技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，尤其是涉及一种二氟烯基硫氰酸酯化合物及其制备方法与应用。
相关背景技术
[0002] 动脉粥样硬化(atherosc1erosis，As)是一种严重危害人类健康的常见病，是冠心病、脑血管病和血栓栓塞性疾病等缺血性心脑血管病的主要病理基础，感染性肺病每年在全球会造成近250万人死亡，是全球第四大死因，除了高发病率和死亡率外，肺炎也是住院治疗时最昂贵的疾病之一。
[0003] 硫氰酸盐(SCN‑)是在动植物界普遍存在的分子，在细胞外液中的浓度高达mM级。SCN‑具有抗氧化特性，包括保护细胞免受氧化剂如次氯酸和修复蛋白氯胺的影响。SCN‑是一种重要的内源性分子，有可能以复杂而优雅的方式与其宿主环境和外来生物相互作用。
SCN‑作为宿主防御和抗氧化剂的多种特性使其成为一种潜在的有用治疗药物。最近的临床前研究已经确定了SCN‑在肺和心血管动物模型中的抗微生物和抗炎作用，对感染性肺病和动脉粥样硬化的治疗具有重要意义。此外，硫氰酸盐可以通过简单的化学转化就可以得到硫醇、硫醚、二硫醚、三氟甲硫醚、含氮杂环等多种重要有机硫化物。同时，在药物设计中氟元素的引入具有多重优势，包括：药物生物活性增强，使得药物更具效力；代谢稳定性提高，延长其在体内的半衰期，从而减少用药频率；有助于改善药物的溶解性，从而提高其口服吸收性；改变药物的分布特性，使其更好地穿越组织屏障，提高药物在目标组织中的浓度；减少药物对非靶组织的影响，从而减少不良反应的发生。
[0004] 因此，开发新型的具有高效生物活性的含氟的硫氰酸酯化合物具有相当巨大的实际应用价值和发展潜力。
具体实施方式
[0035] 下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0036] 除非特别说明，本发明采用的试剂，方法，仪器和设备为本领域常规试剂，方法，仪器和设备。除非特别说明，以下实施例所用的试剂和材料均为市购。
[0037] 以下实施例中的产物均进行核磁共振氢谱(1H NMR)、碳谱(13C NMR)、氟谱(19F NMR)以及高分辨质谱HRMS(ESI)的结构表征。
[0038] 实施例1：
[0039] (E)‑2,2‑二氟‑4‑苯基‑4‑硫氰酸‑3‑烯酸乙酯，其结构式如下所示：
[0040]
[0041] 制备方法包括：
[0042] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol，CAS:333‑20‑0)、CuI(9.5mg,0.05mmol，CAS:7681‑65‑4)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol，CAS:98327‑87‑
8)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入苯乙炔(102mg，1mmol，CAS:
536‑74‑3)、二氟溴乙酸乙酯(304mg,1.5mmol，CAS:667‑27‑6)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体243mg(收率86％)。本实施例的核磁共振氢谱、碳谱和氟谱参考图1‑3。
[0043] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.57‑7.37(m,7H),6.40(t,J＝10.0Hz,1H),6.30(t,J＝15.0Hz,1H),4.44(q,J＝5.0Hz,J＝15.0Hz,2H),4.04(q,J＝5.0Hz,J＝15.0Hz,
2H),1.42(t,J＝10.0Hz,3H),1.23(t,J＝10.0Hz,3H).
[0044] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ162.6(t,J＝23.7Hz),139.3,131.8,2
131.1,131.0,129.1,128.8,128.1,125.9,121.5(t,JC‑F＝28.7Hz),112.6(t,J＝196Hz),
110.9,107.9,64.0,63.4,29.7,13.9,13.7.
[0045] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.61(d,J＝11.3Hz,2F),‑96.25(d,J＝15.0Hz,2F).
[0046] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C13H11F2NO2S：295.0512,found:295.0512.[0047] 实施例2：
[0048] (E)‑4‑(4‑氯苯基)‑2,2‑二氟‑4‑硫代氰基丁‑3‑烯酸乙酯，其结构式如下所示：
[0049]
[0050] 制备方法包括：
[0051] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入4‑氯苯乙炔(137mg,1mmol，CAS:873‑73‑4)、二氟溴乙酸乙酯(304mg,1.5mmol)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体292mg(收率92％)。
[0052] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.52‑7.32(m,6H),6.40(t,J＝10.0Hz,1H),6.30(t,J＝10.0Hz,1H),4.44(q,J＝5.0Hz,J＝15.0Hz,2H),4.15(q,J＝5.0Hz,J＝15.0Hz,
2H),1.42(t,J＝10.0Hz,3H),1.28(t,J＝5.0Hz,3H).
