.584min,44.743min.96％ee.HRMS:m/z＝342.0770[M+Na]+.

[0109] 实施例52：

[0110]

[0111] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为6-氟茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]D20＝55°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.52(dt,J＝6.6,3.1Hz,2H),7.45(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.02(d,J＝18.7Hz,1H),3.57(s,1H),1.46(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝164.71,146.48,134.93,127.73,127.67,124.71,124.52,111.60,111.42,109.46,86.41,64.78,39.86,
27.63ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak ID-H column at 
254nm,2-propanol:hexane＝2:98,flow  rate 1.0mL/min；tR＝29.571min,
32.104min.96％ee.HRMS:m/z＝330.0568[M+Na]+.

[0112] 实施例53：

[0113]

[0114] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为6-氯茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]D20＝67°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.86–7.82(m,1H),7.69(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),4.02(d,J＝18.1Hz,1H),3.59(d,J＝18.1Hz,1H),1.46(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝193.86,136.73,135.23,134.56,127.33,125.36,109.40,86.44,77.28,64.47,
39.94,27.61ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AS-H column at254nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝12.786min,
13.799min.92％ee.HRMS:m/z＝346.0276[M+Na]+.

[0115] 实施例54：

[0116]

[0117] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为6-溴茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率93％)。[α]D20＝87°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.99(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),3.99(d,J＝18.2Hz,1H),3.56(d,J＝18.2Hz,1H),1.45(s,9H).13C NMR
(125MHz,CDCl3)δ＝193.73,164.61,149.51,139.49,134.85,128.48,127.64,122.94,
109.39,86.46,64.33,40.00,27.62ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak ID-Hcolumn at 254nm,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min；tR＝20.972min,23.718min,92％ee.HRMS:m/z＝389.9773[M+Na]+.

[0118] 实施例55：

[0119]

[0120] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-甲氧基茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]D20＝26°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.93(s,1H),4.00(d,J＝18.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.58(d,J＝18.0Hz,1H),1.46(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝166.92,127.59,126.12,123.59,117.03,109.96,109.25,85.89,
64.82,55.92,40.39,27.67ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-Hcolumn at 265nm,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min；tR＝
22.125min,23.245min.96％ee.HRMS:m/z＝342.0775[M+Na]+.

[0121] 实施例56：

[0122]

[0123] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-氟茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率96％)。[α]D20＝71°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.90(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),7.24–7.17(m,2H),4.05(d,J＝18.2Hz,1H),3.62(d,J＝18.2Hz,1H),1.46(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝164.77,
153.96,128.34,128.25,117.48,117.29,113.22,113.04,109.54,86.37,64.42,40.18,
27.64ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AS-H column at 
290nm,2-propanol:hexane＝5:95,flow  rate 1.0mL/min；tR＝17.492min,
19.785min.96％ee.HRMS:m/z＝330.0571[M+Na]+.

[0124] 实施例57：

[0125]

[0126] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-氯茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率96％)。[α]D20＝31°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.55–7.51(m,1H),7.48(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),4.03(d,J＝18.2Hz,1H),3.61(d,J＝18.2Hz,1H),1.46(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝193.63,164.71,152.33,143.59,131.57,129.74,126.81,126.45,86.43,64.26,
40.01,27.65ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AS-H column at285nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝16.212min,
20.052min.96％ee.HRMS:m/z＝346.0279[M+Na]+.

[0127] 实施例58：

[0128]

[0129] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-溴茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率94％)。[α]D20＝19°(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.67–7.62(m,1H),4.04(d,J＝18.2Hz,1H),3.61(d,J＝18.2Hz,1H),1.45(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝193.87,164.66,152.34,
132.56,131.95,129.52,126.79,109.44,86.43,64.13,39.91,27.63ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AS-H column at 285nm,2-propanol:hexane＝5:
95,flow rate 1.0mL/min；tR＝16.212min,20.052min.96％ee.HRMS:m/z＝389.9771[M+Na]+.

