[0001] 本发明是有关于医药化工技术领域，具体关于一种氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体、組合物及其制备方法和应用。

[0002] 2型糖尿病(Diabetes mellitus type 2，T2DM)是一种慢性疾病，随着时间的推移，如果不进行有效管理和治疗，则会引起诸如心脑血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等并发症，严重影响了糖尿病患者的生活质量，甚至威胁生命。其中高血压是2型糖尿病并发症的重要促进因素之一。两种疾病发病关系密切，但目前尚未完全阐明确切生理机制，主要认为与高胰岛素抵抗有关。美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)数据显示，73.6％的2型糖尿病成人患者同时伴有高血压。国内流行病学研究数据表明2型糖尿病的慢性并发症中35％‑75％均与高血压有关。与血压正常和非糖尿病成人相比，2型糖尿病和高血压共存可使心血管疾病、终末期肾病和死亡的风险显著增加2‑4倍，故应尽早展开针对性治疗干预。

[0003] 多组分晶体指两种或两种以上物质以一定化学计量比，通过分子间相互作用形成的新晶体。多组分晶体可在不改变药物分子共价结构的情况下，基于晶体工程将活性药物成分(Active pharmaceutical ingredient，API)与药理学上可接受的配体(Crystal former，CF)结合在同一个晶胞内，通过改变API的溶解度、吸湿性等理化性质来提高其成药性、稳定性与生物利用度。若多组分晶体体系中CF也是具有独立药物活性的生物活性分子，则称为药物‑药物多组分晶体。药物‑药物多组分晶体不仅能够改善原料药的物理化学性质，还可以发展联合疗法，预防多药耐药性、协同增加药效、减少副作用等。药物‑药物多组分晶体为开发固定剂量组合药物制剂提供了新策略，以克服与传统组合药物相关的问题。

[0004] 图1a为氯沙坦结构示意图，是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blocker，ARB)类抗高血压药物，可用于治疗糖尿病并发症，如糖尿病肾病，心血管疾病、神经病变、视网膜病变。氯沙坦属于典型的生物药品分类系统(Biopharmaceutics classification system，BSC)的II类药物(低溶解度和高渗透性)，在胃肠道中的溶解速率很慢，口服生物利用度仅为25‑30％，生物半衰期为4小时。近年研究表明可通过自微乳化药物递送系统、固体分散体等策略优化的固体形式提高的溶出度。但目前针对其多组分晶体研究较少。

[0005] 图1b为二甲双胍结构示意图，是一种双胍类口服降血糖药物，是治疗2型糖尿病的一线首选药物。二甲双胍具有优良的溶解性，属于BSCⅢ类化合物，但存在强吸湿性，故通常以盐酸二甲双胍的形式上市，以降低其吸湿性。临床研究显示，20％‑30％服用盐酸二甲双胍的患者会出现恶心、呕吐、腹泻和其他胃肠道副作用，主要原因在于以盐酸盐形式引入的大量氯离子可能与胃中存在的氯离子产生同离子作用。二甲双胍分子结构中含有胍基，易于接受其他分子的质子，同时还是氢键的良好供体和受体，更容易形成多组分晶体。研究表明，高血压与2型糖尿病密切相关，对于糖尿病合并原发性高血压的急性期治疗，氯沙坦与二甲双胍的联合治疗比单一用药的效果更好，可在治疗糖尿病的同时抑制糖尿病并发症的发生，但目前市场上没有这两种药物的联合制剂。

[0041] 以下结合附图介绍本发明的包括氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的药物组合物及其制备方法和应用的具体实施方式。需要说明的是，本发明的实施不限于以下的实施方式。本领域技术人员可由本说明书所公开的内容了解本发明的优点与效果。本发明可通过其他不同的具体实施例加以施行或应用，本说明书中的各项细节也可基于不同观点与应用，在不悖离本发明的构思下进行各种修改与变更。

[0042] 本发明公开一种氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体，所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体具有式(I)所示的化学结构：

[0043]

[0044] 在本发明的一些实施例中，所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体中氯沙坦与二甲双胍的摩尔比为1:1，分子式为C26H34ClN11O，分子量为552.1。

[0045] 粉末X‑射线衍射(PXRD)

