[0001] 本发明涉及农药合成技术领域，尤其涉及一种联苯肼酯的合成方法。

[0002] 本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

[0003] 联苯肼酯是一种选择性叶面喷雾用杀螨剂，其作用机理为对螨类的线粒体电子传递链复合体III抑制剂的独特作用，其对螨的各个生活阶段有效，具有杀卵活性和对成螨的击倒活性(48～72h)，且持效期长。在推荐使用剂量范围内对作物安全，对寄生蜂、捕食螨、草蛉低风险，用于苹果和葡萄防治苹果红蜘蛛、二斑叶螨和McDaniel螨，以及观赏植物的二斑叶螨和Lewis螨。

[0004] 专利CN 115974727 A(公开日：2023.04.18)公开了一种联苯肼酯的合成方法，其以4‑羟基联苯和氢溴酸和双氧水经溴代反应，得3‑溴‑4‑羟基联苯；将制得的3‑溴‑4‑羟基联苯与肼基甲酸异丙酯、铜催化剂、配体、碱和有机溶剂在氮气气氛中发生偶联反应；然后与甲基化试剂发生醚化反应，得联苯肼酯。该专利采用了昂贵的肼基甲酸异丙酯作为原料之一(市场价格约1000～4000元/g)，且碘化亚铜和配体作为催化剂，回收性差，因此经济效益较差。

[0005] 专利CN 109988084 B(授权公告日：2021.09.10)公开了一种联苯肼酯合成方法，其以4‑羟基联苯为原料，经硝化工段、甲基化工段、加氢工段、肼化工段、缩合工段和提纯工段得到联苯肼酯产品。该专利的缩合阶段采用乙酸乙酯作为溶剂，乙酸乙酯价格较贵，且易燃、易挥发。而且，该专利需经两次离心步骤后产品含量达到98.5％，操作较为繁琐。

[0006] 因此，如何提供一种低成本、步骤简单、收率较高的方法制备高含量的联苯肼酯是亟待解决的问题。

[0018] 应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

[0019] 本发明提供了一种联苯肼酯的合成方法，包括如下步骤：

[0020] (1)在甲苯、硝酸的存在下，4‑羟基联苯发生硝化反应生成2‑硝基‑4‑苯基苯酚；

[0021] (2)在溶剂的存在下，2‑硝基‑4‑苯基苯酚和碳酸钠反应生成2‑硝基‑4‑苯基苯酚钠，然后与硫酸二甲酯发生甲基化反应生成4‑甲氧基‑3‑硝基联苯；

[0022] (3)在溶剂和雷尼镍的存在下，4‑甲氧基‑3‑硝基联苯与氢气发生加氢还原反应生成2‑氨基‑4‑苯基苯甲醚；

[0023] (4)在溶剂的存在下，将2‑氨基‑4‑苯基苯甲醚用盐酸酸化后与亚硝酸钠发生重氮化反应生成2‑重氮基‑4‑苯基苯甲醚；然后将2‑重氮基‑4‑苯基苯甲醚与氯化亚锡发生还原反应生成2‑肼基‑4‑苯基苯甲醚盐酸盐；

[0024] (5)在甲苯和吡啶的存在下，2‑肼基‑4‑苯基苯甲醚盐酸盐和氯甲酸异丙酯发生酰基化反应，反应结束后加水萃取分层，浓缩甲苯层至剩余量为2‑肼基‑4‑苯基苯甲醚盐酸盐投料量的4.5～5.5倍时结晶析出，过滤、烘干，即得。

[0025] 本发明以4‑羟基联苯为起始原料，经过硝化反应、甲基化反应、加氢还原反应、重氮化与还原反应、酰基化反应得产品联苯肼酯，所需原料价格低廉，收率较高，最终得到的联苯肼酯具有高含量，达98.5％以上。

