[0001] 本发明涉及口服的药物剂型，其包含药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈或其任何药学上可接受的盐。本发明还涉及制备所述固体药物剂型的方法。

[0002] 化合物4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈及其制备方法于WO2007/024945中公开，其内容以引用的方式并入本文中。该化合物由式(1)表示且在本文中称为药物成分或式(1)化合物。

[0003]

[0004] 式(1)化合物具有肾上腺激素调节性质且可用于治疗特征为在对象中的压力激素含量增加及/或雄激素含量减少的疾病或病症，该治疗由向对象施用治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐来实施。

[0005] 此外，式(1)化合物可用于治疗心脏衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性压力综合征、库欣氏综合征或代谢综合征，该治疗包括向对象施用治疗有效量的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

[0006] 式(1)化合物的这些医学用途阐述于WO2011/088188中，其内容以引用的方式并入本文中。

[0007] 式(1)化合物的若干种结晶与无定型形式及制备这些形式的方法阐述于WO2013/109514中，其内容以引用的方式并入本文中。

[0008] 然而，迄今为止将式(1)化合物施用于患者的特定药物组合物或药物剂型未被阐述。

[0027] 下文更详细地阐述并例示本发明。

[0028] 在本发明的这些方面，该药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈在本文中也称为式(1)化合物，其以4-[6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈的(R)-对映异构体存在。然而，其也可以该化合物的(S)-对映异构体，或作为这些对映异构体的混合物存在。优选地，该药物成分以4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈的(R)-对映异构体，以药物剂型中化合物4-[6,7-二氢-
5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈的总量的至少50％、更优选至少70％、甚至更优选至少90％、甚至更优选至少95％、甚至更优选至少98％存在。

[0029] 在本发明的这些方面中，该药物成分呈其游离形式或呈其任何药学上可接受的盐、复合物、共晶、水合物或溶剂合物的形式。

[0030] 在一实施方式中，式(1)化合物以其游离碱的形式存在。

[0031] 在另一实施方式中，式(1)化合物作为磷酸盐存在；在又一实施方式中作为单-磷酸盐存在；在又一实施方式中作为无水单-磷酸盐(1:1摩尔比率的式(1)化合物和磷酸盐)存在。该单-磷酸盐也称为磷酸二氢盐。

[0032] 在一实施方式中，式(1)化合物作为呈一多晶形形式的无水单-磷酸盐存在，其特征在于XRPD(X-射线粉末衍射)谱图包括以下特征峰(折射角2-θ±0.2°)中的至少一者或全部：12.9°、16.3°、20.4°。该多晶形形式于WO2013/109514 A1中阐述为“形式A”。该公开提供制备此形式的方法及关于表征此形式的其他细节(实施例1)且该案以引用的方式并入本文中。

[0033] 在本发明的这些方面中，该药物成分按其游离碱计算，以基于该药物剂型总重量计的0.5％至20％、优选0.5％至10％、更优选1％至8％、甚至更优选4±1％的重量药物剂型存在。

[0034] 在本发明的这些方面中，该药物剂型包括微晶纤维素(Ph.Eur.、USP/NF、JP)。在本发明的实施方式中，该MCC以至少30％、30％至95％、40％至95％、50％至95％、60％至95％、70％至95％、30％至90％、40％至90％、50％至90％、60％至90％、70％至90％、30％至85％、
40％至85％、50％至85％、60％至85％或70％至85％存在。在一优选实施方式中，MCC以该药物剂型总重量计的30％至95％重量存在，在一更优选实施方式中以50％至90％重量存在，在一甚至更优选实施方式中以70％至85％重量存在，在一甚至更优选实施方式中以77±
7％重量存在。

[0035] MCC可具有如由激光衍射所测量的30-300微米、45-180微米、70-130微米或100±15微米的平均粒径，该粒径由激光衍射所测量。

[0036] MCC可具有0.2-0.5g/mL、0.25-0.4g/mL或0.31±0.03g/mL的松散堆积密度。

[0037] 在示例性实施方式中，MCC具有100±15微米的平均粒径及0.31±0.03g/mL的松散堆积密度。该品质的MCC可以Avicel PH 102自FMC BioPolymer购得(标称粒径100微米；湿度3.0％至5.0％；松散堆积密度0.28-0.33g/cc)，或以Vivapur 102自JRS Pharma购得(JRS＝J.Rettenmaier& 由激光衍射量测，平均粒径100微米；堆积密度0.28-0.33g/cm3)，且在本文中也称为纤维素MK GR。此品质提供良好的片剂性质，例如良好的片剂硬度。