[0046] 测试方法：采用18KW/D/max2550VB/PC型X射线衍射仪进行测试，射线源为Cu/Kα1扫描范围为5～50°(2θ)，扫描步长为0.02°，速率为12°/min，电源设置为40kV和100mA。

[0047] 请参阅图3，图3是本发明提供的氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的粉末X‑射线衍射(PXRD)示意图。在本发明的一些实施例中，所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线衍射图以2θ角表示的衍射角在7.6±0.2°、7.9±0.2°、14.1±0.2°、14.5±0.2°、15.9±0.2°、16.1±0.2°、19.0±0.2°、20.2±0.2°、20.5±0.2°、23.0±0.2°、
23.3±0.2°、24.5±0.2°、25.8±0.2°、28.4±0.2°、30.4±0.2°、31.5±0.2°处具有特征峰。

[0048] 需要说明的是，在X射线粉末衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中特征峰的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的结晶并非是特征性的。判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能由于设备和操作条件存在一定偏差，在误差范围内的特征峰可以视为同一个特征峰。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。对于同种化合物的同种结品，其PXRD谱的峰位置在整体上具有相似性。

[0049] 热分析(TGA‑DSC)

[0050] 测试方法：采用STA 2500型同步热分析仪进行DSC与TG测试，氮气气氛，温度范围为30～400℃，升温速率为10℃/min。

[0051] 请参阅图4，图4是本发明提供的氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的差示扫描量热分析(DSC)示意图，所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体具有如图4所示的DSC图谱。

[0052] 请参阅图5，图5是本发明提供的氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的热重分析(TGA)示意图，所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体具有如图5所示的TGA谱图。

[0053] 液相核磁氢谱(1H‑NRM)

[0054] 测试方法：采用400MHz超导傅立叶变换核磁共振波谱仪对氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体产物进行分子结构鉴定。测试试剂为DMSO‑d6，内标为TMS(0ppm)。

[0055] 请参阅图6，图6是本发明提供的氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的液态核磁(1H‑1
NMR)示意图。所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体具有如图6所示的H‑NRM(DMSO‑d6)图谱，所
1
述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的液态核磁共振氢谱为 H‑NRM(DMSO‑d6)δ:7.54(m,1H)，
7.36(m,2H),7.28(m,1H)，7.10(m,2H)，6.91(d,2H)，6.77(s,4H)，5.21(s,2H)，4.32(s,2H)，
2.93(s,6H)，2.48(t,2H)，1.49(p,2H)，1.26(m,2H)，0.81(s,3H)。

[0056] 此外，在本发明的一些实施例中，还包括下列两种实施方式：

[0057] 单晶X‑射线衍射(SCXRD)

[0058] 测试方法：取合适尺寸的单晶，在293K温度下，使用Cu靶 在Bruker‑AXS SMART‑APEXIICCD衍射仪上收集X射线衍射数据。

[0059] 高效液相色谱(HPLC)

[0060] 测试方法：采用高效液相色谱法(HPLC)测定样品中氯沙坦与二甲双胍含量，HPLC条件为：Waters Symmetry‑C18(4.6mm×150mm，5μm)色谱柱；检测波长：220nm；流动相：0.1％磷酸溶液：乙腈＝30：70(v/v)；流速：1.0mL/min，进样量：1μL，柱温：25℃。

[0061] 在本发明的一些实施例中，所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体为三斜晶系。

[0062] 在本发明的一些实施例中，所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的晶格参数包括：α＝113.2360(10)°，β＝
108.8280(10)°，γ＝97.0260(10)°。

[0063] 在本发明的一些实施例中，所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的空间群为P‑1。

[0064] 在本发明的一些实施例中，所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的差示扫描量热分析图谱在191.8℃有特有熔融峰，其热重曲线显示在191.7℃处开始失重。

[0065] 请参阅图2，图2是本发明的氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的制备方法流程示意图。本发明还涉及一种包括氯沙坦与二甲双胍的药物组合物的制备方法，所述方法包括下列步骤：

[0066] 步骤S100:提供氯沙坦与二甲双胍；

[0067] 步骤S200:将氯沙坦与二甲双胍溶解在一溶剂中得到一混合溶液，以及；

[0068] 步骤S300:将所述混合溶液进行搅拌得到一悬浊液，过滤后并进行真空干燥，得到呈粉末状的氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体。