[0026] 发明人发现，酰基化反应过程中，溶剂、促进剂以及后处理步骤均会对最终联苯肼酯产品的含量和收率产生较大的影响。当以N,N‑二甲基甲酰胺作为溶剂、以磷酸钠或碳酸钠作为促进剂时；或以甲苯作为溶剂、以碳酸钠作为促进剂时，最终得到的产品中联苯肼酯的含量均低于60％。当以二氯甲烷为溶剂、三乙胺为促进剂时，或以甲苯作溶剂、三乙胺作促进剂时，均无联苯肼酯产品析出。而以甲苯为溶剂、吡啶作为促进剂时，具有较高的收率以及较高的联苯肼酯含量。后处理过程中，甲苯的浓缩量也会对产品的收率和含量产生较大影响，发明人发现，当浓缩甲苯层至剩余量为肼盐酸盐投料量的4.5～5.5倍时结晶析出，酰基化反应的收率可达65％以上。

[0027] 本发明的步骤(1)中，硝酸的质量浓度为50～70％；所述4‑羟基联苯和硝酸的摩尔比为1：1.1～1.15，所述4‑羟基联苯和甲苯的质量比为1：4～6。硝化反应的反应温度为37～39℃，反应时间为3～4h。该步反应可能会产生二硝基化产物，在严格控制配比及反应温度的情况下，该步反应的产物2‑硝基‑4‑苯基苯酚含量高达96％、平均收率在99％以上。

[0028] 本发明的步骤(2)中，所述溶剂包括丙酮、乙酸乙酯或氯苯；所述2‑硝基‑4‑苯基苯酚和碳酸钠反应生成2‑硝基‑4‑苯基苯酚钠的反应温度为52～57℃，反应时间为1～2h；所述甲基化反应的温度为55～60℃，反应时间为4～5h。2‑硝基‑4‑苯基苯酚、碳酸钠、硫酸二甲酯的摩尔比为1:(2～2.5):(2～2.5)；2‑硝基‑4‑苯基苯酚与溶剂的质量比为1:3～4。发明人发现，当碳酸钠和硫酸二甲酯的摩尔量为2‑硝基‑4‑苯基苯酚的两倍以上时，反应程度高，收率可达96.5％以上，产物4‑甲氧基‑3‑硝基联苯含量可达98％以上。

[0029] 本发明的步骤(3)中，4‑甲氧基‑3‑硝基联苯、溶剂、雷尼镍的质量比为1:4～6:0.3～0.5；氢气压力为8～9atm。所述溶剂包括乙醇、甲醇或氯仿。加氢还原反应的温度为50～60℃，反应时间为10～15h。该步反应的收率可达95％以上，反应产物2‑氨基‑4‑苯基苯甲醚的含量达96.5％以上。

[0030] 本发明的步骤(4)中，2‑氨基‑4‑苯基苯甲醚、盐酸、亚硝酸钠、氯化亚锡的摩尔比为1：2.5～3.5：1.2～1.5：1.3～1.5；所述盐酸的质量浓度为25～35％。所述重氮化反应的温度为0～5℃，反应时间为1～2h；所述还原反应的温度为还原反应，反应时间为4～8h。该步反应的收率为84％以上，反应产物2‑肼基‑4‑苯基苯甲醚盐酸盐的含量达94.5％以上。

[0031] 本发明的步骤(5)中，2‑肼基‑4‑苯基苯甲醚盐酸盐、吡啶和氯甲酸异丙酯的摩尔比为＝1：2～3：1.4～1.6；2‑肼基‑4‑苯基苯甲醚盐酸盐与溶剂的质量比为1:15～25。酰基化反应的温度为‑5～0℃，反应时间为5～6h；烘干温度为45～50℃。发明人发现，氯甲酸异丙酯的投料量不同，联苯肼酯产品的收率和含量会受到较大影响，当严格限制氯甲酸异丙酯的投料量时，能够确保联苯肼酯产品的收率和含量的稳定性。

[0032] 下面结合具体实施例对本发明技术方案做进一步阐述。

[0033] 实施例1

[0034] 本实施例提供了一种联苯肼酯的合成方法。

[0035] 1、硝化反应：

[0036] 物料配比(摩尔比)：4‑羟基联苯：浓硝酸：甲苯＝1：1.1：3.31。

[0037] 该步骤的反应方程式如下式所示：

[0038]

