固体药物剂型 [0001] 本发明涉及包含药物活性剂替格瑞洛(ticagrelor)和ASA的固体药物剂型、包含该固体药物剂型的包装以及用于治疗具体疾病的这种剂型。 [0002] 化合物[1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]-氨基]-5-(丙基硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1,2-二醇被称为替格瑞洛，其由下式(I)表示： [0003] [0004] 替格瑞洛可根据WO 99/05143公开的方法制备。这个文件还公开了替格瑞洛作为P2YADP受体拮抗剂呈现活性。 [0005] ADP诱导的血小板聚集由位于血小板膜上的P2YADP受体亚型介导。所述P2YADP(G蛋白偶联受体)主要参与介导血小板聚集/活化。这种受体的药理学特性已被描述在Humphries等人，Br.J.Pharmacology(1994)，113，1057-1063和Fagura等人，Br.J.Pharmacology(1998)，124，157-164中。 [0006] 血小板的粘附和聚集是动脉血栓的引发事件。尽管血小板粘附至内皮下表面的过程在修复受损血管壁中发挥着重要作用，但是被误导的血小板聚集可引起关键血管床的急性血栓性闭塞，导致具有高发病率的事件，例如心肌梗死和稳定型心绞痛。 [0007] 替格瑞洛的适应症是预防患有冠状动脉、脑血管或周围血管疾病的患者的血栓并发症以及预防在患有ST段抬高型或非ST段抬高型急性冠脉综合征或心肌梗死的患者中的血栓事件，例如中风或心脏病发作。 [0008] 化合物2-乙酰基氧基苯甲酸被广泛地称作乙酰水杨酸(ASA)，其在1897年被首次分离且现通常被用作镇痛药来减轻轻微疼痛和痛感、用于降温的退热药和抗炎药物。 [0009] ASA不可逆地抑制酶COX，导致血小板生成的血栓素(TXA2)降低，所述血栓素在正常情况下与血小板分子结合到一起以形成对受损血管壁的修补。一直以来，ASA以低剂量使用，用于在发展血块的高危人群中预防心脏病发作、中风和血块形成并已知防止现有心血管疾病的进展(Lewis等人，在NEJM(1983)，309(7)，369-403中)。 [0010] 疾病(例如急性冠脉综合征)的治疗可能需要具有不同作用模式的抗血小板药物的共同给药。替格瑞洛和ASA的组合提高疗效并提高了患者在慢性治疗过程中对每日剂量需求的顺应性。 [0011] 根据WO 01/92262，替格瑞洛存在4种不同的结晶形式和一种无定形形式。 [0012] 包含替格瑞洛的药物组合物公开于WO 2008/024044和WO 2008/024045。其公开了这些组合物(可含有按重量计高达50％的该活性成分)适用于口服给药，且它们基本上释放全部的活性成分。这些制剂根据常规方式，使用湿法制粒方法制备。 [0013] WO 2011/076749提供了一种包含替格瑞洛的固体剂型。该固体剂型可包含额外的抗血栓化合物，包括ASA。但是，现如今通过本发明令人惊讶地发现，WO 2011/076749中所公开的剂型并没有显示出任何长期稳定性。在储存数周后，尤其是当在ICH条件下储存时，在该固体药物剂型中药物活性剂替格瑞洛以及ASA大量降解并分解。因此，现有技术中所提供的固体药物剂型并不适合作为市面上销售的固体药物剂型。 [0014] WO 2012/164286涉及替格瑞洛/ASA的共结晶体及其制剂。但是，该申请并没有针对所述替格瑞洛/ASA共结晶体或掺入到固体药物剂型中的这种共结晶体的稳定性提供任何数据。此外，尚不清楚共结晶体是否应该比这两种药物的物理混合物更稳定。对于制造固体药物剂型的方法，需要额外的时间和原料消耗步骤，包括所述共结晶体的制备，其可通过使用容易获得的药剂来提供固体药物剂型而得以避免。 [0015] CN 102228691公开了包含阿司匹林和抗凝血药的口服药物组合物，其中所述抗凝血药物质包括替格瑞洛。尽管这个组合物据称还可用于治疗或预防心血管和脑血管疾病，但是该文献并没有描述对这两种活性成分的具体处理，而是将它们混合在一起(类似于在先的WO 2011/076749的教导)。 [0016] 在固体药物剂型制剂中，药物活性剂以可方便地进行处理和加工的形式是重要的。不仅是从获得商业上可行的制造过程的观点出发，还是从后续制造包含该药物活性剂的药物制剂的角度来看，这是非常重要的。药物活性剂的化学稳定性、固态稳定性和贮存期限也是非常重要的因素。