[0053] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ162.3(t,J＝32.5Hz),138.2,137.3,2
130.5,1310.3,129.4,129.3,129.1,128.7,122.2(t,JC‑F＝496.25Hz),122.2(t,J＝
527.5Hz),110.8,107.5,64.0,63.6,29.7,13.9,13.7.
[0054] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.64(d,J＝22.58Hz,2F),‑96.23(d,J＝7.48Hz,2F).
[0055] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C13H10ClF2NO2S：340.0107,found:340.0107.[0056] 实施例3：
[0057] (E)‑2,2‑二氟‑4‑硫氰基‑4‑(噻吩‑2‑基)丁‑3‑烯酸乙酯，其结构式如下所示：
[0058]
[0059] 制备方法包括：
[0060] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入2‑乙炔基噻吩(108mg,1mmol，CAS:4298‑52‑6)、二氟溴乙酸乙酯(304mg,
1.5mmol)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体240mg(收率
83％)。
[0061] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.60‑7.08(m,3H),6.52(t,J＝10.0Hz,1H),6.49(t,J＝25.0Hz,1H),4.45(q,J＝5.0Hz,1H),4.12(q,J＝10.0Hz,J＝15.0Hz,2H),1.423(t,J＝5.0Hz,1H),1.25(t,J＝5.0Hz,3H).
[0062] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ162.3(t,J＝3.75Hz),132.5,131.1,2
129.7,128.4,128.0,127.8,127.3,122.9(t,JC‑F＝27.5Hz),111.3(t,J＝148.75Hz),
110.9,107.8,64.1,63.5,31.4,29.7,13.9,13.7.
[0063] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.69(d,J＝41.4Hz,2F),‑96.29(d,J＝30.0Hz,2F).
[0064] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C11H9F2NO2S2：312.0011,found:312.0011.[0065] 实施例4：
[0066] (E)‑4‑(4‑乙基苯基)‑2,2‑二氟‑4‑硫代氰基丁‑3‑烯酸乙酯，其结构式如下所示：
[0067]
[0068] 制备方法包括：
[0069] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入4‑乙基苯乙炔(130mg,1mmol，CAS:40307‑11‑7)、二氟溴乙酸乙酯(304mg,
5mmol)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体277mg(收率
89％)。
[0070] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.31‑7.26(m,3H),6.37(t,J＝5.0Hz,1H),6.33(t,J＝25.0Hz,1H),4.02(q,J＝10.0Hz,1H),4.02(q,J＝5.0Hz,J＝15.0Hz,2H),2.70(t,J＝10.0Hz,1H),1.41(t,J＝5.0Hz,3H).
[0071] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ139.48(t,J＝12.5Hz),129.2,129.1,2
128.6,128.5,128.3,128.1,125.9,125.3(t,JC‑F＝37.5Hz),121.0(t,J＝28.75Hz),
120.8,113.0,111.0,108.0,63.3,28.7,15.1,13.7.
[0072] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.67(d,J＝33.9Hz,2F),‑96.31(d,J＝37.5Hz,2F).
[0073] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C15H15F2NO2S：334.0821,found:334.0821.[0074] 实施例5：
[0075] (E)‑4‑(4‑溴苯基)‑2,2‑二氟‑4‑硫代氰基丁‑3‑烯酸乙酯，其结构式如下所示：
[0076]
[0077] 制备方法包括：
[0078] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入4‑溴苯乙炔(181mg,1mmol，CAS:766‑96‑1)、二氟溴乙酸乙酯(304mg,1.5mmol)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体318mg(收率88％)。
[0079] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.64‑7.53(m,3H),7.25(t,J＝10.0Hz,1H),6.39(t,J＝15.0Hz,1H),4.44(q,J＝10.0Hz,1H),4.13(q,J＝10.0Hz,J＝15.0Hz,2H),1.41(t,J＝10.0Hz,1H),1.27(t,J＝10.0Hz,3H).