[0038] 在包含式(1)药物成分化合物的药物剂型的组合物中使用MCC的优点在于，无如针对乳糖所观测的化学降解反应，且无如针对甘露醇所观测的黏性问题与变色问题。此外，MCC的优点在于其将极黏着的药物成分、尤其极黏着的式(1)化合物的磷酸盐转变为药学上易加工的混合物材料。举例而言，在无MCC的情形下，虽然该药物成分的一次粒径(约4微米)小于筛号，但不能由(例如)0.8mm筛网筛分该药物成分。由于高聚集倾向，该药物成分形成不再穿过筛子的较大二次颗粒积聚物(高达1mm大小)。然而，若(举例而言)将式(1)化合物药物成分的磷酸盐与MCC以约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:5、约1:6的重量比率(单-磷酸盐的式(1)化合物的重量:MCC的重量)或与更多MCC混合，则获得可易于由0.8mm筛网筛分的混合物材料。

[0039] 本发明的药物剂型还可包括助流剂，优选其包括助流剂，优选该助流剂为二氧化硅，更优选该助流剂为胶体二氧化硅(Ph.Eur.、USP/NF、JP)。

[0040] 还提供本发明的药物剂型，其中该助流剂以该药物剂型总重量计的0.1％至5％、优选0.3％至1.5％、更优选0.6±0.3％重量存在。

[0041] 优选地，该助流剂为胶体二氧化硅，也称为亲水发烟二氧化硅，其具有由BET测量的200±25m2/g的表面积，例如其由Evonik(前Degussa)以商标Aerosil 200Pharma商业化2
(BET表面积200±25m/g；干燥后损失≤2.5wt.％；pH 3.5-5.5)。

[0042] 当在无助流剂或仅有低含量助流剂(仅约0.2％)的情形下产生式(1)药物成分化合物的磷酸盐片剂时，本发明的发明者偶尔遇到片剂的顶裂问题(片剂的顶部，即上盖沿着片剂的盖及带的边缘分裂)及低片剂硬度值。然而，在准备用于片剂压缩的总最终混合物具有约0.5％重量的助流剂胶体二氧化硅的情形下，即使在高压缩力下，顶裂倾向也被消除，且片剂强度值显著增加。因此，尤其当助流剂存在于粒外时，在式(1)化合物的药物组合物中该助流剂的存在具有优点。

[0043] 根据本发明，提供使用胶体二氧化硅来防止包含药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈的片剂的顶裂问题。

[0044] 在优选实施方式中，本发明的药物剂型包含

[0045] (a)药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈或其任何药学上可接受的盐，优选该药物成分作为磷酸盐存在，更优选作为单-磷酸盐存在，[0046] (b)基于该药物剂型总重量计，至少30％重量的微晶纤维素，及

[0047] (c)助流剂，优选该助流剂胶体二氧化硅。

[0048] 在更优选实施方式中，基于该药物剂型总重量计，本发明的药物剂型包含：

[0049] (a)根据其游离碱计算，0.5％至20％重量的以单磷酸盐存在的药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈，

[0050] (b)30％至95％重量的微晶纤维素，

[0051] (c)0.1％至5％重量的胶体二氧化硅。

[0052] 在更优选实施方式中，基于该药物剂型总重量计，本发明的药物剂型包含：

[0053] (a)根据其游离碱计算，0.5％至20％重量的以单磷酸盐存在的药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈，

[0054] (b)30％至95％、50％至95％、70％至90％或80±5％重量的微晶纤维素，[0055] (c)0.1％至5％重量的胶体二氧化硅。

[0056] 更特定而言，在本发明的优选实施方式中，药物剂型包含内部相(也称为粒内相)及外部相(也称为粒外相)，

[0057] 其中基于内部相总重量计，该内部相包含：

[0058] (a)根据其游离碱计算，0.5％至20％、优选5％至15％、更优选10±2％重量的以单磷酸盐存在的药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈，及[0059] (b)50％至95％、优选70％至90％、更优选80±5％重量的微晶纤维素，[0060] 且

[0061] 且其中基于最终混合物总重量计，该外部相包含：

[0062] (c)0.1％至5％、优选0.2％至1％、更优选0.5±5％重量的胶体二氧化硅。

[0063] 在本发明的优选实施方式中，药物剂型包含内部相(也称为粒内相)及外部相(也称为粒外相)，

[0064] 其中基于内部相总重量计，该内部相包含：

[0065] (a)根据其游离碱计算，5％至15％重量的以单磷酸盐存在的药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈，及

[0066] (b)70％至90％重量的微晶纤维素，

[0067] 且

[0068] 且其中基于最终混合物总重量计，该外部相包含：

[0069] (c)0.1％至5％重量的胶体二氧化硅。

[0070] 在本发明的更优选实施方式中，药物剂型包括内部相(也称为粒内相)及外部相(也称为粒外相)，

[0071] 其中基于内部相总重量计，该内部相包含：

[0072] (a)根据其游离碱计算，5％至15％重量的以单磷酸盐存在的药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈，及