所述药物活性剂和含有它的组合物，应能够在可评估的一段时间内有效储存，而不出现活性成分的物理化学特性的显著改变，例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解性。 [0017] 包含ASA和替格瑞洛的剂型是已知的。已经令人惊讶地发现，专利申请WO 2011/076749中公开的剂型并没有显示出该组合的药物活性剂任何长期的稳定性。但是，并不能确定该制备过程、赋形剂或任何其他因素是否会影响该组合的药物活性剂的稳定性。 现在令人惊讶地发现，当该药剂存在于固体药物剂型的不同隔室内时，所述药物活性剂的长期稳定性可以被显著提高。 [0018] 尽管申请人不希望受到任何理论的束缚，但是推测当这两种药物活性剂与彼此直接接触时，可能引起相互降解。 [0019] 药物活性剂的溶出速率是它们安全性和生物利用度的必要条件。希望提供一种固体药物剂型，其不仅稳定该固体药物制剂中的药物活性剂，还提供两种药物活性剂(替格瑞洛和ASA)单独的溶出速率。此外，希望提高该固体药物制剂在强降解条件下的稳定性。 本发明解决这些问题以及其他问题。 [0020] 因此，本发明涉及固体药物剂型，其包含所述药物活性剂 [0021] a)替格瑞洛或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和 [0022] b)乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯， [0023] 其特征在于所述活性剂存在于该固体药物剂型中的不同隔室内。 [0024] 当下文中提及替格瑞洛或ASA时，应理解这种指代涉及所述游离活性剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。 [0025] 本文所用术语“隔室(compartments)”是指在所述固体药物剂型中单独的单元或区域，例如层或颗粒。各隔室不包含所述两种药物活性剂或包含所述两种药物活性剂之一，并且，如果其含有所述两种活性剂之一，那么其不含有另一种所述活性剂。隔室包含作为药物活性剂的替格瑞洛、作为药物活性剂的ASA或不包含这两种药物活性剂。但是，各隔室可含有除替格瑞洛和ASA之后的其他活性剂(如下文所解释)。 [0026] 所述隔室以如下方式设计：其降低或抑制这两种活性剂ASA和替格瑞洛的相互作用，尤其是其降低或抑制所述两种活性剂之间的接触。 [0027] 隔室可仅含有活性剂、带有赋形剂的活性剂，或可不含活性剂并因此可仅由赋形剂组成。 [0028] 在本申请中，根据本发明的一个实施方案，“层”应被理解为，所述固体药物剂型由不同的层组成，且此外将包含所述药物活性剂替格瑞洛或ASA的隔室分成不同的层。 [0029] 在本发明的一个实施方案中，所述活性剂替格瑞洛和ASA存在于彼此相邻的两个不同的层中。 [0030] 在本发明的另一实施方案中，含有活性剂替格瑞洛和ASA的层通过至少一个惰性层至少部分地与彼此分离，所述惰性层不含活性剂替格瑞洛和ASA，但是可含有至少一种其他药物活性成分。因此，“惰性”仅指的是以下特征：该层不含活性剂替格瑞洛和ASA。 [0031] 该惰性层优选被成形使其将彼此相邻的隔室完全分离。 [0032] 根据本发明的一个实施方案，本申请中的“颗粒”应理解为，所述固体药物剂型由不同的颗粒组成，且此外将包含药物活性剂替格瑞洛或ASA的隔室分成不同的颗粒，其中将含有替格瑞洛的颗粒和/或含有ASA的颗粒进行包衣。 [0033] 优选地，将含有替格瑞洛的颗粒和含有ASA的颗粒进行包衣。更优选地，该包衣为至少一种惰性包衣，其不含活性剂替格瑞洛和ASA，但可含有至少一种其他药物活性成分。 作为颗粒活性成分颗粒或颗粒剂(granule)，含有该活性剂的丸剂或微片(microtablet)例如是合适的。该颗粒，其任选地与惰性颗粒(即不含有任何替格瑞洛和ASA但任选地含有任何其他药物活性成分的颗粒)一起，可例如被填充到胶囊或囊剂中或可被压成片。 [0034] 调整惰性层或包衣的厚度以提高该活性剂分别存在于相邻层或颗粒中的稳定性。 本领域技术人员可基于涉及包含替格瑞洛和ASA的适当的固体药物剂型的稳定性测试分析，容易地确定该惰性层或包衣的稳定效果。 [0035] 可使用适用于分隔固体药物剂型中的两个隔室的任意化合物或化合物的混合物来制备该惰性层或包衣。