[0080] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ138.1(t,J＝37.5Hz),132.4,132.1,2
131.6,130.8,130.6,129.6,126.5,125.6(t,JC‑F＝112.5Hz),122.1(t,J＝922.5Hz),
110.8,107.5,64.1,63.6,34.9,31.4,30.2,29.7.
[0081] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.72(d,J＝52.7Hz,2F),‑96.25(d,J＝15.0Hz,2F).
[0082] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C13H10BrF2NO2S：383.9655,found:383.9655.[0084] 实施例6：
[0085] (E)‑2,2‑二氟‑4‑硫氰基‑4‑(对甲苯基)丁‑3‑烯酸乙酯，其结构式如下所示：
[0086]
[0087] 制备方法包括：
[0088] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入4‑甲基苯乙炔(116mg,1mmol，CAS:766‑97‑2)、二氟溴乙酸乙酯(304mg,
1.5mmol)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体252mg(收率
85％)。
[0089] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.50–7.44(m,3H),7.29(dq,J＝7.6,1.0Hz,3H),6.56(s,1H),4.33(s,2H),2.39(t,J＝1.0Hz,4H),1.33(s,3H).
[0090] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ162.53,139.08,137.02,135.84,128.93,128.30,118.57,116.90,113.58,62.37,21.17,14.10.
[0091] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.72(d,J＝52.7Hz,2F),‑96.25(d,J＝15.0Hz,2F).
[0092] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C13H10BrF2NO2S：320.0655,found:320.9655.[0093] 实施例7：
[0094] (E)‑2,2‑二氟‑4‑(4‑氟苯基)‑4‑硫代氰基丁‑3‑烯酸乙酯，其结构式如下所示：
[0095]
[0096] 制备方法包括：
[0097] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(38mg,0.2mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(124mg，0.2mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入4‑氟苯乙炔(120mg,1mmol，CAS:766‑98‑3)、二氟溴乙酸乙酯(304mg,1.5mmol)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体256mg(收率85％)。
[0098] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.73–7.67(m,5H),7.16–7.10(m,5H),6.66(s,2H),4.33(s,4H),1.32(s,6H).
[0099] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ163.68,162.70,137.03,135.84,128.53,117.31,116.90,115.33,113.58,62.37,14.10.
[0100] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.72(d,J＝52.7Hz,2F),‑96.25(d,J＝15.0Hz,2F).
[0101] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C13H10BrF2NO2S：324.0455,found:324.1651.[0102] 实施例8：
[0103] (E)‑2,2‑二氟‑4‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑硫代氰基丁‑3‑烯酸乙酯，其结构式如下所示：
[0104]
[0105] 制备方法包括：
[0106] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入4‑甲氧基苯乙炔(132mg,1mmol，CAS:768‑60‑5)、二氟溴乙酸乙酯(304mg,
1.5mmol)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体260mg(收率
83％)。
[0107] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.72–7.66(m,1H),6.91–6.85(m,1H),4.33(s,1H),3.84(s,1H),1.33(s,1H).
[0108] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ163.68,160.44,135.84,135.74,130.19,117.31,116.82,113.94,113.70,62.49,55.56,14.06.
[0109] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.72(d,J＝52.7Hz,2F),‑96.25(d,J＝15.0Hz,2F).
[0110] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C13H10BrF2NO2S：336.0611,found:336.1218.[0111] 实施例9：
[0112] (E)‑4‑(4‑叔丁基苯基)‑2,2‑二氟‑4‑硫代氰基丁‑3‑烯酸乙酯，其结构式如下所示：
[0113]
[0114] 制备方法包括：
[0115] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入4‑叔丁基苯乙炔(158mg,1mmol，CAS:772‑38‑3)、二氟溴乙酸乙酯(304mg,
1.5mmol)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体298mg(收率
88％)。
[0116] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.48–7.43(m,1H),7.41–7.36(m,1H),6.66(s,0H),4.33(s,1H),1.34(d,J＝10.1Hz,5H).
[0117] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ163.68,149.45,135.84,135.46,128.18,125.35,118.57,116.82,113.70,62.65,34.66,31.34,13.95.
[0118] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.72(d,J＝52.7Hz,2F),‑96.25(d,J＝15.0Hz,2F).