[0069] 在本发明的一些实施例中，氯沙坦与二甲双胍的摩尔比为1:0.8～1:1.2。

[0070] 在本发明的一些实施例中，所述溶剂选自于甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、正丁醇或丙酮中的一种或多种。

[0071] 在本发明的一些实施例中，所述氯沙坦与所述溶剂比例为10.6mg/mL～21.2mg/mL。

[0072] 在本发明的一些实施例中，所述反应结晶在15℃至40℃的一温度下进行，所述反应结晶的时间持续12小时至24小时。

[0073] 本发明还涉及一种将氯沙坦与二甲双胍应用于制备一药物组合物的用途，将所述的氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体或其药学上可接受的盐制备用于预防和治疗2型糖尿病合并高血压的所述药物组合物。

[0074] 本发明还涉及一种氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体组合物，所述组合物包括以下重量份数的组分：所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体200‑300重量份，填充剂100‑200重量份，粘合剂100‑200重量份，润滑剂0.5‑2.5重量份，崩解剂40‑60重量份；

[0075] 其中，所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体具有式(I)所示的化学结构：

[0076]

[0077] 所述组合物的制备包括以下步骤：

[0078] ‑将所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体粉碎，过80‑120目筛。

[0079] ‑将所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体、填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂混合，得到一混合物。

[0080] ‑将所述混合物在温度为35℃‑40℃的环境下真空干燥24h后过40‑60目筛进行分散得到过渡产物。

[0081] ‑将所述过渡产物采用干法压片得到所述组合物。

[0082] 此外，值得一提的是，本发明还涉及一种氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的单晶培养方法，采用中国明谦智耀科技有限公司研制的化学智能制造反应器培养单晶，包括以下步骤：

[0083] ‑将所制备的氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的粉末产物放入样品瓶中，加入溶剂(例如乙腈)并加热至60℃，使氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体粉末完全溶解。

[0084] ‑使用仪器自带控温模板缓慢降温至25℃，并恒温4h。

[0085] ‑打开氮气阀，向样品瓶中吹扫氮气，使所述溶剂缓慢挥发，2天后得到适用于单晶X射线衍射的针状形貌的单晶。

[0086] 以下列举实施例更具体地说明本发明，然而本发明不受下述实施例限定，可在符合本发明主旨的范围适当地加以变更来实施，其任一者皆被包括在本发明之技术的范围。

[0087] 实施例1

[0088] 取42.3mg氯沙坦与12.9mg二甲双胍(摩尔比为1:1)置于10mL样品瓶这种，加入2mL丙酮得到一混合溶液，将所述混合溶液进行搅拌得到一悬浊液，，于25℃下进行反应结晶持续反应24h，将悬浊液过滤，弃去上清液，将得到的过滤物在40℃下干燥，即可获得氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体。

[0089] 请再参阅图3，图3为实施例1制备得到产物的PXRD图，从图3可知以衍射角2θ表示在7.60°、7.92°、14.11°、14.54°、15.86°、16.07°、19.02°、20.23°、20.54°、22.98°、23.30°、24.50°、25.82°、28.38°、30.38°、31.48°处有特征峰。

[0090] 请再参阅图4，图4为实施例1制备得到产物的液态核磁共振氢谱，从图4可知，其化学位移为：7.54(m,1H)，7.36(m,2H),7.28(m,1H)，7.10(m,2H)，6.91(d,2H)，6.77(s,4H)，5.21(s,2H)，4.32(s,2H)，2.93(s,6H)，2.48(t,2H)，1.49(p,2H)，1.26(m,2H)，0.81(s,3H)。

[0091] 请再参阅图5，图5为实施例1制备得到产物的DSC图，从图5可知，氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体在191.6℃处有尖锐的吸热峰，对应其熔融过程，即为氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的熔点。

[0092] 请再参阅图6，图6为实施例1制备得到产物的TGA图，由图6可知分解温度前基本无失重。

[0093] 实施例1氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体单品的制备

[0094] 采用中国明谦智耀科技有限公司研制的化学智能制造反应器培养单晶，称量实施例1所得氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体粉末(20.00mg)于样品瓶中，加入20mL乙腈，加热至60℃，得到澄清混合溶液。然后每10min降低1℃，当温度降至25℃时，恒温保持4h。打开氮气阀，向样品瓶中吹扫氮气，使溶剂缓慢挥发，2天后得到适用于单晶X射线衍射(SCXRD)的淡黄色针状形貌的单晶，即为氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的单晶形态。