该惰性层或包衣可由相同或不同化合物制备。该惰性层可例如由化合物(例如通常用于制备药物剂型的填充剂和粘合剂)制备。对于该包衣，本领域技术人员已知的膜形成化合物例如是合适的。在本发明的药物剂型中的层、颗粒和包衣可包含除了活性剂替格瑞洛和ASA以外的相同或不同的成分。 [0036] 本发明的另一个优势是可选择该层、颗粒和包衣的成分，从而例如调整该药物剂型的释放性质。例如，可选择成分以制备具有立即释放(immediate-release)性质或调节释放(modified-release)性质例如缓释释放(extended-release)性质的剂型，下文进行更加详尽地解释。其他优势在于，对于这两种活性剂替格瑞洛和ASA而言，如果需要的话，可选择不同的释放性质。 [0037] 例如，包含该活性剂的隔室可在形成基质的赋形剂中含有这些活性剂，从而形成例如立即释放基质或缓释释放基质。如果该隔室是颗粒的形式，则该释放性质可通过对颗粒的涂覆得以调整。此外，该释放性质可通过可能围绕该药物剂型的其他包衣进行调整，该药物剂型可以，例如以包衣片剂的形式存在。 [0038] 合适的基质形成赋形剂和膜形成赋形剂对于本领域技术人员而言是已知的。合适的基质形成赋形剂为例如聚丙烯酸(卡波姆)、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚乙二醇、纤维素衍生物(例如羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素硫酸钠、羧甲基乙基纤维素钠、醋酸纤维素)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸(丙烯酸酯-共)聚合物(例如 L或S、 RL或RS和 NE或NM)， 淀粉衍生物(例如羟丙基淀粉)、脂肪、蜡、油、脂肪酸、脂肪醇或甘油衍生物(例如甘油二山嵛酸酯、二硬脂酸甘油酯和氢化植物油)、角叉菜胶、壳聚糖、单宁酸、海藻酸钠、海藻酸和阿拉伯胶。 [0039] 用于形成该惰性层的合适的赋形剂是例如填充剂，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、改性淀粉、纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙和硫酸钙。这些填充剂还可用作含有层或颗粒的活性剂中的基质形成赋形剂。此外，上述示例性的基质形成赋形剂也适用于形成惰性层。 [0040] 用于立即释放制剂的合适的膜形成赋形剂是例如纤维素衍生物(例如羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙酸酯、糖(例如蔗糖、葡萄糖、山梨醇和乳糖)、甲基丙烯酸(丙烯酸酯-共)聚合物(例如 E)和聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(Kollicoat IR)。 [0041] 用于调节释放制剂的合适的膜形成赋形剂是例如甲基丙烯酸(丙烯酸酯-共)聚合物(例如 L或S、 RL或RS和 NE或NM)、纤维素衍生物 (例如醋酸琥珀酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、乙基纤维素硫酸钠、羧甲基乙基纤维素钠和醋酸纤维素)、羟丙基淀粉、schellack、聚乙烯乙酸酯、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯(polyvinylacetate phtalate)、聚丙烯酸(卡波姆)、脂肪、蜡、油、脂肪醇、脂肪酸和甘油衍生物，如上文所示例。 [0042] 本发明的药物剂型还可在其层或颗粒中包含其他赋形剂和佐剂，其是药学上可接受的。此外，一般性的包衣材料也可包含在该药物制剂中，其优选地作为本发明药物剂型的包衣施用。这种其他的赋形剂和佐剂对本领域技术人员而言是已知的。在这方面，可参考Fiedler的标准教科书(“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”，第5版，2002)和“Handbook of Excipients”，其由American Pharmaceutical Association和Arthur H.Kibbe博士编辑，第3版，2000。 [0043] 在优选的实施方案中，含有活性剂的固体药物剂型的各隔室还包含至少一种赋形剂，其中活性剂和赋形剂的比率为1比至少0.3，优选为1比至少0.8，更优选为1比至少1，例如1:0.3至1:20的范围，优选为1:1至1:10的范围。 [0044] 在另一优选实施方案中，各层或颗粒包含至少超过5重量％，更优选超过10重量％，甚至更优选超过15重量％，最优选超过20重量％的游离碱或游离酸形式的活性剂替格瑞洛或ASA，其各自基于该层或颗粒(包括其包衣)的总重。 [0045] 具体地，本发明药物剂型包含一种或多种赋形剂和任选的着色剂和/或表面活性剂，所述赋形剂为稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和/或包衣材料的形式。 [0046] 作为稀释剂，可使用一种或多种成分，其形成该剂型的一部分，从而达到该剂型的必需总重。优选的稀释剂是无机磷酸盐，例如磷酸氢钙，或糖或糖的类似物及其衍生物，尤其是乳糖，例如一水合乳糖，包括但不限于市售可得的Tablettose或无水乳糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糊精，或糖醇，包括但不限于山梨糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇(isomalt，E953)。纤维素，例如微晶纤维素或粉状纤维素也是本发明优选的稀释剂。 [0047] 作为崩解剂，可使用一种或多种成分，其在胃肠液中分解该片剂。优选的崩解剂是微晶纤维素、藻酸盐、预胶化淀粉、改性淀粉，例如交联羧甲纤维素、羧甲基淀粉钠和交联PVP和交聚维酮。 [0048] 用于该固体药物剂型中的其他赋形剂是粘合剂，其为能将混合物中的活性成分与赋形剂粘合到一起的化合物。作为用于本发明药物剂型的粘合剂，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)优选具有10,000-60,000g/mol分子量且PVP共聚物优选具有40,000-70,000g/mol分子量，微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素是特别优选的。 [0049] 用于本发明药物剂型的其他赋形剂是助流剂，将其添加至粉末以提高其流动性，例如二氧化硅或气相二氧化硅，和/或两亲性湿润剂，例如十二烷基硫酸钠(SDS)、硬脂酸单甘油酯、甘油三酯或山嵛酸甘油酯。 [0050] 可用于本发明药物剂型的润滑剂任选地为脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸、月桂酸和/或棕榈酸的碱金属和碱土金属盐。硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁是优选的。 [0051] 替格瑞洛和/或ASA可为无定形的或为任意其他多晶型结晶形式，其公开于例如WO 01/92262。该多晶型包括水合物、溶剂合物等。此外，替格瑞洛和/或ASA可以其游离碱形式或本领域技术人员已知的任意药学上可接受的盐或酯的形式存在。作为盐，可列举无机或有机酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸等)的盐。作为酯，可列举有机酸或醇(例如乙酸或乙醇)的那些酯。除该多晶型，替格瑞洛可以微粉化形式存在。 [0052] 在本发明的一个实施方案中，所述固体药物口服剂型包含替格瑞洛或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其量在治疗上等同于10至400mg量，优选50至200mg量，尤其是 90mg或180mg的量的替格瑞洛游离碱。 [0053] 在本发明的其他实施方案中，所述固体药物剂型包含ASA或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其量在治疗上等同于5至500mg量，优选10至375mg量，更优选20至 100mg量，尤其是37.5mg至100mg的量的ASA游离酸。 [0054] 本发明的固体药物剂型的特别的优势是其有利的溶出性质。药物活性剂的吸收及它们由此得到的生物利用度的必要条件依赖于该药物活性剂从所述固体药物剂型中的溶出度。固体药物剂型存在不同的溶出性质。通常，控释系统(调节释放系统)可基于它们的作用分成两组。摄入后，缓释制剂(ER)在一个延长的时间段内溶出总剂量。