[0001] 本发明属于氨磺必利中间体合成技术领域，更具体的，涉及4‑氨基‑5‑乙磺酰基‑2‑甲氧基苯甲酸的制备方法。

[0002] 氨磺必利(Amisulpride)是一种常见的抗精神病药物，一般用于治疗精神分裂症，这种药物对于精神分裂症的谱系都是有效的，比如精神分裂症、妄想性障碍、幻觉症等，小剂量用药即可改善精神分裂症的阴性症状，比如孤僻、懒散、退缩、淡漠、不与人交往等，大剂量用药能够改善一系列阳性症状，可改善幻觉，消除幻想，控制冲动攻击行为等。

[0003] 其中4‑氨基‑5‑乙磺酰基‑2‑甲氧基苯甲酸是合成氨磺必利的重要中间体，早期的方法是以4‑氨基水杨酸为原料，先经硫酸二甲酯处理得到4‑氨基‑2‑甲氧基‑苯甲酸甲酯，进一步用硫代氰酸钾处理，再通过溴乙烷处理得到中间产物，其进一步通过过氧化氢和乙酸氧化转化即可获得阿米酸，溴乙烷处理后副产物较难处理并且产物纯度不高，所以该方法用的越来越少。

[0004] 在专利文献CN114230497A中，公开了一种4‑氨基‑5‑乙基磺酰基‑2‑甲氧基苯甲酸的制备方法，该专利以对氨基水杨酸为原料，在碱的存在下与硫酸二甲酯发生反应，再与硫氰酸铵及液溴发生反应得到得到化合物4‑氨基‑2‑甲氧基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯，然后与硫化钠醇溶液及硫酸二乙酯反应得到化合物4‑氨基‑5‑乙硫基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯，再与过氧化物进行反应后加入碱液，即可得到最终产物4‑氨基‑5‑乙基磺酰基‑2‑甲氧基苯甲酸，这条路线步骤较长，而且反应过程中使用催化剂较多，生成的副产物较难二次利用，间接提高了生产的成本。

[0005] 因此，目前亟需寻找一种产品纯度高、反应路线短、生产成本低的合成方法。

[0036] 下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。

[0037] 实施例1

[0038] 三口瓶中将15.31g4‑氨基水杨酸(0.1mol)溶于100mL丙酮，加入1.72g对甲苯磺酸(0.01mol)，搅拌溶解，控温25℃加入14.03g氢氧化钾(0.25mol)，溶解后缓慢滴加19.82g碳酸二甲酯(0.22mol)，升温至30℃继续反应1h，加入盐酸溶液淬灭反应，减压蒸除丙酮，加入200mL冰水析晶，抽滤，使用100mL冷水清洗晶体，真空烘干，得到15.79g式IV化合物4‑氨基‑
2‑甲氧基苯甲酸甲酯，产物收率为87.2％，产物纯度为98.6％。

[0039] 实施例2

[0040] 三口瓶中将18.1g式IV化合物(0.1mol)和12.16g硫氰酸钠(0.15mol)溶于150mL乙醇中，降温至5℃，将12g液溴(0.075mol)稀释到50mL乙醇中，控温5℃，缓慢滴加至三口瓶内溶液中，滴加完毕后继续反应1h，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压蒸除溶液，使用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用100mL冷水清洗有机相，减压脱溶，使用甲醇重结晶，过滤后真空烘干，得到21.92g式III化合物4‑氨基‑2‑甲氧基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯，产物收率为92.1％，产物纯度为99％。

[0041] 实施例3

[0042] 三口瓶中将36.03g九水合硫化钠(0.15mol)溶于200mL乙醇，降温至15℃，分批加入23.8g式III化合物(0.1mol)，加入后搅拌，控温反应30min，缓慢加入18.5g硫酸二乙酯(0.12mol)，降温至10℃继续反应1h，反应完成后加入清水淬灭反应，减压脱溶，加入200mL冰水析晶，抽滤，滤液回收硫氰酸钠重复利用，使用100mL冷水清洗晶体，真空烘干，得到21.09g式II化合物4‑氨基‑2‑甲氧基‑5‑乙硫基苯甲酸甲酯，产物收率为87.5％，产物纯度为99.1％。

