[0001] 本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪的制备方法。

[0002] 利福喷丁属于利福霉素类抗生素，主要用于抗结核、抗麻风及急性肺部感染，用药量仅为利福平的七分之一；每周用药一次，短期疗效比利福平高3‑6倍。另外利福喷丁具有抗艾滋病毒作用，剂型主要是胶囊。其抗菌活力是利福平的2‑10倍，对结核分支杆菌和麻风杆菌的作用尤为突出。

[0003] 利福喷丁主要是由3‑甲酰利福平霉素和1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪(1)脱水缩合制备(如下式1)。然而，目前关于1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪的合成方法较少，这大大限制了利福喷丁的工业化生产。

[0004]

[0005] 中国专利CN117186032A报道了一种以环戊基胺为原料的合成路线(如下式2)，环戊基胺首先和环氧乙烷反应制备中间体A，然后在二氯亚砜作用下得到氯代中间体B，中间体B和水合肼发生关环反应，制备得到1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪。该工艺采用的环氧乙烷和水合肼为易燃易爆的试剂，且反应过程中有较多的副反应发生，导致总收率偏低。

[0006]

[0007] 中国专利CN111423397A公开了一种催化加氢合成1‑氨基‑4‑甲基哌嗪的方法，采用氧化铁和氧化亚铁负载的钯催化剂，但该方法使用贵金属钯，使得反应成本较高。西华大学马梦林教授等人(Chem.Heterocycl.Compd.,2018,54,780‑783)报道了在高压釜中，以CO2‑H2O体系为溶剂，用锌粉还原1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪(2)制备1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪1。然而，由于该工艺采用气体二氧化碳，因此需要高压条件下进行。此外，该工艺使用了氯化铵和过量的锌粉，生产中也会产生大量的固废。

[0008] 因此，急需一种环境友好、试剂简单和操作安全的合成1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪的方法。

[0032] 本发明提供了一种1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪的制备方法，包括以下步骤：

[0033] 将哌嗪、亚硝酸盐、酸和水混合，进行亚硝化反应，得到单亚硝基哌嗪；

[0034] 在保护气体中，将所述单亚硝基哌嗪、碱试剂、溴代环戊烷和有机溶剂混合，进行取代反应，得到1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪；

[0035] 将所述1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪、尿素、锌粉和氨水混合，进行还原反应，得到1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪；

[0036] 所述单亚硝基哌嗪为 所述1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪为

[0037] 在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料或试剂均为本领域技术人员熟知的市售商品。

[0038] 本发明将哌嗪、亚硝酸盐、酸和水混合，进行亚硝化反应，得到单亚硝基哌嗪。

[0039] 在本发明中，所述哌嗪优选为六水哌嗪；所述亚硝酸盐优选包括亚硝酸钠或亚硝酸钾；所述酸优选包括盐酸；所述盐酸的质量分数优选为10～37％，更优选为37％。

[0040] 在本发明中，所述亚硝酸盐、酸与哌嗪的摩尔比优选为1:2～3:1，更优选为1:2.4:1；本发明对所述水的用量没有特殊的限定，完全溶解亚硝酸盐即可；在本发明的实施例中，水的质量具体为亚硝酸钠质量的0.72或1.4倍。

[0041] 本发明优选在冰水浴条件下，向酸中分批加入哌嗪，向所得混合液中滴加亚硝酸盐和水的混合液，滴加时间≤2h，滴完进行亚硝化反应。

[0042] 在本发明中，所述亚硝化反应的温度优选为‑10～10℃，更优选为0℃，时间优选为3～4h，更优选为3～3.5h。

[0043] 亚硝化反应完成后，本发明优选将所得产物过滤，固体不溶物用水洗涤，干燥后得到白色二亚硝基哌嗪固体，过滤所得滤液用二氯甲烷洗涤，在0℃条件下，将洗涤后滤液用30wt％NaOH水溶液调节pH至12，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到单亚硝基哌嗪(中间体3)；其中，水相中哌嗪可以回收重复利用。