延时释放系统(Delayed-release system)在通过胃后提供稳定的剂量。药物控制递送系统的目的是在较长时间段内维持治疗窗内的血药浓度，从而确保持续的治疗作用。“调节释放”是指该药物从该剂型中的释放相对于同一药物的立即释放(IR)递送而言，以一定的方式进行修改。 [0055] 在本发明的一个实施方案中，所述药物活性剂替格瑞洛和ASA以IR递送方式从该固体药物剂型中释放。在本发明的其他实施方案中，所述药物活性剂替格瑞洛以ER递送方式从该固体药物剂型中释放，且ASA以IR递送方式从该固体药物剂型中释放。 [0056] 在本发明的第一个实施方案中，使用USP装置I(Basket System)，使用37℃的含有0.3％SDS的900ml水作为溶出介质和75rpm的转速，在该试验开始60分钟内，所述固体药物剂型从该剂型中溶出超过60％，优选超过75％，更优选超过80％替格瑞洛或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和/或从该剂型中溶出超过80％，优选超过90％，最优选超过 95％的ASA或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。 [0057] 在本发明的第二个实施方案中，使用USP装置I(Basket System)，使用37℃的含有0.3％SDS的900ml水作为溶出介质和75rpm的转速，在该试验开始30分钟内，所述固体药物剂型从该剂型中溶出超过50％，优选超过60％的替格瑞洛或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和/或从该剂型中溶出超过80％，优选超过90％的ASA或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。 [0058] 在本发明的第三个实施方案中，使用USP装置I(Basket System)，使用37℃的含有0.3％SDS的900ml水作为溶出介质和75rpm的转速，在该试验开始15分钟内，所述固体药物剂型从该剂型中溶出超过30％，优选超过40％的替格瑞洛或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和/或从该剂型中溶出超过40％，优选超过50％的ASA或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。 [0059] 上述第一和第二、第一和第三、第二和第三、或第一、第二和第三实施方案可组合成为更优选的实施方案。 [0060] 在本发明的第四个实施方案中，使用USP装置I(Basket System)，使用37℃的含有0.3％SDS的900ml水作为溶出介质和75rpm的转速，在该试验开始10小时内，所述固体药物剂型从该剂型中溶出最多90％，优选最多80％，最优选最多75％的替格瑞洛或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和/或从该剂型中溶出最多95％，优选最多90％，最优选最多87％的ASA或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。 [0061] 在本发明的第五个实施方案中，使用USP装置I(Basket System)，使用37℃的含有0.3％SDS的900ml水作为溶出介质和75rpm的转速，在该试验开始4小时内，所述固体药物剂型从该剂型中溶出最多50％，优选最多40％的替格瑞洛或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和/或从该剂型中溶出最多60％，优选最多50％的ASA或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。 [0062] 在本发明的第六个实施方案中，使用USP装置I(Basket System)，使用37℃的含有0.3％SDS的900ml水作为溶出介质和75rpm的转速，在该试验开始2小时内，所述固体药物剂型从该剂型中溶出最多40％，优选最多30％的替格瑞洛或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和/或从该剂型中溶出最多45％，优选最多30％的ASA或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。 [0063] 上述第四和第五、第四和第六、第五和第六、或第四、第五和第六实施方案可组合成为更优选的实施方案。 [0064] 在本发明的第七个实施方案中，使用USP装置I(Basket System)，使用37℃的含有0.3％SDS的900ml水作为溶出介质和75rpm的转速，在该试验开始20小时内，所述固体药物剂型从该剂型中溶出最多95％，优选最多90％，最优选最多85％的替格瑞洛或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和/或在该试验开始60分钟内，从该剂型中溶出超过60％，优选超过70％，最优选超过80％的ASA或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。 [0065] 在本发明的第八个实施方案中，使用USP装置I(Basket System)，使用37℃的含有0.3％SDS的900ml水作为溶出介质和75rpm的转速，在该试验开始10小时内，所述固体药物剂型从该剂型中溶出最多60％，优选最多50％，最优选最多45％的替格瑞洛或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和/或在该试验开始60分钟内，从该剂型中溶出超过60％，优选超过70％，最优选超过80％的ASA或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。 [0066] 在本发明的第九个实施方案中，使用USP装置I(Basket System)，使用37℃的含有0.3％SDS的900ml水作为溶出介质和75rpm的转速，在该试验开始4小时内，所述固体药物剂型从该剂型中溶出最多35％，优选最多30％，最优选最多20％的替格瑞洛或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和/或在该试验开始60分钟内，从该剂型中溶出超过60％，优选超过70％，最优选超过80％的ASA或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。 [0067] 上述第七和第八、第七和第九、第八和第九、或第七、第八和第九实施方案可组合成为更优选的实施方案。 [0068] 本发明的固体药物剂型优选是口服药物剂型，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或囊剂。该药物剂型可通过本领域已知的方法制备，例如通过造粒压片或直接压片。 [0069] 将该隔室压成片剂可使用常规压片机或旋转式压缩机实现。所述片剂可在形状上变化且可为，例如，圆形、椭圆形、长方形、圆柱形或任意其他合适的形状。所述层也可根据治疗剂的量和浓度在形状上改变。本发明片剂优选是夹层结构的形式，其包括含有该活性剂ASA的一层、含有该活性剂替格瑞洛的另一层，和一或多个居间或中间阻挡层或其他功能性层，其将所述ASA和替格瑞洛层分开并最小化，优选抑制，在这些层中的成分之间的相互作用。 [0070] 任选地，所述片剂可包括被居间或中间阻挡层分开的ASA层和替格瑞洛层，以及施用到该替格瑞洛层、ASA层或二者外表面上的附加层。这些附加层可以是出于美观的目的、为了掩盖该药物的味道和/或为了提供对额外活性物质的递送，例如缓冲剂或其他成分。 [0071] 可将由本发明制得的颗粒剂压制成片剂、填充成硬胶囊剂、囊剂、片装(stick pack)，或加工成多单元药物系统(Multi Unit Pharmaceutical Systems，MUPS)。 [0072] 包含替格瑞洛和ASA的本发明的药物剂型可以片剂的形式存在，其涂有一种或多种包衣材料。所述包衣材料并没有特殊限制且是本领域技术人员已知的。只要本文提及溶出性质，那么如果片剂未经包衣，则该溶出性质是该未包衣片剂的溶出性质，而如果片剂被包衣，则该溶出性质是该包衣片剂的溶出性质。 [0073] 在本发明的替代实施方案中，所述固体药物剂型包含替格瑞洛/ASA与其他抗血栓剂的组合以及形成它们的方法。所述抗血栓化合物选自抗血小板剂、抗凝血剂和纤维蛋白溶解剂。选自抗血小板剂的抗血栓剂包括氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、GPIIb/IIIa拮抗剂；抗凝血剂，例如凝血酶抑制剂、华法林、Xa因子抑制剂、肝素；和纤维蛋白溶解剂，包括但不限于，链激酶和替奈普酶。