[0073] (b)70％至90％重量的微晶纤维素，

[0074] 且

[0075] 且其中基于最终混合物总重量计，该外部相包含：

[0076] (c)0.2％至1％重量的胶体二氧化硅。

[0077] 术语内部相或粒内相指组合物中被造粒(例如由湿式造粒)或被压实(例如由碾压)的部分。

[0078] 术语外部相或粒外相指组合物中添加至被造粒或被压实的内部相，与该内部相一起组成最终混合物的部分。

[0079] 术语最终混合物指准备好的用于压缩为片剂或填充至胶囊中的组合的内部相及外部相。

[0080] 本发明的药物剂型可还包括甘露醇，优选还包括甘露醇，更优选在外部相中包括甘露醇。

[0081] 在本发明的优选实施方式中，该甘露醇以该药物剂型总重量计的3％至40％、优选5％至4％、更优选5％至15％、甚至更优选10±2％的重量存于药物剂型中。

[0082] 更特定而言，在本发明的优选实施例方式中，该量的甘露醇存于外部相中。

[0083] 优选地，该甘露醇呈适于直接压缩的品质(本文中也称为甘露醇DC)，例如Merck的Parteck M 200。

[0084] 在本发明的一特别优选的实施方式中，基于该药物剂型总重量计，药物剂型包含：

[0085] (a)根据其游离碱计算，1％至8％、优选4±1％重量的以单磷酸盐存在的药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈，

[0086] (b)30％至90％、优选77±7％重量的微晶纤维素，

[0087] (c)0.1％至5％、优选0.6±0.3％重量的胶体二氧化硅，及

[0088] (d)5％至40％、优选10±2％重量的甘露醇；

[0089] 任选地还包括：

[0090] (e)0.1％至5％、优选2±0.5％重量的崩解剂、优选交联羧甲纤维素钠(本文中也称为Na-CMC XL)，例如FMC BioPolymer的Ac-Di-Sol，及

[0091] (f)0.1％至3％、优选1.5±0.5％重量的润滑剂、优选硬脂酸镁。

[0092] 本发明的药物剂型可呈粉末、胶囊或片剂的形式，优选其呈片剂的形式。

[0093] 在本发明的一优选实施方式中，药物剂型呈片剂的形式且该片剂经膜包衣，即膜衣片剂，优选该膜包括聚乙烯醇及可任选地塑化剂及色素(例如Colorcon的Opadry Premix)。

[0094] 根据本发明的第二方面，提供制备如上文所述的药物剂型的方法，包括将药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈与微晶纤维素(MCC)混合。

[0095] 优选地，所述药物成分与MCC的混合在任何筛分、筛选、压实或压缩步骤之前，作为第一道工艺步骤来实施。

[0096] 所述药物成分与MCC的混合可以MCC作为唯一赋形剂或以MCC与助流剂(优选胶体二氧化硅)及任选地与崩解剂的组合来实施。

[0097] 优选地，该方法还包括使用助流剂以制备准备好的用于压片的混合物。

[0098] 在本发明的优选实施方式中，该方法还以以下操作步骤为特征：

[0099] (1)将药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈连同微晶纤维素，及任选地例如胶体二氧化硅、崩解剂(优选交联羧甲纤维素)及润滑剂(优选硬脂酸镁)的其他成分(这些成分组成内部相)混合在一起，以获得可机器压实的混合物，[0100] (2)由干式造粒、优选由碾压压实机器压实混合物，以获得被压实材料，[0101] (3)将被压实材料与胶体二氧化硅，及任选地与例如填充剂(优选微晶纤维素及/或甘露醇，更优选微晶纤维素及甘露醇)、崩解剂(优选交联羧甲纤维素钠)及润滑剂(优选硬脂酸镁)的其他成分(这些成分组成外部相)混合，以获得可机器压缩的混合物(也称为最终混合物)，

[0102] (4)使用压片机压缩可机器压缩的混合物，以获得片剂。

[0103] 在特别优选实施方式中，该方法还以以下工艺步骤为特征：

[0104] (1)将药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈连同微晶纤维素、胶体二氧化硅及崩解剂(优选交联羧甲纤维素)混合在一起，以获得混合物，[0105] (2)优选由0.5-2mm、更优选0.6-1.0mm、甚至更优选0.8mm筛选步骤(2)的混合物，[0106] (3)将步骤(3)的已筛选的混合物与润滑剂(优选硬脂酸镁)混合，以获得可机器压实的混合物，

[0107] (4)由干式造粒、优选由碾压压实步骤(3)的可机器压实的混合物，[0108] (5)优选由0.5-2mm、更优选0.6-1.0mm、甚至更优选0.8mm筛选步骤(4)的已压实的混合物，

