[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种无定型头孢托仑匹酯混合物的制备方法。

[0002] 头孢托仑匹酯(cefditoren pivoxil)，是第三代口服头孢菌素类抗生素，1994年由日本明治制果公司开发，用于治疗革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌引起的感染，尤其是对葡萄球菌属，包括肺炎链球菌在内的链球菌属的革兰氏阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汉球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌以及消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌属等厌氧菌，都显示出了很强的抗菌力。由于头孢托仑匹酯抗菌谱广，因而被广泛应用于临床。

[0003] 头孢托仑匹酯以两种晶型存在：结晶态与无定形态。其中结晶态头孢托仑匹酯相对于无定形态的优势为具有高稳定性：包括高湿热条件下晶型稳定性与化学稳定性。方便贮存与运输，故目前在售的头孢托仑匹酯原料均为结晶态形式存在。

[0004] 结晶态头孢托仑匹酯与无定形态相比存在显著的劣势：水溶性差。水溶性差导致其溶解速度、溶解度均较差，从而对其体内溶出产生较大的影响，故无法满足制剂需求。而无定形态头孢托仑匹酯具有良好的水溶性，可以满足制剂需求，目前原研制剂‑‑日本明治制果株式会社生产国内上市的头孢托仑匹酯颗粒剂/片剂均采用的是无定形态头孢托仑匹酯组合物。

[0005] 其中，原研专利CN1151845C，含有晶体学稳定的无定形头孢茵素的组合物及其制备方法，备注的制剂无定型头孢托仑匹酯混合物需要低温反应，而且需要较长的反应时间，时间达到了20小时以上，且原研制剂采用的是酸碱反应，用到盐酸和氨水，盐酸和氨水对人体呼吸道损害较大，且盐酸溶液对生产环境中的不锈钢设备腐蚀较严重。

[0006] 同时，还检索到申请号为CN110251467A公开了一种无定型头孢托仑匹酯组合物的制备方法，其采用结晶型头孢托仑匹酯溶于有机溶剂，再将一定比例的水溶性高分子材料混悬于有机溶剂中，最后采用喷雾干燥的方法制备无定型的头孢托仑匹酯混合物，该专利虽然解决了原研专利酸碱反应的弊端，但是该专利制得的产品不均匀，其中混杂了部分晶体型原料药。

[0030] 为使本发明实施例的目的、技术方案和有点更加清楚，下面结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0031] 实施例1

[0032] 请参阅图2，一种无定型头孢托仑匹酯混合物的制备方法，包括如下步骤：

[0033] S1、将定量的二氯甲烷和乙醇混合制备所需溶剂，控制溶剂温度10～15℃；其中，溶剂可为二氯甲烷、乙醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、N，N‑二甲基甲酰胺、甲醇、异丙醇中的2种或以上替换步骤S1中的二氯甲烷和乙醇。

[0034] S2、向步骤S1中的溶剂中加入定量的头孢托仑匹酯搅拌至澄清，后依次加入定量的表面活性剂和水溶性高分子材料，搅拌至澄清，将载药溶液进行过滤；采用表面活性剂使晶体型原料和水溶性高分子材料完全溶解在有机溶剂中，使得最终无定型态产品均匀性更好，未出现混杂晶型原料药的情况。

[0035] 其中，表面活性剂为蔗糖脂肪酸酯，且所述蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖硬脂酸酯和蔗糖软脂酸酯。所述水溶性高分子材料为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇、聚丙烯酰胺的一种或多种。

[0036] S3、将载药溶液用流化床进行喷雾干燥，得到固体分散体，即无定型头孢托仑匹酯3
混合物。喷雾干燥的进风温度为50～90℃，进风风量为0.1～0.5m/min，雾化压力控制0.01～0.07Mpa，喷雾干燥过程中溶液控温10～15℃，干燥时间为0.5～1小时。

[0037] 在本实施例中，所述步骤S1到步骤S3制备无定型头孢托仑匹酯混合物的时间小于5小时，远小于原研制备时间20小时，且制备的头孢托仑匹酯混合物为无定型状态。