该组合伴侣可与活性剂ASA或替格瑞洛之一或与二者存在于同一隔室、可存在于不含有活性剂ASA和替格瑞洛的分离层，和/或存在于包衣中。 [0074] 在治疗相关病症的过程中，可将包含替格瑞洛/ASA和/或其他抗血栓剂的相应制剂依次、单独和/或同时给药，所述病症可为急性或慢性的。 [0075] 本发明的其他方面是，当所述固体药物剂型储存于包装中时，可将其进行额外的稳定化。 [0076] 本发明的一个特别的优势是包装，其提高该固体药物剂型本身以及在强制降解条件(forced degradation condition)下的稳定性。强制降解条件经人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)进行标准化。 [0077] 在一个实施方案中，本发明涉及包含固体药物制剂的包装，其中所述包装材料和/或干燥剂稳定该固体药物剂型，优选当储存在40℃的温度和75％的RH(相对湿度)，或在 25℃的温度和60％的RH时。所述包装优选由不透水材料制得，例如铝或聚乙烯。铝例如提供对湿气、蒸汽和气体良好的隔绝。术语“包装”包括适于包装该固体药物剂型的全部不同包裹，优选的包装是铝吸塑包、铝包、瓶和小的圆柱容器。优选地，不透水包装包含干燥剂，其中所述干燥剂可选自硅胶、膨润土、分子筛和活性炭，优选硅胶和分子筛，最优选是分子筛。 [0078] 在本发明的一个实施方案中，所述包装是不透水包装，优选铝包、铝吸塑包或聚乙烯包。 [0079] 本发明的其他实施方案涉及包含干燥剂的不透水包装。 [0080] 在其他实施方案中，所述固体口服剂型用于治疗冠状动脉、脑血管或外周的疾病和血栓事件，例如中风或心脏病发作，优选在患有急性冠脉综合征或心肌梗塞的患者中。 [0081] 描述本发明的附图以及基于实施例的结果示于： [0082] 图1：实施例1的片剂的溶出速率； [0083] 图2：实施例2的片剂的溶出速率； [0084] 图3：实施例5的片剂的溶出速率；和 [0085] 图4：稳定性试验的结果。 [0086] 本发明现通过实施例进行进一步说明，其不应理解为对本发明进行任何限制。 [0087] 实施例1–比较实施例(直接压片) [0088] 成分 量[mg] 百分比 1 替格瑞洛(调整至98.53％的效价) 182.69 28.01 2 ASA 75.00 11.50 3 二氧化硅，气相法(AEROSIL 200) 7.50 1.15 4 RetaLac(一水合乳糖与羟丙甲纤维素1:1共压片) 360.0 55.20 5 二氧化硅，气相法(AEROSIL 200) 9.00 1.38 6 硬脂酸镁 18.0 2.76 总量 652.19 100.0 [0089] 将ASA与10质量％的二氧化硅(3)一起研磨。将替格瑞洛与RetaLac、二氧化硅(5)和硬脂酸镁混合。将这两种粉末混合物混合到一起5分钟，并压成双面凸起片剂，并在ICH条件储存于铝包/铝吸塑包中。 [0090] 溶出测试是用USP装置I(Basket System)，使用37℃的含有0.3％十二烷基硫酸钠的900ml水作为溶出介质和75rpm的转速进行的。所述药物活性剂替格瑞洛和ASA以ER递送方式从该固体药物剂型中释放。结果如图1所示。替格瑞洛的溶出用三角形表示而ASA的溶出用正方形表示。 [0091] 实施例2–包衣颗粒剂 [0092] 成分 量[mg] 百分比 1 替格瑞洛(调节至98.53％的效价) 91.34 27.05 2 ASA 37.5 11.10 3 HPMC预混合(Sepifilm LP010:HPMC与MCC和硬脂酸) 1.88 0.56 4 水，纯化的 q.s. q.s. 5 硬脂(Massa estarinum 299) - - 6 一水合乳糖(Tablettose 80) 120.0 35.53 7 微晶纤维素(Avicel PH-101) 55.0 16.29 8 羧甲基淀粉钠(Ac-Di-Sol) 24.0 7.11 9 硬脂酸镁 8.00 2.37 总量 337.72 100.0 [0093] 制造： [0094] 将ASA用10％的Sepifilm LP010水溶液涂布。将该颗粒剂在40℃橱式干燥器中干燥24h，之后进行过筛(筛孔500μm)。将替格瑞洛和全部其他赋形剂进行研磨。