[0109] (6)将步骤(5)的已筛选压实的材料与微晶纤维素、胶体二氧化硅、甘露醇及崩解剂(优选交联羧甲纤维素钠)混合，以获得混合物，

[0110] (7)将步骤(6)的混合物与润滑剂、优选硬脂酸镁混合，以获得可机器压缩的混合物，

[0111] (8)使用压片机压缩步骤(7)的可机器压缩的混合物，以获得核心片剂，[0112] (9)对步骤(8)的核心片剂进行包衣，以获得膜衣片剂。

[0113] 根据本发明的第三方面，提供可由如上文所阐述的任何工艺实施方式所获得的药物剂型。

[0114] 根据本发明的第四方面，提供使用微晶纤维素来将药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈转变为药物上可加工的材料。

[0115] 根据本发明的第五方面，提供使用胶体二氧化硅来防止包含药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈的片剂的顶裂问题。

[0116] 根据本发明的第六方面，提供用于治疗库欣氏疾病或库欣氏综合征的药物剂型。

[0117] 根据本发明的第七方面，提供治疗库欣氏疾病或库欣氏综合征的方法，其包含将治疗有效量的药物剂型施用于患有该疾病的患者的步骤。

[0118] 实施例

[0119] 实施例1：片剂制备

[0120] 式(1)的药物成分化合物的单-磷酸盐的膜衣片剂的制备根据下表1所显示的组成来实施。使用相同组成来制备剂量强度为5mg、10mg及20mg的片剂。

[0121] 核心片剂制备由干式造粒、分级、混合及压片步骤组成：

[0122] 1.将大约50％的内部相微晶纤维素(部分1)添加至适宜容器中且添加全部量的药物成分，随后添加剩余的50％内部相微晶纤维素(部分2)、Na-CMC-XL及Aerosil，以得到药物成分在两层赋形剂之间的夹层；在扩散混合器中将混合物混合。

[0123] 2.用具有摆动杆的筛选磨机(Frewitt MGW 520/6，0.8mm筛网，圆丝，57-104rpm)筛选来自步骤1的混合物。

[0124] 3.筛分硬脂酸镁(手动筛，筛号0.8mm)并将其添加至来自步骤2的材料且在扩散混合器中混合这些组合材料。

[0125] 4.在干式造粒器、例如碾压器(Roller Bepex Hosokawa PharmapaktorL-200/30P，18kN压实力，3-6rpm辊速(回转压实辊)，适应压实力的回转螺杆速度)中压实来自步骤
3的混合物。

[0126] 5.用具有摆动杆的筛选磨机(Frewitt MGW 520/6，0.8mm筛网，圆丝，57-104rpm)筛分来自步骤4的被压实材料。

[0127] 6.筛分微晶纤维素、甘露醇、Na-CMC-XL及Aerosil(手动筛，0.8mm筛号)并将其添加至来自步骤5的材料且在扩散混合器中混合。

[0128] 7.筛分硬脂酸镁(手动筛，0.8mm筛号)并将其添加至来自步骤6的材料且在扩散混合器中混合这些组合材料。

[0129] 8.使用旋转压片机(FETTE 1200i TP09，8个Euro B冲压机，压缩力设定为1-40kN以满足5mg片剂80N，10mg片剂100N，20mg片剂160N的目标硬度)压缩来自步骤7的最终混合物。

[0130] 9.在多孔盘式包衣机(Glatt GC 750或1000)中对来自步骤8的核心片剂进行包衣。

[0131] 可由执行共同造粒及混合来制备不同剂量强度的共同最终混合物。根据每个剂量强度的最终核心片剂批量大小来分割最终混合物并在片剂压机上压缩以产生最终核心片剂。

[0132] 在侧面排气的多孔包衣盘中用标准水性包衣悬浮液对所得片剂核心进行包衣。

[0133] 表1：在5-20mg范围内的全部剂量强度的配方，10mg剂量强度片剂的组成及批次数量作为代表性示例给出，内部相及外部相成分分开列示

[0134]

[0135]

[0136] a盐分因子为1.431。若含量≤99.5％则必须调整药物成分的量。由调整纤维素MK GR含量实施分别补偿。

[0137] b在干燥过程中去除在造粒期间所用的水。

[0138] 表2：在5mg至20mg范围内的全部剂量强度的配方，10mg剂量强度片剂的组成及批次数量作为代表性示例给出，内部相及外部相成分以组合值列示

[0139]

[0140]

[0141] a盐分因子为1.431。若含量≤99.5％则必须调整药物成分的量。由调整纤维素MK GR含量实施分别补偿。

[0142] b在干燥过程中去除在造粒期间所用的水。

[0143] 表3：5mg、10mg及20mg核心片剂的规格及过程中控制(IPC)

[0144]

[0145] 表4：5mg、10mg及20mg膜衣片剂的规格及过程中控制(IPC)

[0146]