[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法。

[0002] 琥拍酸去甲文拉法辛（Desvenlafaxinesuccinate,商品名为Pristiq)，化学名为 RS-4-[2-二甲氨基-1-(1-羟基环己基）乙基]苯酚琥珀酸盐一水化物；英文名为RS-4-(2 -(dimethylamino) -I- (1-hydroxycyclohexyl)ethyl)phenolsuccinatehydrate;分子式 为C16H25NO2 ·C4H6O· 4H20 ;相对分子量为：399. 48;CAS登记号：386750-22-7 ;结构式为式I 所示：

[0003]

[0004] 该药是由美国Wyethphainsinc公司生产，2008年2月29日经美国FDA批准上市， 是一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是文拉法辛的主要活性代谢物，主要用于 治疗重症抑郁性障碍（MDD)。

[0005] 琥珀酸去甲文拉法辛一般是由0-去甲文拉法辛与琥珀酸、水成盐合成的，而合成 0-去甲文拉法辛较早的报道见于美国专利US4535186公开了一种以4-氧苄基苯乙腈为原 料合成0-去甲文拉法辛的方法，其中由于甲基化步骤中使用甲醛作为甲基化试剂使得反 应产率非常低，仅为39%，进而影响整个反应的总产率。

[0006]目前报道较多的合成琥珀酸去甲文拉法辛的方法多数是在已有技术基础上 (US4535186)合成文拉法辛，再以文拉法辛为原料，对脱甲基这步反应进行工艺改进从 而合成0-去甲基文拉法辛，最后与琥珀酸、水成盐合成琥珀酸去甲文拉法辛。如专利CN 1319934C、W0 0059851、CN101823969A分别公开了以文拉法辛为原料，通过硫醇盐阴离子、 二苯基磷化锂、HBr/HOAc作为去甲基化试剂合成0-去甲文拉法辛，产率均> 73%。其反应 式如下所示：

[0007]

[0008] 而在该类合成方法中，原料文拉法辛是通过已知技术合成出的，而去甲基化步骤 中使用有毒的易污染空气的化合物硫醇、易燃刺激性化合物二苯基膦以及使用了较强腐蚀 性化合物HBr，增加了操作难度及后处理过程使得该类反应不适于工业化生产。

[0009]专利US7026508、US6689912以及US2005/0197392分别公开了以对羟基苯乙腈 为原料，经过羟基甲基化、酮与含有活泼α-氢的化合物的缩合、氰基还原、氨基甲基化以 及脱甲基反应合成〇-去甲文拉法辛，其合成路线如下所示：

[0011] 在该类方法中，采用的原料是昂贵的氰基化试剂，其中专利US7026508和专利US 6689912公开的方法中用到危险试剂三仲丁基硼氢化锂，而专利US2005/0197392中使用到 易燃刺激性化合物二苯基膦，此外，该类方法涉及到反应条件苛刻氰基的还原步骤。因此， 该方法既不满足经济性，又不适于工业化生产。

[0012] 中国专利CN101781221Α中公开了一种以对羟基苯乙酸为原料合成0-去甲文拉 法辛的合成方法，经过酸的卤代-氨解、与环己酮缩合、酰胺还原反应合成〇-去甲文拉法 辛，其合成路线如下：

[0014] 世界专利WO2008/093142公开了一种以对氧苄基苯乙酸为原料通过以上类似方 法，最后经脱苄基反应合成0-去甲文拉法辛。

[0015] 在该类方法中，前一种分别在缩合与酰胺还原反应步骤中使用到不稳定化合物正 丁基锂、四氢铝锂；而后一种使用到不稳定化合物六甲基二硅基氨基锂、硼烷，这两步反应 需在惰性气体下进行，两次使用了危险试剂，不利于工业化操作。

[0039] 为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出 的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的 范围内对本发明做出各种各样的修正。

[0040] 实施例1

[0041] 化合物式III的合成

[0042] 室温下，向3L反应瓶中加入化合物式II(81.69g，0. 60mol)，1200mL丙酮，搅拌溶 解。向其中加入1〇)3(265.368，1.92111〇1)搅拌，缓慢滴加（112.888,0.65111〇1)溴化苄，升温 回流lh，原料反应完后冷却至室温抽滤，滤饼用适量丙酮洗涤，旋干滤液，50°C鼓风干燥得 到化合物式ΠI134. 7g，收率 99 %ZHNMR(300MHz，DMS0) :δ7. 50-7. 22 (m，7H)，δ6.93 (d， 2H)，S5.03(s，2H)，S2.53(s，3H);13C-NMR:S197.02，δ163·42，δ136·51，δ129·83， δ129. 02，δ128. 91，δ127. 64，δ127. 10，δ114. 29，δ70. 13，δ26. 6。