干压实步骤和混合之后，将最终的粉末混合物压成双面凸起片剂，并储存在铝包/铝吸塑包中。 [0095] 根据实施例2制备的片剂具有如图2所示的溶出速率。该溶出试验按实施例1所述进行。 [0096] 所述药物活性剂替格瑞洛和ASA以IR递送方式从该固体药物剂型中释放。 [0097] 实施例3–双层片剂 [0098] 成分 量[mg] 百分比 1.1替格瑞洛(调节至98.53％的效价) 182.69 20.53 1.2一水合乳糖(Tablettose 80) 120.00 26.98 1.3MCC(Avicel PH-101) 55.00 12.36 1.4羧甲基淀粉钠(Ac-Di-Sol) 24.00 5.40 1.5硬脂酸 8.00 1.80 2.1ASA 37.50 8.43 2.2玉米淀粉，预胶化(Starch 1500) 1.35 1.35 2.3MCC(Acivel PH-101) 103.00 23.15 总量 444.84 100.0 [0099] 制造： [0100] 层1：将替格瑞洛与赋形剂1.2-1.4一起研磨并混合。加入硬脂酸并再混合3分钟。层2：将ASA与赋形剂2.2和2.3一起研磨并混合。双层片剂利用这两种粉末混合物压制，并储存在铝包/铝吸塑包中。 [0101] 实施例4–三层片剂，立即释放 [0102] 成分 量[mg] 百分比 1.1替格瑞洛(调节至98.53％的效价) 91.34 17.74 1.2微晶纤维素(Avicel PH-112) 55.0 10.68 1.3甘露醇(Pearlitol 200SD) 120.0 23.31 1.4羧甲基淀粉钠(Ac-Di-Sol) 24.0 4.66 1.5硬脂酸 8.0 1.55 2 植物油，氢化(润滑剂) 70.0 13.60 3.1ASA 37.5 7.28 3.2玉米淀粉，预胶化(PC-10) 6.0 1.17 3.3微晶纤维素(Avicel PH-112) 103.00 20.01 总量 514.84 100.0 [0103] 制造： [0104] 层1：将替格瑞洛与赋形剂1.2-1.4混合10分钟。加入硬脂酸并再混合3分钟。 层2：将润滑剂过筛(筛孔500μm)。层3：将ASA与赋形剂3.2和3.3混合。将三层片剂压制，并与干燥剂一起储存在HDPE瓶中。 [0105] 实施例5–三层片剂，调节释放 [0106] 成分 量[mg] 百分比 1.1替格瑞洛(调节至98.53％的效价) 182.69 22.18 1.2HPMC(Methocel K4M CR) 180.0 21.85 1.3甘露醇(Pearlitol 200SD) 180.0 21.85 1.4二氧化硅，气相法(AEROSIL 200) 5.5 0.67 1.5硬脂酰富马酸钠(Pruv) 5.5 0.67 2 植物油，氢化(润滑剂) 120.0 14.57 3.1ASA 75.0 9.11 3.2玉米淀粉，预胶化(PC-10) 6.0 0.73 3.3微晶纤维素(Avicel PH-112) 67.5 8.19 3.4硬脂酰富马酸钠(Pruv) 1.5 0.18 总量 823.69 100.0 [0107] 制造： [0108] 层1：将替格瑞洛与赋形剂1.2-1.4混合10分钟。加入硬脂酰富马酸钠并再混合 3分钟。层2：将润滑剂过筛(筛孔500μm)。层3：将ASA与赋形剂3.2和3.3混合10分钟。加入Pruv并再混合3分钟。将三层片剂压制并与干燥剂一起储存在HDPE瓶中。 [0109] 根据实施例5制备的片剂具有如图3所示的溶出速率。该溶出试验按实施例1所述进行。该药物活性剂替格瑞洛以延释递送的方式从该固体药物剂型中释放而ASA以IR递送的方式从该固体药物剂型中释放。 [0110] 实施例6–三层片剂 [0111] 实施例6是使用涂有 L 30D-55的ASA晶体的三层片剂。其按照实施例 4类似的方式制备，除了使用等同于37.5mg ASA的38.46mg涂布的ASA代替37.5mg ASA。 该片剂的总重量为515.8mg。 [0112] 实施例7–稳定性结果 [0113] 该稳定性测试在强制降解条件下进行的，如下所示： [0114] [0115] [0116] [0117] [0118] [0119] [0120] 图4提供了根据实施例1-5配制在固体药物剂型中的药物活性剂替格瑞洛和ASA在40℃和75％RH储存4周的降解量的概括。灰色柱表示替格瑞洛的降解，虚线柱表示ASA降解。