具体技术细节
[0016] 本发明的目的在于提供一种新型琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物及其合成方 法。
[0017] 本发明的目的还在于克服现有技术的不足，提供一种经济、操作简便、产品质量高 以及适应于工业化生产的合成去甲文拉法辛的新方法。
[0018] 一种合成去甲文拉法辛的中间体化合物式VI4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基）氧 取代苯，其结构式如下所示：
[0019]
[0020] 其中R选自苄基、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟乙基、 三氯乙酰基、三苯甲基或三甲基硅，优选为苄基。
[0021] 其合成方法为：以化合物式V为原料，在NaOH条件下于乙醇中与NaBH4反应，滴加 盐酸析出得到，其合成路线如下所示：
[0022]
[0023] 其中化合物V与NaBH4反应的物质的量比值为1:1.5〜4,优选为：1 : 2〜3; V与NaOH的量比值为1:1.5〜4,优选为1:2〜3。
[0024] 本发明还提供了一种合成琥珀酸去甲文拉法辛的方法，所述的方法是以非常廉价 的对羟基苯乙酮式II为原料，通过苄基化、卤代、氨解、还原、羟基卤代、缩合、脱苄基反应 以及与丁二酸/水成水合盐合成琥珀酸去甲文拉法辛式I，其合成路线如下所示：
[0025]
[0026] 包括以下步骤：
[0027] (1)对羟基苯乙酮式II在K2CO3作用下与苄基化试剂在丙酮中反应合成化合物式 III;
[0028] (2)化合物式III与CuBr2反应合成化合物式IV粗品，粗品经醇重结晶制得化合 物式IV纯品；
[0029] (3)化合物式IV直接与二甲胺溶液反应，反应完全后滴加氢溴酸合成化合物式 V；
[0030] (4)化合物式V在乙醇中与NaBH4/NaOH反应，化合物式V在乙醇中与NaBH4/NaOH 反应，反应完全后滴加盐酸合成化合物式VI;
[0031] (5)化合物式VI与二氯亚砜反应合成化合物式VII;
[0032] (6)化合物式VII在三乙胺中脱盐酸，于低温中在正丁基锂的作用下与环己酮缩 合合成化合物式VIII;
[0033] (7)化合物式VIII在Pb/C作用下与H2反应脱除苄基合成化合物IX;
[0034] (8)化合物IX与丁二酸、丙酮-水反应合成化合物式I。
[0035] 本发明公开了步骤（1)中所述的苄基化试剂选自溴化苄、氯化苄或碳酸二苄酯， 优选溴化节。
[0036] 本发明进一步公开了步骤（2)中所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇， 优选异丙醇。
[0037] 本发明进一步公开了步骤（6)中所述的低温选自-55〜_80°C，优选-65〜_80°C。
[0038] 本发明提供了一种特别优选的合成琥珀酸去甲文拉法辛的方法，与现有技术相 t匕，具显著优点：（1)琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI是新化合物。（2)本发明提供 了一种以非常廉价的化合物式Π为原料合成琥珀酸去甲文拉法辛的方法，利用酮的α-氢 的活性，经过溴代、氨解、酮羰基的还原合成新化合物式VI，利用化合物式VI羟基易被卤 代这一特性，通过氯代合成化合物式VII，在正丁基锂作用下与环己酮反应合成化合物式 VIII，避免了在苛刻条件下还原酰胺这一合成步骤，通过易于后处理的Pd/C脱苄基反应合 成文拉法辛化合物式IX，最后与丁二酸/水成盐合成琥珀酸去甲文拉法辛式I，该合成方法 具有合成产率高、产品纯度好、操作方便、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点。
法律保护范围
涉及权利要求数量9：其中独权2项，从权-2项
1. 一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基）氧取 代苯盐酸盐，其特征在于：所述的结构式如下所示：
其中R选自苄基、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟乙基、三氯 乙酰基、三苯甲基或三甲基硅基。
2. 根据权利要求1所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨 基-1-羟基乙基）氧取代苯盐酸盐，其特征在于：所述的R选自苄基。
3. 根据权利要求2所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨 基-1-羟基乙基）氧取代苯盐酸盐，其特征在于：所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化 合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基）氧取代苯盐酸盐是以化合物式V为原料，在NaOH 条件下于乙醇中与NaBH4反应，滴加盐酸析出得到，其合成路线如下所示：
4. 根据权利要求3所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化合物式VI 4-(2-二甲氨 基-1-羟基乙基）氧取代苯盐酸盐，其特征在于：所述的一种琥珀酸去甲文拉法辛中间体化 合物式VI 4-(2-二甲氨基-1-羟基乙基）氧取代苯盐酸盐是通过化合物式V与NaBH4反 应的物质的量比值为1 : 2〜3,与NaOH的物质的量比值为1 : 2〜3反应得到的。
5. -种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：所述的一种合成琥珀酸去 甲文拉法辛式I的方法是以对羟基苯乙酮式II为原料，通过苄基化、卤代、氨解、还原、羟基 卤代、缩合、脱苄基反应以及与丁二酸/水成水合盐合成琥珀酸去甲文拉法辛式I，其合成 路线如下所示：
包括以下步骤： (1)对羟基苯乙酮式II在K2CO3作用下与苄基化试剂在丙酮中反应合成化合物式III ; (2) 化合物式III与CuBr2反应合成化合物式IV粗品，粗品经醇重结晶制得化合物式 IV纯品； (3) 化合物式IV直接与二甲胺溶液反应，反应完全后滴加氢溴酸合成化合物式V ; (4) 化合物式V在乙醇中与NaBH4/NaOH反应，反应完全后滴加盐酸合成化合物式VI ; (5) 化合物式VI与二氯亚砜反应合成化合物式VII ; (6) 化合物式VII在三乙胺中脱盐酸，并于低温中在正丁基锂的作用下与环己酮缩合 合成化合物式VIII ; (7) 化合物式VIII在Pb/C作用下与H2反应脱除苄基合成化合物IX ; (8) 化合物IX与丁二酸、丙酮-水反应合成化合物式I。
6. 根据权利要求5所示的一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步 骤（1)中所述的苄基化试剂选自溴化苄、氯化苄或碳酸二苄酯。
7. 根据权利要求6所示的一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步 骤（1)中所述的苄基化试剂选自溴化苄。
8. 根据权利要求5所示的一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步 骤（2)中所述的醇选自丙醇、异丙醇或丁醇。
9. 根据权利要求5所示的一种合成琥珀酸去甲文拉法辛式I的方法，其特征在于：步 骤（6)中所述的低温选自-70〜-80°C。