[0038] 在本实施例中，定量的原料分别为头孢托仑匹酯为500g、蔗糖脂肪酸酯为1.223g、羟丙甲纤维素为25g、二氯甲烷为3500g、乙醇为2500g。

[0039] 其中，所述头孢托仑匹酯与水溶性高分子材料的用量比例可为100:1或10:1或50:1或125:1或20:1；所述头孢托仑匹酯与表面活性剂用量比例可为409:1或204:1或102:1。

[0040] 对比例1

[0041] 请参阅图1，原研专利CN1151845C制备方法：在≤5℃的温度下，取5g头孢托仑匹酯溶解在35ml 1M盐酸溶液中，再加入羟丙甲纤维素50mg。用1M氨水溶液将上述溶液滴定至pH＝7.0，保持温度≤5℃搅拌过夜。将沉淀过滤，沉淀用0.5％羟丙纤维素15ml洗涤，洗涤后的沉淀过滤后减压干燥，即得头孢托仑匹酯非晶体。

[0042] 采用原研专利CN1151845C公开的含有晶体学稳定的无定形头孢茵素的组合物及其制备方法制备无定型头孢托仑匹酯组合物。从XRD的检测图谱可以看出基本是无定型的。

[0043] 对比例2

[0044] 采用专利CN110251467A制备方法：混合3500g二氯甲烷和2500g乙醇，控制载药溶液温度30～50℃，加入头孢托仑匹酯500g，搅拌至澄清，再加入羟丙甲纤维素25g，搅拌使分3
散均匀，后进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为50～80℃，进风风量为0.1～0.5m /min，雾化压力控制0.01～0.07Mpa，喷雾干燥过程中溶液控温30～50℃。

[0045] 采用申请号为CN110251467A公开的一种无定型头孢托仑匹酯组合物的制备方法制备无定型头孢托仑匹酯组合物。从XRD的检测图谱可以看出基本是无定型的，但是也还有一个明显的衍射峰，说明按照其公开的方法进行制备的产品，不能全部转为无定型原料药，里面混有晶型原料药，即均匀性不能保证。

[0046] 根据实施例1、对比例1和对比例2的制备方法分别制备出头孢托仑匹酯组合物后进行杂质和晶型对比情况如下表所示：

[0047] 项目 对比例1 对比例2 实施例1杂质P1 0.18％ 0.14％ 0.05％
杂质P3 0.18％ 0.20％ 0.07％
杂质P4 未检出 未检出 未检出
杂质P13 0.05％ 0.04％ 未检出
杂质P17 未检出 未检出 未检出
杂质P15 0.19％ 0.20％ 0.06％
杂质P16 0.20％ 0.12％ 0.04％
其他最大单个杂质 0.08％ 0.06％ 0.02％
总杂质 1.03％ 0.89％ 0.37％
晶型 无定型 无定型，但混有少量晶体 无定型

[0048] 根据上表并结合图3至图6可知，采用本方案中的制备方法，相比于原研专利对比例1来说，其解决了原研制备方法的酸碱反应，对制备设备没有腐蚀性；同时缩短了制备无定型头孢托仑匹酯混合物的时间，原研专利制备时间在20小时以上，本发明可以将时间缩短至5小时内，且制备出的头孢托仑匹酯混合物均为无定型状态，同时由于酸碱的影响，导致原料药降解较快，杂质含量明显高于本发明。同时，相比于对比例2本方案中加入蔗糖硬脂酸酯可以使原料药和辅料分布得更均匀，进而制备的无定型头孢托仑匹酯混合物的均匀性更好，对比例2中从XRD的检测图谱可以看出基本是无定型的，但是也还有一个明显的衍射峰，说明按照其公开的方法进行制备的产品，不能全部转为无定型原料药，里面混有晶型原料药，即均匀性不能保证，同时由于对比例2溶剂温度较高，导致原料药产生高温降解，杂质也明显高于本发明。

[0049] 同时由于本发明在制备时的控制溶液温度10～15℃，从上表可以看出，本方案制备的无定型头孢托仑匹酯混合物的杂质明显低于对比例1和对比例2。

[0050] 根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制，采用与其相同或相似的其它装置，均在本发明保护范围内。