[0119] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C13H10BrF2NO2S:362.3362,found:362.9615.[0120] 实施例10：
[0121] (E)‑4‑(4‑萘基苯基)‑2,2‑二氟‑4‑硫代氰基丁‑3‑烯酸乙酯，其结构式如下所示：
[0122]
[0123] 制备方法包括：
[0124] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入1‑乙炔基萘(228mg,1mmol，CAS:15727‑65‑8)、二氟溴乙酸乙酯(304mg,
1.5mmol)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体270mg(收率
81％)。
[0125] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.96(s,1H),7.85(d,J＝3.9Hz,2H),7.56(s,1H),7.51(s,1H),7.46(s,1H),7.37(s,1H),6.62(s,1H),4.33(s,2H),1.33(s,3H).[0126] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ165.32,135.13,133.66,128.55,128.49,128.36,127.94,127.74,127.11,127.03,126.80,126.61,118.66,116.82,113.70,62.37,
13.95.
[0127] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.72(d,J＝52.7Hz,2F),‑96.25(d,J＝15.0Hz,2F).
[0128] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C13H10BrF2NO2S:356.9115,found:356.8777.[0129] 实施例11：
[0130] (E)‑2,2‑二氟‑4‑(4‑((2‑(2‑氟‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)丙酰基)氧基)甲基)苯基)‑4‑硫氰基丁‑3‑烯酸乙酯，其结构式如下所示：
[0131]
[0132] 制备方法包括：
[0133] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入[1，1’‑联苯]‑4‑乙酸，2‑氟‑α‑甲基‑(4‑乙炔基苯基)甲酯(228mg,1mmol，CAS:
2730075‑24‑6)、二氟溴乙酸乙酯(358mg,1.5mmol)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体415mg(收率77％)。
[0134] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),7.39–7.29(m,5H),7.32–7.24(m,3H),7.24(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),6.48(s,1H),5.12–5.08(m,2H),4.33(s,1H),3.91(t,J＝1.0Hz,1H),1.59(s,2H),1.28(s,2H).
[0135] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ172.35,167.17,159.84,140.87,138.95,137.65,135.84,133.48,129.61,129.14,129.13,128.93,128.46,126.91,125.45,122.46,
119.22,116.24,114.67,113.63,66.51,60.76,49.19,18.63,14.25.
[0136] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.72(d,J＝52.7Hz,2F),‑96.25(d,J＝15.0Hz,2F).
[0137] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C13H10BrF2NO2S:562.1255,found:562.0234.[0138] 实施例12：
[0139] (E)‑2,2‑二氟‑1‑苯基‑4‑硫氰基‑4‑(对甲苯基)丁‑3‑烯‑1‑酮(l)，其结构式如下所示：
[0140]
[0141] 制备方法包括：
[0142] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入4‑甲基苯乙炔(116mg,1mmol)、2‑溴‑2,2‑二氟‑1‑苯基‑乙烷酮(352mg,
1.5mmol，CAS:1610‑04‑4)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体
266mg(收率81％)。
[0143] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ8.01–7.95(m,2H),7.68(tt,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.50–7.44(m,2H),7.22(dq,J＝7.5,1.1Hz,2H),6.44(s,1H),2.41(t,J＝0.9Hz,3H).
[0144] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ188.14,139.19,135.22,134.31,134.13,132.24,129.39,128.73,128.50,128.48,118.01,117.31,113.49,21.19.
[0145] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.72(d,J＝52.7Hz,2F),‑96.25(d,J＝15.0Hz,2F).
[0146] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C13H10BrF2NO2S:352.0645,found:352.1274.[0147] 实施例13：
[0148] (E)‑4‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑N,N‑二乙基‑2,2‑二氟‑4‑硫代氰基丁‑3‑烯酰胺，其结构式如下所示：
[0149]
[0150] 制备方法包括：
[0151] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入4‑乙炔基‑1,1'‑联苯(178mg,1mmol，CAS:29079‑00‑3)、2‑溴‑N，N‑二乙基‑2,2‑二氟乙酰胺(345mg,1.5mmol，CAS:2643‑22‑3)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥
30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体305mg(收率79％)。
[0152] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.68–7.60(m,4H),7.59–7.53(m,2H),7.50–7.42(m,2H),7.39–7.32(m,1H),6.83(s,1H),3.40(s,3H),1.19(s,5H).
[0153] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ168.07,141.44,140.48,134.18,132.43,128.69,128.34,128.18,127.96,127.57,123.61,116.77,114.36,41.15,13.44.
[0154] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.72(d,J＝52.7Hz,2F),‑96.25(d,J＝15.0Hz,2F).
