技术领域
[0001] 本发明涉及一种氨磺必利中间体的制备方法及氨磺必利的制备工艺，属于有机合成技术领域。
相关背景技术
[0002] 目前，氨磺必利(benzbromarone)为苯酰胺类抗精神病药，其化学名为：4‑氨基‑N‑[(1‑乙基‑2‑吡咯烷基)甲基]‑5‑(乙基磺酰基)‑2‑甲氧基苯甲酰胺，为白色或近乎于白色结晶粉末。为治疗精神分裂症药物，尤其是伴有阳性症状(如妄、幻觉、认知障碍)和/或阴性症状(如反应迟缓、情感的淡漠及社会能力退缩)为主的急性或慢性精神分裂症。
[0003] 公开号为CN116239505A的中国专利公开了一种制备氨磺必利中间体阿米酸的方法，使用乙酸做溶剂，分次滴加双氧水，利用高转速搅拌提高阿米酸的收率，减少半氧化杂质的残留。该专利中使用的乙酸价格昂贵，对设备伤害大，企业生产成本高，不适合大规模生产。
[0004] 另有相关报导中，利用液溴作为氧化剂，与4‑氨基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯氧化硫氰化反应得到2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯，经过还原‑乙基化反应后与N‑乙基‑2‑氨甲基吡咯烷经过氨解反应得到氨磺必利。2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯是合成氨磺必利的关键中间体，液溴作为氧化剂参与反应，而液溴易挥发、强腐蚀、难运输。
具体实施方式
[0017] 本发明提供了一种氨磺必利中间体的制备方法及氨磺必利的制备工艺，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0018] 一种氨磺必利中间体的制备方法，方法的步骤中含有：
[0019] 将4‑氨基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯、MSCN、甲醇依次加入反应瓶内，滴加过硫酸氢钾，保温反应以制备2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯，即氨磺必利中间体；其中，MSCN中M为Na、K、NH4中的一种。
[0020] 氨磺必利中间体的合成路线如下所示：
[0021]
[0022] 采用过硫酸氢钾替代液溴，与MSCN进行氧化硫氰化反应，未发现明显的杂质生成，并且解决了液溴易挥发、强腐蚀、难运输，污染环境的技术问题，同时进一步提高了收率。
[0023] 进一步，滴加过硫酸氢钾时，反应体系的温度为0～60℃；优选为室温。
[0024] 进一步，方法的步骤具体为：将4‑氨基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯、MSCN、甲醇依次加入反应瓶内，降温至0～10℃，将过硫酸氢钾滴加至反应瓶内，时间不少于1h，控制温度在0～10℃；滴毕，保温10～25℃搅拌3h以上；继续滴加水，滴毕保温20～30℃搅拌2～3h，过滤，干燥得2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯。
[0025] 进一步，4‑氨基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯与过硫酸氢钾质量比为1：(1‑2)。
[0026] MSCN用量为1‑1.5摩尔当量，4‑氨基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯与甲醇的质量比为1:(6‑8)。
[0027] 用以上制备方法制备得到的氨磺必利中间体制备氨磺必利，制备得到的氨磺必利中间体经过还原‑乙基化后与N‑乙基‑2‑氨甲基吡咯烷经过氨解反应得到氨磺必利。
[0028] 为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据具体实施例，对本发明作进一步详细的说明。
[0029] 实施例1
[0030] 将85g 4‑氨基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯、50gNaSCN、680g甲醇依次加入反应瓶内，降温至10℃。将70g过硫酸氢钾缓慢滴加至反应瓶内，时间为3h，保持温度在25℃。滴毕，保持温度在21℃搅拌3h。继续滴加水，滴毕保持温度在25℃搅拌3h，过滤，55℃干燥得2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯，收率97.73％。
[0031] 实施例2
[0032] 将90g 4‑氨基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯、65g NaSCN、700g甲醇依次加入反应瓶内，降温至10℃。将90g过硫酸氢钾缓慢加至反应瓶内，时间为3.5h，保持温度在0‑10℃。滴毕，保持温度在23℃搅拌3h。继续滴加水，滴毕保持温度在25℃搅拌3h，过滤，55℃干燥得2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯，收率93.34％。
[0033] 实施例3
[0034] 将80g 4‑氨基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯、90gNH4SCN、750g甲醇依次加入反应瓶内，降温至10℃。将70g过硫酸氢钾缓慢加至反应瓶内，时间为3h，保持温度在30℃。滴毕，保持温度在20℃搅拌3h。继续滴加水，滴毕保持温度在25℃搅拌3h，过滤，55℃干燥得2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯，收率89.12％。
[0035] 实施例4
[0036] 将80g 4‑氨基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯、80g NH4SCN、680g甲醇依次加入反应瓶内，降温至10℃。将75g过硫酸氢钾缓慢加至反应瓶内，时间为3h，保持温度在50℃。滴毕，保持温度在20℃搅拌3h。继续滴加水，滴毕保持温度在25℃搅拌3h，过滤，55℃干燥得2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯，收率86.12％。
[0037] 对比例1
[0038] 将85g 4‑氨基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯、55g NH4SCN、700g甲醇依次加入反应瓶内，降温至10℃。将70g液溴缓慢滴加至反应瓶内，时间为3h，保持温度在25℃。滴毕，保持温度在20℃搅拌3h。继续滴加水，滴毕保持温度在25℃搅拌3h，过滤，55℃干燥得2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯，收率72.45％。
[0039] 对比例2
[0040] 将85g 4‑氨基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯、55g NH4SCN、700g丙酮依次加入反应瓶内，降温至10℃。将70g双氧水缓慢滴加至反应瓶内，时间为3h，保持温度在25℃。滴毕，保持温度在20℃搅拌3h。继续滴加水，滴毕保持温度在25℃搅拌3h，过滤，55℃干燥得2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑硫氰基苯甲酸甲酯，收率64.23％。
[0041] 实施例1至实施例4中采用过硫酸氢钾作为氧化剂，制备后未发现明显的杂质生成，解决了液溴易挥发、强腐蚀、难运输，污染环境的技术问题，并且相比采用液溴的对比例1来说，实施例1至实施例4中的收率明显提高，相比于采用双氧水的对比例2来说，实施例1至实施例4中的收率也明显提高。
[0042] 以上所述的具体实施例，对本发明解决的技术问题、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