[0043] 实施例4

[0044] 三口瓶中将24.1g式II化合物(0.1mol)和0.21g钴酸钠(0.001mol)溶于100mL乙醇，降温至5℃，缓慢滴加30mL30％的双氧水，滴加完毕后升温至30℃反应,1h，冰浴下缓慢滴加10％的硫代硫酸钠水溶液去除双氧水，双氧水除尽后，减压脱除乙醇，使用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用100mL冷水洗涤有机相，减压脱溶，降温析晶，过滤后真空烘干，得到白色固体；

[0045] 将16g氢氧化钠溶于200mL水得到碱液，将27.3g白色固体悬浮在碱液中，升温至50℃，搅拌溶解后继续反应1h，降温至10℃，加入质量分数为10％的盐酸溶液调节反应液pH为4.0～4.5淬灭反应，减压蒸馏除去绝大部分水，降温至5℃析晶，抽滤，使用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用100mL冷水洗涤有机相，减压脱溶，使用四氢呋喃重结晶，过滤后真空干燥，得到23.05g式I化合物4‑氨基‑5‑乙基磺酰基‑2‑甲氧基苯甲酸，产物收率为
89％，产物纯度为99.6％。

[0046] 实施例5

[0047] 三口瓶中将15.31g4‑氨基水杨酸(0.1mol)溶于100mL丙酮，加入3.22g四丁基溴化铵(0.01mol)，搅拌溶解，控温25℃加入21g碳酸氢钠(0.25mol)，溶解后缓慢滴加19.82g碳酸二甲酯(0.22mol)，升温至30℃继续反应1h，加入盐酸溶液淬灭反应，减压蒸除丙酮，加入200mL冰水析晶，抽滤，使用100mL冷水清洗晶体，真空烘干，得到15.57g式IV化合物4‑氨基‑
2‑甲氧基苯甲酸甲酯，产物收率为86％，产物纯度为99.3％。

[0048] 实施例6

[0049] 三口瓶中将15.31g4‑氨基水杨酸(0.1mol)溶于100mL丙酮，加入0.94g二甲基磷酸(0.01mol)，搅拌溶解，控温25℃加入15.27g乙醇胺(0.25mol)，溶解后缓慢滴加19.82g碳酸二甲酯(0.22mol)，升温至30℃继续反应1h，加入盐酸溶液淬灭反应，减压蒸除丙酮，加入200mL冰水析晶，抽滤，使用100mL冷水清洗晶体，真空烘干，得到15.52g式IV化合物4‑氨基‑
2‑甲氧基苯甲酸甲酯，产物收率为85.7％，产物纯度为99.1％。

[0050] 实施例7

[0051] 三口瓶中将18.1g式IV化合物(0.1mol)和12.16g硫氰酸钠(0.15mol)溶于150mL乙醇中，降温至5℃，将19g碘(0.075mol)溶于50mL乙醇中，控温5℃，缓慢滴加至三口瓶内溶液中，滴加完毕后继续反应1h，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压蒸除溶液，使用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用100mL冷水清洗有机相，减压脱溶，使用甲醇重结晶，过滤后真空烘干，得到21.95g式III化合物4‑氨基‑2‑甲氧基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯，产物收率为92.2％，产物纯度为99.1％。

[0052] 实施例8

[0053] 三口瓶中将18.1g式IV化合物(0.1mol)和12.16g硫氰酸钠(0.15mol)溶于150mL乙醇中，降温至5℃，将14.38g液溴(0.09mol)稀释到50mL乙醇中，控温20℃，缓慢滴加至三口瓶内溶液中，滴加完毕后继续反应1h，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压蒸除溶液，使用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用100mL冷水清洗有机相，减压脱溶，使用甲醇重结晶，过滤后真空烘干，得到21.66g式III化合物4‑氨基‑2‑甲氧基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯，产物收率为91％，产物纯度为99％。

[0054] 实施例9

[0055] 三口瓶中将18.9g亚硫酸钠(0.15mol)溶于200mL乙醇，降温至15℃，分批加入23.8g式III化合物(0.1mol)，加入后搅拌，控温反应30min，缓慢加入18.5g硫酸二乙酯(0.12mol)，降温至10℃继续反应1h，反应完成后加入大量清水淬灭反应，减压蒸除溶液，使用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用100mL饱和食盐水洗涤有机相，减压脱溶，滤液回收硫氰酸钠重复利用，使用甲醇重结晶，过滤后真空烘干，得到20.56g式II化合物4‑氨基‑2‑甲氧基‑5‑乙硫基苯甲酸甲酯，产物收率为85.3％，产物纯度为99.1％。