[0044] 得到单亚硝基哌嗪后，本发明在保护气体中，将所述单亚硝基哌嗪、碱试剂、溴代环戊烷和有机溶剂混合，进行取代反应，得到1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪。

[0045] 在本发明中，所述保护气体优选包括氮气；所述碱试剂优选包括碳酸钾或碳酸氢钠；所述有机溶剂优选包括乙腈、乙醇或DMF；所述乙醇优选为95％乙醇。

[0046] 在本发明中，所述单亚硝基哌嗪、碱试剂与溴代环戊烷的摩尔比优选为1:1.1～2:1.1～2，更优选为1:1.5:1.2；所述有机溶剂的质量优选为单亚硝基哌嗪质量的4～6倍，更优选为4.55～5.72倍。

[0047] 在本发明中，所述取代反应的温度优选为50～80℃，更优选为55～70℃，时间优选为6～8h，更优选为7～8h。

[0048] 本发明优选在室温条件下，向保护气体存在的有机溶剂中加入单亚硝基哌嗪，然后加入碱试剂和溴代环戊烷，加热回流进行取代反应，反应完成后，将所得产物用硅藻土过滤，滤液浓缩，水洗，干燥，得到1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪粗品；将粗品溶于稀盐酸(质量分数20％)中，调节pH为3～4，先用二氯甲烷萃取，然后用氢氧化钠中和至pH为9～10，再用二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，干燥，得到精制的1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪(中间体2)。

[0049] 得到1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪后，本发明将所述1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪、尿素、锌粉和氨水混合，进行还原反应，得到1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪。

[0050] 在本发明中，所述1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪、尿素和锌粉的质量比优选为1:0.01～0.10:0.5～1.0；更优选为1:0.03～0.07:0.64；所述氨水的质量分数优选为25～28％，更优选为26～28％，所述氨水的质量为1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪质量的4.0～6.2倍，更优选为
4.4～5.5倍。

[0051] 本发明中尿素作为催化剂，锌粉作为还原剂，氨水作为碱性溶剂提供碱性环境。

[0052] 在本发明中，所述还原反应的温度优选为0～10℃，更优选为0℃，时间优选为4～6h，更优选为4～5h。

[0053] 本发明优选在冰水浴下，1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪和尿素溶于氨水中，得到混合液；向所得混合液中分批次加入锌粉，进行还原反应，反应完成后，将所得产物静置分层，分去下层水相，上层油相用饱和氯化钠洗涤，浓缩，干燥，得到1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪(目标产物1)。本发明对所述锌粉的加入次数没有特殊的限定，根据实际需求均分次数加入锌粉即可。

[0054] 本发明实施例1制备1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪的反应式为：

[0055]

[0056] 下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

[0057] 实施例1

[0058] 在0℃下，将六水哌嗪(97.1g,0.50mol)均分3批加入浓盐酸(37％，100.0mL，1.2mol)中，然后将亚硝酸钠溶液(34.5g,0.50mol,溶于50mL水中制得)在2h内滴加到上述溶液中，滴加完毕后继续在0℃反应3h，反应完成后，将反应液过滤，固体用50mL水洗涤，干燥后得到白色二亚硝基哌嗪固体(7.5g,产率10.4％)；将滤液用二氯甲烷洗涤(50mL×2)，在0℃下，将洗涤后的滤液用30wt％的NaOH调节pH至12，二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发浓缩，得到淡黄色液体‑单亚硝基哌嗪，即中间体3(42.9g,
1
产率74.5％)；H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.21(dd,J＝5.1Hz,2H),3.80(dd,J＝5.5Hz,2H),+
3.06(dd,J＝5.3Hz,2H),2.81(dd,J＝5.3Hz,2H)；[M+H](HR‑ESI):m/z＝116.0819；