[0155] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C13H10BrF2NO2S:409.0222,found:409.0341.[0156] 实施例14：
[0157] (E)‑2,2‑二氟‑4‑苯基‑1‑(吡咯烷‑1‑基)‑4‑硫代氰基丁‑3‑烯‑1‑酮，其结构式如下所示：
[0158]
[0159] 制备方法包括：
[0160] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入苯乙烯(102mg,1mmol)、2‑溴‑2,2‑二氟‑1‑(吡咯烷‑1‑基)乙烷‑1‑酮(342mg,
1.5mmol，CAS:1378026‑55‑1)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体262mg(收率85％)。
[0161] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.59–7.53(m,4H),7.44–7.37(m,4H),7.35–7.27(m,2H),6.83(s,1H),3.52(d,J＝9.5Hz,3H),3.45(d,J＝9.5Hz,3H),1.81(s,6H).[0162] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ163.99,135.85,135.84,128.99,128.55,
127.86,121.08,116.90,113.70,46.64,24.92.
[0163] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.72(d,J＝52.7Hz,2F),‑96.25(d,J＝15.0Hz,2F).
[0164] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C13H10BrF2NO2S:331.0521,found:331.1136.[0165] 实施例15：
[0166] (E)‑4‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑1‑(3,4‑二氢异喹啉‑2(1H)‑基)‑2,2‑二氟‑4‑硫代氰基丁‑3‑烯‑1‑酮，其结构式如下所示：
[0167]
[0168] 制备方法包括：
[0169] 在10mL标口反应管中依次加入KSCN(146mg,1.5mmol)、CuI(9.5mg,0.05mmol)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦(31mg,0.05mmol)，然后置换氮气三次，用注射器加入3mL DMF，最后依次加入4‑乙炔基‑1,1'‑联苯(178mg,1mmol)、2‑溴‑2,2‑二氟‑1‑(1,2,3,4‑四氢萘‑2‑基)乙烷‑1‑酮(434mg,1.5mmol，CAS:672949‑77‑8)，把反应管置于18W蓝色LED灯下，室温搅拌反应16h。TLC检测反应完成后，粗品EA萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩得粗品，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体343mg(收率77％)。
[0170] 1H NMR(500MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ7.67–7.60(m,2H),7.63–7.57(m,1H),7.50–7.42(m,1H),7.40–7.32(m,1H),7.20–7.10(m,2H),4.43(d,J＝0.7Hz,1H),3.76(s,1H),
2.88(d,J＝0.6Hz,1H).
[0171] 13C NMR(125MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ165.62,142.65,141.69,135.84,135.78,133.44,131.22,129.26,129.18,129.04,128.31,128.15,128.14,128.08,127.71,127.37,
123.61,115.12,114.38,47.64,45.96,30.43.
[0172] 19F NMR(376MHz,CDCl3,Z/E mixture)δ‑93.72(d,J＝52.7Hz,2F),‑96.25(d,J＝15.0Hz,2F).
[0173] HRMS(ESI)calculated[M+Na]+＝for C13H10BrF2NO2S:469.1245,found:469.0356.[0174] 本发明对上述实施例制备得到的化合物进行了抗菌活性测试，根据美国临床实验室标准化协会的相关标准，采用microbroth稀释法检测不同药物的MIC80值。本测试采用的铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均为来自ATCC的标准菌株。具体步骤如下：
[0175] 将在37℃的营养肉汤中活化的细菌菌株离心(8000×g，5分钟，4℃)。用PBS缓冲液离心洗涤两次后，将细菌颗粒重悬于营养肉汤中。然后，将细菌悬浮液的吸光度调节至OD6005
＝0.5。然后将细菌悬浮液在营养肉汤中稀释400倍，使最终细胞浓度为5×10 菌落形成单位(CFU/mL)。将待测化合物溶解在DMSO中，加入到细菌悬浮液中以达到合适浓度。DMSO的最终浓度为0.1％(v/v)。然后，将200μL的培养物转移到96孔微量滴定板上的每个孔中。样品在37℃持续24小时，24小时后使用酶标仪(Epoch；Biotake，中国北京)测定OD600值。MIC80是指抗菌率超过80％的最低抑菌药物浓度。
[0176] 实验结果如下表所示：
[0177]
[0178] 上述结果表明，本发明的二氟烯基硫氰酸酯化合物对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均具有良好的体外抗菌活性，其具有较好的应用开发前景。
[0179] 上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