[0043] 实施例2

[0044] 按照实施例1的实验操作，将溴化苄（112. 88g，0. 65mol)替换为氯化苄（82. 28g， 0. 65mol)，升温回流过夜，反应完全后冷却至室温抽滤，滤饼用适量丙酮洗涤，旋干滤液， 50°C鼓风干燥得到化合物式III103. 17g，收率76%。

[0045] 实施例3

[0046] 化合物式IV的合成

[0047]向 3L反应瓶中加入化合物式III(67. 9g，0· 30mol)，Cufc2 (147. 4g，0· 65mol)，0· 9L 二氯甲烷，I. 35LEA，升温回流，反应完全后冷却抽滤，滤饼用200mL二氯甲烷洗涤。合并滤 液，滤液用盐酸洗涤后，再用水洗涤2次，干燥，旋干，50°C鼓风干燥过夜。得化合物式IV粗 品 89.438，收率98%。

[0048]向IL三口圆底烧瓶中加入89. 43g化合物式IV(粗），异丙醇重结晶，抽滤，滤饼用 45°C鼓风干燥。精制品 84. 9g，收率 95%。1Hnmr(SoomhzJMSO-CI6) :δ7. 53-7. 20(m，7H)， 5 6. 95(d,2H),δ5. 09(s,2H),δ4. 69(s,2H) ；13C-NMR：δ190. 83, 5 164.12, 5 136.71,δ129. 96，δ128. 91，δ128. 31，δ127. 00，δ126. 73，δ114. 37，δ70. 82，δ32. 45。

[0049] 实施例4

[0050] 化合物式V的合成

[0051]向250mL圆底烧瓶中加入化合物式IV(36. 6g，0. 12mol)，120mL乙醇搅拌。向其中 缓慢滴加39mL二甲胺水溶液（33% )，滴毕，搅拌至原料反应完。旋干溶剂和水，向其中加 入乙醇，冰水浴下，向其中缓慢滴加12mL氢溴酸。25°C保温搅拌30min后旋干溶剂和水，向 其中加入70mL二氯甲烷溶解后用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后，向其中加入60mLEA回流 30min，冰水浴搅拌30min。抽滤，45°C鼓风干燥，得精制品化合物式V41.lg，收率98%。1H NMR(300MHz，DMS0-d6) :δ7·55-7·24(πι，7Η)，S6.97(d，2H)，S5.13(s，2H)，S3.79(s，2H)， 5 2. 23(s,6H) ； 13C-NMR：δ195. 45, 5 163.12, 5 136.53, 5 129.85, 5 128.96, 5 127.61, δ127. 27，δ127. 06，δ114. 65，δ75. 31，δ70. 72，δ46. 55。

[0052] 实施例5

[0053] 化合物式VI的合成

[0054]向500mL圆底烧瓶中加入化合物式V(41g，0. 12mol)，205mL乙醇冰水浴下，向其中 加入似0!1(9.368,0.23111〇1)，搅拌301^11后，向其中分批加入似8!1 4(8.888,0.23111〇1)。升至 室温下搅拌4h原料反应完。旋干溶剂，向其中加入60mL水，120mL二氯甲烷，搅拌，分液，水 相用120mL二氯甲烷萃取2次。合并有机相，旋干。粗品31. 0g，收率98%。

[0055] 将31g粗品溶于180mL乙醇中，冰水浴下，向其中缓慢滴加16mL浓盐酸至pH= 1-2,室温搅拌30min。旋干溶剂，45°C鼓风干燥。得化合物式VI粗品31. 2g，收率89%。

[0056] 向250mL圆底烧瓶中加入31. 2g化合物式VI粗品，78mL乙酸乙酯，升温回流至溶 解，自然降至室温，抽滤，滤饼用适量EA洗涤。精制品29. 3g，收率94%。1HNMR(300MHz， DMS0-d6) ：δ7. 45-7. 24 (m, 7H),δ6. 95(d,2H),δ5. 07(s,2H),δ4. 88 (br, 1H),δ4. 60 (m, 1Η) ,δ2. 48-2. 27 (m,2H) , 52.19(s,6H) ；13C-NMR：δ157. 26, 5 137.21, 5 136.83, δ128·35，δ127. 68，δ127. 52，δ127. 17，δ114. 19，δ69. 62，δ69. 13，δ67. 57,45.56。