[0059] 在室温条件下，将上述制备的中间体3(34.5g,0.3mol)溶于氮气保护的乙腈(200mL，157.1g)中，然后加入碳酸钾(62.2g,0.45mol)和溴代环戊烷(53.7g,0.36mol)，加热回流在80℃反应8h，反应完成后，硅藻土过滤除去无机盐，滤液浓缩，水洗涤(20mL*2)，干燥，将得到的粗品溶于稀盐酸(质量分数20％)中，调节pH为3，先用二氯甲烷萃取，然后用氢氧化钠中和至pH为10，再用二氯甲烷萃取，萃取液蒸发浓缩，干燥，得到淡黄色液体中间体21
(53.8g,产率97.8％)；H NMR(CDCl3,500MHz):δ4.21(dd,J＝5.1Hz,2H),3.80(dd,J＝+
5.5Hz,2H),3.06(dd,J＝5.3Hz,2H),2.81(dd,J＝5.3Hz,2H),1.89(brs,1H)；[M+H] (HR‑ESI):m/z＝184.1441；

[0060] 在冰水浴条件下，将上述制备的中间体2(36.7g，0.2mol)和尿素(1.2g,0.02mol)溶于氨水(质量分数为28％，180mL，161.6g)中，搅拌条件下均分3批加入锌粉(23.5g,0.36mol)，控制内温不超过10℃，进行还原反应4h，反应完成后，将所得产物静置分层，分去下层水相，上层油相用饱和氯化钠洗涤，蒸发浓缩，干燥，得到目标产物1(33.0g,产率
1
97.6％,纯度98.2％)。HNMR(D2O,400MHz):δ2.80‑2.60(brs,4H),2.42‑2.28(brs,1H),+
2.25‑1.80(brs,4H),1.73‑1.61(brs,2H),1.50‑1.28(brs,4H),1.20‑1.05(brs,2H)；[M+H](HR‑ESI):m/z＝170.1653。

[0061] 实施例2

[0062] 在0℃下，将六水哌嗪(86.0g,1.0mol)均分3批加入浓盐酸(37％，200.0mL，2.4mol)中，然后将亚硝酸钠溶液(69.0g,1.0mol,溶于50mL水中制得)在2h内滴加到上述溶液中，滴加完毕后继续在0℃反应3h，反应完成后，将反应液过滤，固体用50mL水洗涤，干燥后得到白色二亚硝基哌嗪固体(15.8g,产率22.0％)；将滤液用二氯甲烷洗涤(100mL×2)，在0℃下，将洗涤后的滤液用30wt％的NaOH调节pH至12，二氯甲烷萃取(200mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发浓缩，得到淡黄色液体单亚硝基哌嗪，即中间体3(85.0g,产率73.8％)；

[0063] 在室温条件下，将上述制备的中间体3(34.5g,0.3mol)溶于氮气保护的95％乙醇(250mL，197.5g)，然后加入碳酸氢钠(37.8g,0.45mol)和溴代环戊烷(53.7g,0.36mol)，加热55℃回流反应8h，反应完成后，硅藻土过滤除去无机盐，滤液浓缩，水洗涤(20mL*2)，将得到的粗品溶于稀盐酸(质量分数20％)中，调节pH为3，先用二氯甲烷萃取，然后用氢氧化钠中和至pH为10，再用二氯甲烷萃取，萃取液蒸发浓缩，干燥，得到淡黄色液体中间体2(42.9g,产率78.0％)；

[0064] 在冰水浴条件下，将上述制备的中间体2(36.7g，0.2mol)和尿素(2.4g,0.04mol)溶于氨水(质量分数为28％，180mL，161.6g)中，搅拌条件下均分3批加入锌粉(23.5g,0.36mol)，控制内温不超过10℃，进行还原反应4h；反应完成后，将所得产物静置分层，分去下层水相，上层油相用饱和氯化钠洗涤，蒸发浓缩，干燥，得到目标产物1(32.9g,产率
99.1％,纯度99.0％)。

