技术领域
[0001] 本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法。
相关背景技术
[0002] 氟苯尼考又名氟甲砜霉素，是目前常用的一种兽用抗生素，抗菌谱广，抑菌作用强，最小抑菌浓度（MIC）低，抗菌效果是氯霉素、甲砜霉素的15‑20倍，饲料给药后60分钟，组织中药物浓度可达峰值，能迅速控制病情，安全性高、无毒、无残留等特点，无潜在致再生障碍性贫血的隐患，适合规模化大型养殖场使用，主要用于治疗巴斯德氏菌和嗜血杆菌引起的牛呼吸道疾病。对梭杆菌引起的牛腐蹄病有较好疗效。亦用于敏感菌所致的猪、鸡传染病及鱼的细菌性疾病。
[0003] 氟苯尼考的合成工艺路线较多，最主要的合成方法为以D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯（CAS：36983‑12‑7）为原料，经硼氢化钾还原、二氯乙腈环合，反应得到环合物恶唑啉，也称为(4R,5R)‑2‑(1,1‑二氯甲基)‑4‑羟甲基‑5‑(4‑甲发砜基苯基)‑4,5‑恶唑啉；最后环合物恶唑啉经Ishikawa试剂氟化，然后水解制得氟苯尼考。在美国专利US5382673中公开了上述的合成方法，但是制备流程较为复杂。首先Ishikawa试剂的制备需要在反应釜中加入二氯甲烷与二乙胺均匀后，10℃以下缓慢通入六氟丙烯，室温搅拌18小时才可以获得Ishikawa试剂。其次需要将环合物恶唑啉与lshikawa试剂在100℃左右氟化2小时回收溶剂；将产物加到醋酸钠、异丙醇水溶液中回流4小时，水解后回收溶剂，浓缩、结晶、离心，精制而得成品。虽然该工艺收率可以达到82.1%，但是由于制备过程复杂，因此限制了工业化生产。
具体实施方式
[0016] 为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
[0017] 实施例1一种氟苯尼考中间体的制备方法，具体方法如下：
（1）还原反应
取化合物Ⅰ10.0g，加入无水乙醇50mL搅拌溶清，然后将反应液降温至‑10℃；之后分4次加入硼氢化钾2.82g，控制反应液温度不超过5℃；加完硼氢化钾后，0 5℃搅拌0.5h；
~
然后将反应液升温至40 45℃反应；TLC监测化合物Ⅰ反应完全；反应结束后，回收溶剂，回收~
毕，加入饱和氯化铵水溶液50mL和乙酸乙酯50mL，萃取分液；水相用20mL×2的乙酸乙酯反萃两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后蒸干，得化合物Ⅱ 8.15g，收率95.4%；HPLC：
99.64%（面积归一）。
[0018] （2）环合反应将化合物Ⅱ 8.0g溶于甲醇30mL中，然后加入浓盐酸0.8g，搅拌均匀后加入二氯乙腈4.3g；然后升温至45 50℃反应，TLC监测化合物Ⅱ反应完全；反应结束后向反应液中加入~
水60mL搅拌析晶1h；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得化合物Ⅲ 10.14g，收率91.9%，HPLC：
98.44%（面积归一）。
[0019] 实施例2一种氟苯尼考中间体的制备方法，具体方法如下：
（1）还原反应
取化合物Ⅰ10.0g，加入无水乙醇100mL搅拌溶清，然后将反应液降温至‑10℃；之后分4次加入硼氢化钠2.60g，控制反应液温度不超过5℃；加完硼氢化钠后，0 5℃搅拌0.5h；
~
然后将反应液升温至50 60℃反应；TLC监测化合物Ⅰ反应完全；反应结束后，回收溶剂，回收~
毕，加入饱和氯化铵水溶液50mL和乙酸乙酯50mL，萃取分液；水相用20mL×2的乙酸乙酯反萃两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后蒸干，得化合物Ⅱ 7.96g，收率93.2%；HPLC：
99.06%（面积归一）。
[0020] （2）环合反应将化合物Ⅱ 7.5g溶于甲醇30mL中，然后加入浓盐酸1.1g，搅拌均匀后加入二氯乙腈5.0g；然后升温至55 60℃反应，TLC监测化合物Ⅱ反应完全；反应结束后向反应液中加入~
水60mL搅拌析晶1h；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得化合物Ⅲ 9.34g，收率90.3%，HPLC：
98.56%（面积归一）。
[0021] 实施例3一种氟苯尼考中间体的制备方法，具体方法如下：
（1）还原反应
取化合物Ⅰ100.0g，加入无水乙醇500mL搅拌溶清，然后将反应液降温至‑10℃；之后分6次加入硼氢化钾28.2g，控制反应液温度不超过5℃；加完硼氢化钾后，0 5℃搅拌1h；
~
然后将反应液升温至45 50℃反应；TLC监测化合物Ⅰ反应完全；反应结束后，回收溶剂，回收~
毕，加入饱和氯化铵水溶液500mL和乙酸乙酯500mL，萃取分液；水相用150mL×3的乙酸乙酯反萃三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后蒸干，得化合物Ⅱ 81.6g，收率95.6%；HPLC：
99.60%（面积归一）。
[0022] （2）环合反应将化合物Ⅱ 80.0g溶于甲醇400mL中，然后加入浓盐酸9.6g，搅拌均匀后加入二氯乙腈43.0g；然后升温至50 55℃反应，TLC监测化合物Ⅱ反应完全；反应结束后向反应液中~
加入水800mL搅拌析晶1h；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得化合物Ⅲ 100.4g，收率91.0%，HPLC：98.79%（面积归一）。
[0023] 尽管通过优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