[0130] 实施例59：

[0131]

[0132] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为4-溴茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]D20＝82(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),3.96(d,J＝18.5Hz,1H),3.53(d,J＝18.5Hz,1H),1.47(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝
194.38,164.61,150.66,139.37,135.06,130.53,124.55,121.39,109.29,86.53,63.87,
41.35,27.65ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-Hcolumn at 
237nm,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min；tR＝9.786min,11.399min.99％ee.HRMS:m/z＝389.9765[M+Na]+.

[0133] 实施例60：

[0134]

[0135] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5,6-二甲氧基茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率92％)。[α]D20＝5(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.23(s,1H),6.91(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,4H),3.54(d,J＝17.8Hz,1H),1.45(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝193.22,165.32,157.19,
150.36,147.00,125.80,109.94,106.77,105.41,85.80,64.84,56.43,56.12,40.19,
27.60ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AS-H column at 
230nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝23.532min,
27.731min.99％ee.HRMS:m/z＝396.0876[M+Na]+.

[0136] 实施例61：

[0137]

[0138] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5,6-亚甲基二氧茚酮酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率94％)。[α]D20＝29(c＝1.0,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.17(s,1H),6.87(s,1H),6.14(d,J＝5.1Hz,2H),3.92(d,J＝17.9Hz,1H),3.50(d,J＝17.9Hz,1H),1.45(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝192.66,165.13,156.11,149.36,127.67,123.53,109.87,105.22,103.60,102.90,85.94,
64.88,40.28,27.62ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H column at248nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝18.225min,
19.199min.94％ee.HRMS:m/z＝356.0567[M+Na]+.

[0139] 实施例62：

[0140]

[0141] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为茚酮酸苄胺酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率91％)。[α]D20＝13(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(t,J＝7.3Hz,1H),7.53(dt,J＝23.3,6.5Hz,3H),7.33(tt,J＝13.1,7.2Hz,5H),4.63–4.47(m,2H),4.38(d,J＝18.7Hz,1H),3.40(d,J＝18.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝197.57,164.23,150.69,137.45,136.92,
132.67,128.93,128.84,127.78,127.68,126.58,125.86,108.55,58.13,44.60,37.94ppm；
通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H column at 254nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝55.980min,59.845min.30％ee.HRMS:m/z＝347.0460[M+Na]+.

[0142] 实施例63：

[0143]

[0144] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为1-四氢萘酮金刚烷酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到无色油状产物(收率94％)。[α]D20＝74(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝8.06–8.02(m,1H),7.57(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝9.6Hz,1H),3.24–3.08(m,3H),2.58(ddd,J＝14.3,11.5,5.8Hz,1H),2.16(s,3H),2.06(s,6H),1.62(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝189.55,142.55,134.78,
130.60,128.85,128.19,127.43,110.51,85.46,66.33,40.84,35.84,34.06,30.88,
27.06ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H columnat 254nm,
2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝10.346min,11.946min.96％ee.HRMS:m/z＝404.1295[M+Na]+.

[0145] 实施例64：

[0146]

[0147] 与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为1-苯并环庚酮金刚烷酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到无色油状产物(收率92％)。[α]D20＝36(c＝1.0,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.58(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.45(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.33(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),3.06–2.99(m,2H),2.96–2.91(m,1H),2.32(ddd,J＝14.1,8.0,4.9Hz,1H),2.21–2.14(m,1H),2.13–2.10(m,3H),2.09–2.03(m,1H),1.98–1.94(m,3H),1.88–1.84(m,3H),1.60(d,J＝3.2Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝
197.55,164.70,139.69,136.74,132.49,130.66,129.89,126.58,110.78,84.88,72.15,
40.56,35.85,33.89,30.80,26.96,24.83ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel ChiralpakOD-H column at 254nm,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min；tR＝9.000min,11.213min.74％ee.HRMS:m/z＝418.1447[M+Na]+.