[0039] 具体操作步骤如下：

[0040] (1)向500mL反应瓶中依次加入4‑羟基联苯35g，甲苯175g，充分搅拌后，油浴加热，升温至37～39℃后，滴加60％浓硝酸23.75g，控制滴加速度，滴加完毕后保温3.5h。

[0041] (2)保温结束后，取样点板并送HPLC进样分析，HPLC检测结果显示原料转化完全，加入150mL水淬灭反应后，去分层，水洗两次后合并甲苯相去旋蒸，蒸除甲苯，得到产品44.34g，收率为99.0％；取样HPLC分析，显示无原料，硝化产物2‑硝基‑4‑苯基苯酚的含量为
96.1％。

[0042] 2、甲基化反应

[0043] 物料配比：

[0044] 摩尔比：2‑硝基‑4‑苯基苯酚：碳酸钠：硫酸二甲酯＝1：2.2：2.2；

[0045] 质量比：2‑硝基‑4‑苯基苯酚：丙酮＝1:4。

[0046] 该步骤的反应方程式如下式所示：

[0047]

[0048] 具体操作步骤如下：

[0049] (1)用100g丙酮将44.34g硝化产物2‑硝基‑4‑苯基苯酚在旋蒸瓶中溶解后，转移至1000mL反应瓶，补加丙酮至200g，搅拌均匀后，加入碳酸钠48g，升温至55℃，保温反应1.5h使物料转化为钠盐；

[0050] (2)保温完毕，此时溶液为砖红色，取样分析，检测结果显示无原料后，缓慢滴加硫酸二甲酯57g，滴加过程中放热不明显，滴加完毕，56℃保温4.5h。

[0051] (3)反应完毕往反应瓶中加水180g，搅拌，有固体析出，继续搅拌0.5h，使剩余硫酸二甲酯完全水解转化。

[0052] (4)搅拌完毕，转移料液去旋蒸瓶中旋蒸，蒸除丙酮，蒸完冷却至室温。

[0053] (5)抽滤，滤饼用水淋洗2次，得湿料，烘干，烘干温度为45℃，烘干后得到44.92g样品，收率为97.0％，取样液谱(液相色谱)检测含量为98.0％，产物为4‑甲氧基‑3‑硝基联苯。

[0054] 3、加氢还原反应

[0055] 物料配比：

[0056] 质量比：4‑甲氧基‑3‑硝基联苯：乙醇：雷尼镍＝1：5：0.4。

[0057] 该步骤的反应方程式如下式所示：

[0058]

[0059] 具体操作步骤如下：

[0060] (1)将上一步反应所得产品、无水乙醇224.6g，雷尼镍18g，投入1L高压反应釜，再用滴加4～5滴冰乙酸，充分搅拌，将物料充分溶解在溶剂中。

[0061] (2)待大部分物料溶解完毕，封盖，置换氢气4次，充氢气至8atm，55℃保温反应12h，泄压，出料；取样检测，HPLC显示无原料，过滤，雷尼镍回收，水封，反应液去旋蒸，蒸干，回收乙醇，湿料在旋蒸瓶中直接去烘干(烘干温度45℃)。烘干后得加氢还原产物2‑氨基‑4‑苯基苯甲醚37.68g，收率为95.4％，液谱检测含量为96.9％。

[0062] 4、重氮化与还原反应

[0063] 物料配比：

[0064] 摩尔比：2‑氨基‑4‑苯基苯甲醚：浓盐酸(30％)：亚硝酸钠：氯化亚锡＝1：3：1.3：1.5。

[0065] 该步骤的反应方程式如下式所示：

[0066]

[0067] 具体操作步骤如下：

[0068] (1)将烘干后的加氢还原产物2‑氨基‑4‑苯基苯甲醚用320mL二氯甲烷溶解后，转移至500ml反应瓶，搅拌；

[0069] (2)加入3.0当量的浓盐酸，常温滴加即可，滴加过程中反应液越来越粘稠，后又变稀，滴加完毕，放置于0℃冰水浴中，搅拌均匀，反应瓶内降温至0～5℃，滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，低温保温1h，取样分析；