[0057] 实施例6

[0058]按照实施例5实验操作，将恥0!1(9.368,0.23111〇1)替换为恥0!1(14.048,0.72111〇1)， 将NaBH4(8. 88g，0. 23mol)替换为NaBH4(13. 32g，0. 72mol)，室温下搅拌Ih原料反应完。旋 干溶剂，向其中加入60mL水，120mL二氯甲烧，搅拌，分液，水相用120mL二氯甲烷萃取2次。 合并有机相，旋干。粗品31. 33g，收率99%。

[0059] 实施例7

[0060] 化合物式VII的合成

[0061] 向500mL圆底烧瓶中加入（24g，0.078moL)化合物式VI，240mL甲苯，冰水浴下， 向其中加入氯化亚砜（10. 2g，0. 086mol)，升温到60°C反应4h，降温，25°C左右搅拌2h， 抽滤，用30mL甲苯洗涤滤饼，烘干，得到灰白色产品化合物式VII22. 4g，收率88%。1H NMR(300MHz,DMS〇-d6) ：δ7. 44-7. 29 (m, 7H),δ7. 07 (d, 2Η),δ5. 12 (s, 2Η),δ4. 69 (m, 1Η), δ3. 37-3. 15(m,2H),δ2. 80(s,6H) ；13C-NMR：δ158. 26, 5 137.33, 5 136.71, 5 128.31, δ127. 72，δ127. 47，δ127. 13，δ114. 21，δ69. 62，δ67. 57，δ59. 39，δ46. 74。

[0062] 实施例8

[0063] 化合物式VIII的合成

[0064] 向圆底烧瓶中加入化合物式¥11(218,0.064!11〇1)，2001^甲苯，三乙胺（7.21 8， 0.071mol)，搅拌3h，抽滤，用少量甲苯洗涤；向500mL三口瓶中加入上述甲苯溶液，降温 到-80°C，缓慢滴加35mL正丁基锂（2. 5mol/L)，滴完保温搅拌0. 5h，缓慢滴加9. 48g环 己酮，滴完反应4h，缓慢升至室温，加入饱和氯化铵猝灭反应，用lmol/L氢氧化钠调节pH =9左右，EA萃取，旋干，粗品用乙醚打浆，烘干得化合物式VIII19.56g，收率86%。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) :δ7·45-7·23(πι，7Η)，S6.87(d，2H)，S5.09(s，2H)，S3.05(t， 1H)，S2.75(t，lH)，δ2·41-2·34(πι，1Η)，S2.18(s，6H)，Sl.58-0.92(m，10H);13C-Mffi: δ157. 32，δ136. 73，δ134. 73，δ129. 11，δ128. 90，δ127. 65，δ127. 16，δ114. 23， δ73. 42，δ70. 87，δ59. 85，δ48. 52，δ47. 35，δ38. 95，δ26. 33，δ22. 30。

[0065] 实施例9

[0066] 按照实施例8的实验操作，将滴加正丁基锂的反应温度替换为_65°C，得到化合物 VIII的粗品后，经乙醚打浆烘干得纯品15. 33g，收率67%。

[0067] 实施例10

[0068] 化合物式IX的合成

[0069] 将化合物式¥111(1(^，0.028111〇1)溶解在1501111^册中，加入18 10%的湿钯碳， 通入氢气，I.SMPa下室温反应5h，抽滤，旋干得白色固体化合物式1X6. 83g，收率92 %。 1HNMR(300MHz,DMSO-(I6) ：δ9. 13 (br, 1H), 5 6.96(d,2H), 5 6.64(d,2H), 53.01(t, 1H),S2.72(t，lH),δ2·39-2·35(πι，1Η)，S2.15(s，6H),Sl.57-0.90(m，10H);13C，MR: δ155. 56,δ131. 56,δ130. 04,δ114. 23,δ72. 52,δ60. 36,δ51. 57,δ45. 21，δ37. 11， δ32. 38,δ25. 67,δ21. 23〇

[0070] 实施例11

[0071] 化合物式I的合成

[0072] 氮气保护下，向三口烧瓶中加入化合物式IX(4g，0. 015mol)，丁二酸（1.85g， 0. 015mol)，IOOmL丙酮/水=71/19的混合溶剂，升温回流3h，降至室温转移到冰水浴下析 晶，抽滤，40°C烘干，得5. 13g白色固体化合物式I，收率85%。