[0056] 实施例10

[0057] 三口瓶中将15.61g亚硫酸氢钠(0.15mol)溶于200mL乙醇，降温至15℃，分批加入23.8g式III化合物(0.1mol)，加入后搅拌，控温反应30min，缓慢加入18.5g硫酸二乙酯(0.12mol)，降温至10℃继续反应1h，反应完成后加入大量清水淬灭反应，减压蒸除溶液，使用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用100mL饱和食盐水洗涤有机相，减压脱溶，滤液回收硫氰酸钠重复利用，使用甲醇重结晶，过滤后真空烘干，得到20.42g式II化合物4‑氨基‑2‑甲氧基‑5‑乙硫基苯甲酸甲酯，产物收率为84.7％，产物纯度为99％。

[0058] 实施例11

[0059] 三口瓶中将28.82g九水合硫化钠(0.12mol)溶于200mL乙醇，降温至15℃，分批加入23.8g式III化合物(0.1mol)，加入后搅拌，控温反应30min，缓慢加入15.42g硫酸二乙酯(0.1mol)，降温至10℃继续反应1h，反应完成后加入大量清水淬灭反应，减压蒸除溶液，使用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用100mL饱和食盐水洗涤有机相，减压脱溶，滤液回收硫氰酸钠重复利用，使用甲醇重结晶，过滤后真空烘干，得到20.73g式II化合物4‑氨基‑2‑甲氧基‑5‑乙硫基苯甲酸甲酯，产物收率为86％，产物纯度为98.8％。

[0060] 实施例12

[0061] 三口瓶中将36.03g九水合硫化钠(0.15mol)溶于200mL乙醇，降温至15℃，分批加入23.8g式III化合物(0.1mol)，加入后搅拌，控温反应30min，缓慢加入23.12g硫酸二乙酯(0.15mol)，降温至10℃继续反应1h，反应完成后加入大量清水淬灭反应，减压蒸除溶液，使用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用100mL饱和食盐水洗涤有机相，减压脱溶，滤液回收硫氰酸钠重复利用，使用甲醇重结晶，过滤后真空烘干，得到21g式II化合物4‑氨基‑2‑甲氧基‑5‑乙硫基苯甲酸甲酯，产物收率为87.1％，产物纯度为99.2％。

[0062] 实施例13

[0063] 三口瓶中将24.1g式II化合物(0.1mol)和0.2g钼酸铵(0.001mol)溶于100mL乙醇，降温至5℃，缓慢滴加30mL30％的双氧水，滴加完毕后升温至30℃反应,1h，冰浴下缓慢滴加10％的硫代硫酸钠水溶液去除双氧水，双氧水除尽后，减压脱除乙醇，使用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用100mL冷水洗涤有机相,抽滤，降温析晶，过滤后真空烘干，得到白色固体；

[0064] 将16g氢氧化钠溶于200mL水得到碱液，将27.3g白色固体悬浮在碱液中，升温至50℃，搅拌溶解后继续反应1h，降温至10℃，加入质量分数为10％的盐酸溶液调节反应液pH为4.0～4.5淬灭反应，减压蒸馏除去绝大部分水，降温至5℃析晶，抽滤，使用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用100mL冷水洗涤有机相，减压脱溶，使用四氢呋喃重结晶，过滤后真空干燥，得到22.97g式I化合物4‑氨基‑5‑乙基磺酰基‑2‑甲氧基苯甲酸，产物收率为
88.7％，产物纯度为99.6％。

[0065] 实施例14

[0066] 三口瓶中将24.1g式II化合物(0.1mol)和0.18g钨酸钠(0.001mol)溶于100mL乙醇，降温至5℃，缓慢滴加30mL30％的双氧水，滴加完毕后升温至30℃反应,1h，冰浴下缓慢滴加10％的硫代硫酸钠水溶液去除双氧水，双氧水除尽后，减压脱除乙醇，使用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用100mL冷水洗涤有机相,抽滤，降温析晶，过滤后真空烘干，得到白色固体；