[0070] (3)原料转化完全后，保持低温0～5℃，将氯化亚锡固体分少量多次加入，加快搅拌速度，投料完毕，搅拌均匀后迅速过滤(约20min)，滤饼为浅褐色，用70mL二氯甲烷冲洗滤饼后烘干；用乙酸乙酯打浆2次，抽滤，烘干(烘干温度45～50℃)，得2‑肼基‑4‑苯基苯甲醚盐酸盐，取样分析。干料得量约40.65g，收率为84.1％，液谱检测含量为95.1％。

[0071] 5、酰基化反应

[0072] 物料配比：

[0073] 摩尔比：2‑肼基‑4‑苯基苯甲醚盐酸盐：吡啶：氯甲酸异丙酯＝1：2.5：1.5；

[0074] 质量比：2‑肼基‑4‑苯基苯甲醚盐酸盐：甲苯＝1：20。

[0075] 该步骤的反应方程式如下式所示：

[0076]

[0077] 具体操作步骤如下：

[0078] (1)将烘干后的2‑肼基‑4‑苯基苯甲醚盐酸盐投入500mL反应瓶，加入溶剂甲苯，搅拌至大部分固体溶解，降温至0～‑5℃；

[0079] (2)往搅拌均匀的悬浊液中滴加吡啶，搅拌均匀；

[0080] (3)吡啶滴加完毕，再缓慢滴加氯甲酸异丙酯和甲苯混合液，滴加过程中物料变粘稠，调节搅拌速度使物料混合均匀，低温0～‑5℃保温反应5h，取样分析；

[0081] (4)反应完毕，向反应液加入20倍体积的水，搅拌均匀后去分层；水相加甲苯萃取后再分层，分去废水，合并甲苯层。甲苯层旋蒸浓缩至剩余总质量为肼盐酸盐投料量的5倍，降温，有固体析出，抽滤，得滤饼，45℃烘干后，即得联苯肼酯产品30.4g，收率为65.1％，取样分析，液谱检测含量为99.2％，如图1所示，符合团体标准T/CCPIA042‑2020联苯肼酯原药要求。

[0082] 实施例2

[0083] 本实施例以实施例1的制备方法提供了不同批次的实验数据，如表1所示。

[0084] 表1不同批次联苯肼酯产品的合成数据(单位：％)

[0085]

[0086]

[0087] 从表1中可以看出，实施例1的制备过程得到的产品具有良好的收率稳定性和产品含量稳定性。

[0088] 对比例1

[0089] 与实施例1相比，区别在于：第五步的酰基化反应中，以N,N‑二甲基甲酰胺替代甲苯，以磷酸钠替代吡啶。

[0090] 对比例2

[0091] 与实施例1相比，区别在于：第五步的酰基化反应中，以碳酸钠替代吡啶。

[0092] 对比例3

[0093] 与实施例1相比，区别在于：第五步的酰基化反应中，以二氯甲烷替代甲苯，以三乙胺替代吡啶。

[0094] 对比例4

[0095] 与实施例1相比，区别在于：第五步的酰基化反应中，以三乙胺替代吡啶。

[0096] 对比例5

[0097] 与实施例1相比，区别在于：第五步的酰基化反应中，2‑肼基‑4‑苯基苯甲醚盐酸盐与氯甲酸异丙酯的摩尔比为1:1.2。

[0098] 对比例6

[0099] 与实施例1相比，区别在于：第五步的酰基化反应中，2‑肼基‑4‑苯基苯甲醚盐酸盐与氯甲酸异丙酯的摩尔比为1:1.7。

[0100] 对比例7

[0101] 与实施例1相比，区别在于：第五步的酰基化反应中，浓缩甲苯层至剩余量为肼盐酸盐投料量的3倍时结晶析出。

[0102] 对比例8

[0103] 与实施例1相比，区别在于：第五步的酰基化反应中，浓缩甲苯层至剩余量为肼盐酸盐投料量的6倍时结晶析出。

[0104] 表2为实施例1、对比例1～8的实验结果，从表2中可以看出，实施例1的合成方法具有较高的收率和联苯肼酯含量，溶剂、促进剂、原料投料比以及浓缩倍速的不同均会产品含量和收率造成显著的影响。

[0105] 表2实施例1、对比例1～8的酰基化反应收率和联苯肼酯含量

[0106]

[0107] 以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。