[0065] 实施例3

[0066] 在0℃下，将六水哌嗪(971.0g,5.0mol)均分3批加入浓盐酸(37％，1000mL，12.0mol)中，然后将亚硝酸钠溶液(345.0g,5.0mol,溶于500mL水中制得)在2h内滴加到上述溶液中，滴加完毕后继续在0℃反应3h，反应完成后，将反应液过滤，固体用250mL水洗涤，干燥后得到白色二亚硝基哌嗪固体(75.0g,产率10.4％)；将滤液用二氯甲烷洗涤(500mL×
2)，在0℃下，将洗涤后的滤液用30wt％的NaOH调节pH至12，二氯甲烷萃取(500mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发浓缩，得到淡黄色液体单亚硝基哌嗪，即中间体3(418.0g，产率72.6％)；

[0067] 在室温下，将上述制备的中间体3(34.5g,0.3mol)溶于氮气保护的DMF(200mL，189.6g)，然后加入碳酸钾(62.2g,0.45mol)和溴代环戊烷(53.7g,0.36mol)，50℃反应8h，反应完成后，硅藻土过滤除去无机盐，滤液浓缩，水洗涤(20mL*2)，将得到的粗品溶于稀盐酸(质量分数20％)中，调节pH为3，先用二氯甲烷萃取，然后用氢氧化钠中和至pH为10，再用二氯甲烷萃取，萃取液蒸发浓缩，干燥，得到淡黄色液体中间体2(45.8g,产率83.3％)；

[0068] 在冰水浴下，将上述制备的中间体2(36.7g，0.2mol)和尿素(1.2g,0.02mol)溶于氨水(质量分数为28％，250mL，224.5g)中，搅拌条件下均分3批加入锌粉(23.5g,0.36mol)，控制内温不超过10℃，进行还原反应4h，反应完成后，将所得产物静置分层，分去下层水相，上层油相用饱和氯化钠洗涤，蒸发浓缩，干燥，得到目标产物1(32.9g,产率97.3％,纯度98.3％)。

[0069] 对比例1

[0070] 在0℃下，将实施例1制备的中间体2(36.7g,0.2mol)和锌粉(29.4g,0.45mol)溶于甲醇(180mL)，搅拌下滴加乙酸(54.0g,0.9mol)，控制内温不超过10℃，加完后，保持室温搅拌过夜，浓缩除去甲醇溶剂，得到灰白色固体；冰水浴冷却下，向上述残留物中加入10％NaOH溶液直至pH＝12，控制内温不超过10℃，二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，无水硫酸干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏，得到目标产物1(27.9g，产率82.4％，纯度97.1％)。

[0071] 1H NMR(D2O,400MHz):δ2.80‑2.60(brs,4H),2.42‑2.28(brs,1H),2.25‑1.80(brs,+4H),1.73‑1.61(brs,2H),1.50‑1.28(brs,4H),1.20‑1.05(brs,2H)；[M+H] (HR‑ESI):m/z＝170.1653。

[0072] 与实施例1相比，对比例1的方案添加锌粉量较多，会产生更多的固废；而且需要大量的NaOH进行中和调碱；需要大量甲醇溶剂，成本较高，产率较低。

[0073] 对比例2

[0074] 在0℃下，将实施例1制备的中间体2(36.7g,0.2mol)溶于氨水(180mL)中，搅拌下分批次加入锌粉(29.4g,0.45mol)，控制内温不超过10℃，加完后，在0℃下继续搅拌0.5h，二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，无水硫酸干燥，过滤，浓缩，得到目标产物1(14.8g,产率43.8％,纯度97.5％)。

[0075] 与实施例1相比可知，对比例2中不添加尿素，制备的目标产物的产率会大大降低。

[0076] 表征

[0077] 图1为实施例1制备的单亚硝基哌嗪(3)的核磁氢谱图；图2为实施例1制备的1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪(2)的核磁氢谱图；图3为实施例1制备的1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪(1)的核磁氢谱图；图4为实施例1制备的1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪(1)的质谱图。

[0078] 图1～4可以证明目标产物1‑氨基‑4‑环戊基哌嗪(1)的成功合成。

[0079] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。