[0067] 将16g氢氧化钠溶于200mL水得到碱液，将27.3g白色固体悬浮在碱液中，升温至50℃，搅拌溶解后继续反应1h，降温至10℃，加入质量分数为10％的盐酸溶液调节反应液pH为4.0～4.5淬灭反应，减压蒸馏除去绝大部分水，降温至5℃析晶，抽滤，使用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用100mL冷水洗涤有机相，减压脱溶，使用四氢呋喃重结晶，过滤后真空干燥，得到22.93g式I化合物4‑氨基‑5‑乙基磺酰基‑2‑甲氧基苯甲酸，产物收率为
88.5％，产物纯度为99.6％。

[0068] 对比例

[0069] 4‑氨基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯(化合物2)的合成：

[0070] 向1L三口瓶中加人对氨基水杨酸75.0g(0.49mol)、四丁基溴化铵75g(23mmol)和丙酮500mL，维持温度为20～25℃，先加入氢氧化钾700g(125mol)，然后滴加硫酸二甲酯126g(1.00mol)，搅拌反应约30min后再加入氢氧化钾130g(023mol)和硫酸二甲酯22g(18mol)维持温度20～25℃继续搅拌约1.0h。TLC显示反应(展开剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1)完全后减压蒸出丙酮。向残留物中加入冰水300mL，搅拌、过滤、干燥，得白色粉末固体750g，收率为85％，熔点为157～160℃(文献值[12]158～160℃)。

[0071] 4‑氨基‑2‑甲氧基‑5‑氰硫基苯甲酸甲酯(化合物3)的合成：

[0072] 向1L三口瓶中加入中间体(化合物2)64.0g(0.35mol)、硫氰酸铵64.0g(0.84mol)和甲醇440mL维持温度0～5℃，滴加含有溴素670g(0.42mol)的200mL甲醇溶液，滴加完毕后升温至5～10℃继续搅拌约2.5h。TLC显示反应(展开剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2∶1)完全后，滴加饱和的碳酸氢钠水溶液，调节pH值至中性，过滤、干燥，得白色粉末固体78.0g收率为92％，熔点为181～184℃(文献[13]值为180～184℃)。

[0073] 4‑氨基‑2‑甲氧基‑5‑乙硫基苯甲酸甲酯(化合物4)的合成：

[0074] 向1L三口瓶中加入九水合硫化钠80.0g(0.34mol)和DMF300mL，维持温度15～20℃，将中间体(化合物3)50.0g(021mol)分批加入到反应液中，加入完毕后继续搅拌约0.5h维持温度20～25℃，滴加硫酸二乙酯39.0g(0.25mol)，继续搅拌约1.0h。TLC显示反应(展开剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1)完全后，向反应液中缓慢加入400mL冰水，搅拌、过滤、干燥，得浅黄色粉末固体44.0g，收率为87％，熔点为108～111℃。

[0075] 4‑氨基‑5‑乙磺酰基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯(化合物5)的合成：

[0076] 向1L三口瓶中加入中间体(化合物4)72.0g(030mol)、钨酸钠0.36g(0001mol)和甲醇300mL，维持温度10℃以下，缓慢滴加90mL30％(体积分数)的双氧水，滴加完毕后升温至30～35℃继续搅拌约1.0h。TLC显示反应(展开剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1)完全后，冰浴下缓慢滴加10％(质量分数)的硫代硫酸钠水溶液，用淀粉碘化钾试纸显示，当过量的双氧水除尽后，再经搅拌、过滤、干燥，得白色粉末固体760g，收率为92％，熔点为139～142℃。

[0077] 4‑氨基‑5‑乙磺酰基‑2‑甲氧基苯甲酸(化合物1)的合成：

[0078] 向500mL三口瓶中加入氢氧化钠16.0g(0.40mol)和水150mL，搅拌至澄清，然后将中间体(化合物5)55.0g(0.20mol)悬浮到碱溶液中，维持温度在50℃左右，搅拌约1.0h。TLC显示反应(展开剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1)完全后，控制温度10℃以下，滴加稀盐酸调节pH值至4.5左右，搅拌、过滤、干燥，得类白色固体45.0g，收率为88％，熔点为148～152℃(文献[12]值为148～152℃)。

[0079] 对比本发明中的制备方法，此实施例中制备成本偏高，且收率仍旧存在微小差距。

[0080] 本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。