[0095] 对实例1氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体单品进行SCXRD测试，氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的结构单元如图6所示，氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体为三斜晶系；空间群为P‑1；晶格参数如下： α＝113.2360(10)°，β＝108.8280(10)°，γ＝97.0260(10)°。

[0096] 实施例1氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体单品的制备对比例1

[0097] 称量实施例1所得氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体粉末(20.00mg)于样品瓶中，加入20mL乙腈，加热至60℃，得到澄清混合溶液。密封扎孔，于25℃下静置缓慢挥发溶剂，3天后得到黄色油状物，无晶体析出。

[0098] 实施例1氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体单品的制备对比例2

[0099] 称量实施例1所得氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体粉末(20.00mg)于样品瓶中，加入20mL乙腈，加热至60℃，得到澄清混合溶液。缓慢冷却至25℃，恒温保持4h，密封扎孔，于25℃下静置缓慢挥发溶剂，7天后得到黄色油状物，无晶体析出。

[0100] 实施例1氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体单品的制备对比例3

[0101] 称量实施例1所得氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体粉末(20.00mg)于样品瓶中，加入20mL乙腈，加热至60℃，得到澄清混合溶液。缓慢冷却至25℃，恒温保持4h，密封扎孔，于5℃下静置缓慢挥发溶剂，15天后得到黄色油状物，无晶体析出。

[0102] 通过与实施例1氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体单品的制备对比可知，化学智能制造反应器对氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体单晶培养过程至关重要，降温速率控制可以促进分子之间紧密有序地堆积，同时仪器提供的密封环境以及氮气吹扫氛围，避免了水分子进入单晶培养器中，与氯沙坦分子抢夺二甲双胍分子中的氢键位点。若不使用化学智能制造反应器控制结晶过程，则会导致难以得到所述的氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体晶型。

[0103] 对实例1得到的产品进行如下体外溶出度实验：

[0104] 分别称取等质量的氯沙坦、二甲双胍、氯沙坦二甲双胍混合物、氯沙坦二甲双胍多组分晶体按表1配方制备溶出实验片剂。分别得到自制氯沙坦片剂(Losartan tablet,Los Tab)、二甲双胍片剂(Metformin tablet,Met Tab)、氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体片剂(Losartan‑metformin multicomponent crystal tablet,MC Tab)和氯沙坦‑二甲双胍物理混合片剂(Losartan‑metformin physically mixed tablet,PM Tab)，作为溶出片剂。量取900mL溶出介质(含胃蛋白酶的pH 1.2盐酸溶液、pH 4.5磷酸盐缓冲溶液、含胰蛋白酶的pH 6.8磷酸缓冲盐溶液或纯水)于ZRS‑8G型智能溶出仪的溶出杯内，待水温稳定至37±0.5℃后，投入一片药片至溶出杯内，启动搅拌桨，开始计时。于5，10，15，20，30，45，60，90，120min时分别取样5mL，用0.45μm针式过滤器过滤，弃去前3mL滤液，使用HPLC方法测定相应API浓度，同时做三组平行实验。

[0105] 测定四种自制片剂在四种溶出介质中不同时间下的溶出量，并根据公式(1)计算校正累计溶出度(cumulative drug release percentage，P)：

[0106]

[0107] 式中，Cn为各时间点的溶出样品浓度测得值，mg/mL；V1为各时间点的取样体积，即5mL；V2为溶出介质体积，即900mL；m为测定的每片药片的质量，g；x为API在片剂中的百分含量。以时间t(min)为横坐标，累积溶出度(％)为纵坐标，绘制溶出曲线。

[0108] 表1溶出片剂单剂量处方组成

[0109]

[0110] 结果如图8与图9所示，溶出度差异很大的二甲双胍及氯沙坦在本发明制备的MC Tab中表现出良好的协同溶出效应，MC Tab的氯沙坦在pH 1.2盐酸溶液(含胃蛋白酶)、pH 4.5磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液(含胰蛋白酶)、纯水四种溶出介质中的平均累积平衡溶出度较Los Tab均有显著提高(p＜0.05)，且在pH 1.2盐酸溶液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、纯水介质中的平衡累积溶出度明显高于CLP Tab(p＜0.05)。MC Tab的二甲双胍在四种溶出介质中的平衡累积溶出度均显著高于Met Tab(p＜0.05)，在pH 1.2盐酸溶液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、纯水介质中的平衡累积溶出度亦显著高于CMH Tab。

[0111] 实施例2

[0112] 取42.3mg氯沙坦与15.5mg二甲双胍(摩尔比为1:1.2)置于10mL样品瓶中，加入4mL乙腈得到一混合溶液，将所述混合溶液进行搅拌得到一悬浊液，于60℃反应结晶12h，将悬浊液过滤，弃去上清液，将过滤物在60℃下干燥，即可获得氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体。

[0113] 对实施例2得到的产品进行PXRD测试，在衍射角2θ表示在7.61°、7.92°、14.10°、14.54°、15.88°、16.11°、18.98°、20.23°、20.53°、23.02°、23.30°、24.46°、25.80°、28.38°、
30.38°、31.50°处有特征峰。

[0114] 对实施例2得到产品进行DSC测试，与实施例1测试结果相似，在192.0℃处有一个尖锐的吸收峰，为沙坦‑二甲双胍多组分晶体的熔点。

[0115] 对实施例2得到产品进行TGA测试，与实施例1测试结果相似，在分解温度前基本无失重。

[0116] 将实施例2采用与实施例1相同的方法进行体外溶出测试，测试结果与实施例1一致。

[0117] 实施例3

[0118] 取42.3mg氯沙坦与10.5mg二甲双胍(摩尔比为1:0.8)置于10mL样品瓶中，加入4mL乙腈与丙酮混合溶液(体积比1：1)得到一混合溶液，将所述混合溶液进行搅拌得到一悬浊液，于18℃反应结晶24h，将悬浊液过滤，弃去上清液，将过滤物在40℃下干燥，即可获得氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体。

[0119] 对实施例3得到的产品进行PXRD测试，在衍射角2θ表示在7.62°、7.92°、14.10°、14.54°、15.88°、16.10°、19.00°、20.24°、20.52°、23.02°、23.30°、24.48°、25.82°、28.36°、
30.36°、31.52°处有特征峰。

[0120] 对实施例3得到产品进行DSC测试，与实施例1测试结果相似，在192.8℃处有一个尖锐的吸收峰，为氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的熔点。

[0121] 对实施例3得到产品进行TGA测试，与实施例1测试结果相似，在分解温度前基本无失重。

[0122] 将实施例3采用与实施例1相同的方法进行体外溶出测试，测试结果与实施例1一致。

[0123] 本发明提供一种氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体、组合物及其制备方法，包括所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体的片剂中，原本各自单独存在时溶出度差异很大的二甲双胍及氯沙坦在共同构成多组分晶体后表现出良好的协同溶出效应，所述片剂中的氯沙坦在pH 1.2盐酸溶液(含胃蛋白酶)、pH 4.5磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液(含胰蛋白酶)、纯水四种溶出介质中的平均累积平衡溶出度相较于单独存在的氯沙坦的片剂均有显著提升(p＜0.05)，且在pH 1.2盐酸溶液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、纯水介质中的平衡累积溶出度明显高于市售单独存在氯沙坦的氯沙坦片剂(p＜0.05)。所述氯沙坦‑二甲双胍多组分晶体片剂中的二甲双胍在四种溶出介质中的平衡累积溶出度均显著高于单独存在的二甲双胍片剂(p＜0.05)，在pH 1.2盐酸溶液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、纯水介质中的平衡累积溶出度亦显著高于市售单独存在二甲双胍的盐酸二甲双胍片剂。

[0124] 虽然本发明以前述之较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习所属技术领域之技术者，在不脱离本发明之精神和范围内，当可作些许之更动与润饰，因此本发明之专利保护范围须视本说明书所附之申请专利范围所界定者为准。本发明不限于任何上述实施例或特征。本发明可以包括对所描述的实施例的各种添加或修改。