具体技术细节
[0003] 根据本发明的一个方面，本发明提供了抑制Pak3的试剂在制备预防或治疗阿片类药物诱发的术后痛觉过敏的药物中的应用。
[0004] 进一步，所述阿片类药物是瑞芬太尼。
[0005] 进一步，所述痛觉过敏包括机械痛觉过敏和热痛觉过敏。
[0006] 进一步，抑制Pak3的试剂包括抑制Pak3表达的试剂、抑制Pak3蛋白活性的试剂。
[0007] 本发明的抑制Pak3的试剂不受限制，只要所述试剂能够抑制Pak3或涉及Pak3的上游或下游途径的物质的表达或活性即可。
[0008] 进一步，Pak3表达的试剂包括抑制Pak3基因mRNA表达的试剂、抑制Pak3蛋白表达的试剂。
[0009] 进一步，抑制Pak3基因mRNA表达的试剂包括反义核酸、dsRNA、核酶、适体。
[0010] “反义核酸”指含有与编码HCK的mRNA互补的序列的核酸。反义核酸可以由DNA、RNA或二者组成。反义核酸不需要与靶基因的mRNA 100％互补。反义核酸可含有非互补碱基，只要它能够在严格条件下特异性杂交即可。当将反义核酸引入细胞时，它结合靶多核苷酸并抑制转录、RNA加工、翻译或稳定性。除反义多核苷酸之外，反义核酸还包括多核苷酸模拟物，它含有经过修饰的主链、和3′和5′端部分。这样的反义核酸可以根据HCK序列信息来恰当设计并使用本领域技术人员公知的方法来生成。
[0011] “dsRNA”指含有双链RNA结构，通过RNA干扰(RNAi)来抑制基因表达的RNA，包括siRNA(短干扰RNA)和shRNA(短发夹RNA)。dsRNA不需要与靶基因序列具有100％的同源性，只要它可抑制靶基因表达即可。为了稳定化或其它目的，可以将dsRNA的一部分用DNA替代。优选的是，siRNA是21‑23个碱基的双链RNA。siRNA可以通过本领域技术人员公知的方法来制备，例如通过化学合成或作为天然存在RNA的类似物。shRNA是具有发夹转角(hairpin turn)结构的短链RNA。shRNA可以通过本领域技术人员公知的方法来制备，例如通过化学合成或通过将编码shRNA的DNA引入细胞并表达DNA。
[0012] “核酶”指具有催化活性的RNA，它能够切割、粘贴、插入、和转移RNA。核酶的结构可以包括锤头、发夹等。
[0013] “适体”指结合某物质诸如蛋白质的核酸。适体可以是RNA或DNA。核酸的形式可以是双链或单链。适体的长度无限制，只要它能够特异性结合靶分子即可，可以由例如10至200个核苷酸、优选10至100个核苷酸、更优选15至80个核苷酸、进一步更优选15至50个核苷酸组成。适体可以使用本领域技术人员公知的方法来选择。例如，可以采用SELEX(通过指数式富集进行的配体的系统进化)。
[0014] 进一步，抑制Pak3蛋白表达的试剂包括与Pak3蛋白特异性结合的抗体。
[0015] 进一步，所述Pak3蛋白的特异性抗体包括单克隆抗体、多克隆抗体。所述Pak3蛋白的特异性抗体包括完整的抗体分子、抗体的任何片段或修饰(例如，，嵌合抗体、scFv、Fab、F(ab’)2、Fv等。只要所述片段能够保留与Pak3蛋白的结合能力即可。用于蛋白质水平的抗体的制备时本领域技术人员公知的，并且本发明可以使用任何方法来制备所述抗体。
[0016] 进一步，抑制Pak3蛋白活性的试剂包括Pak3活性抑制剂。
[0017] 在本发明的具体实施方案中，Pak3活性抑制剂是FRAX597。
[0018] 进一步，所述药物还包括药学上可接受的载体。
[0019] 进一步，所述药物包括针对前面所述的标志物表达的干扰RNA，或者负调控miRNA、负调控型的转录调控因子、或抑制型靶向小分子化合物。
[0020] 本发明的药物可以通过本领域任何已知的方式配制药物组合物来使用。这种组合物包含活性成分，加上一种或多种药物可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂及其它赋形剂，这依赖于给药方式及所设计的剂量形式。本领域枝术人员已知的治疗惰性的无机或有机的载体包括(但不限于)乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、植物油、蜡、脂肪、多羟基化合物例如聚乙二醇、水、蔗糖、乙醇、甘油，诸如此类，各种防腐剂、润滑剂、分散剂、矫味剂。保湿剐、抗氧化剂、甜味剂、着色剂、稳定剂、盐、缓冲液诸如此类也可加入其中，这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味，在这种组合物中可以使用的制剂可是其原始化合物本身的形式，或任选地使用其药物学可接受的盐的形式，本发明的药物可以单独给药，或以各种组合给药，以及与其它治疗药剂一起结合形式给药。如此配制的组合物根据需要可选择本领域技术人员已知的任何适当的方式把药物进行给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的药物施用于人，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0021] 本发明的药物可根据需要制备成各种剂型。包括但不限于，经皮、粘膜、鼻、口颊、舌下或经口使用的片剂、溶液剂、颗粒剂、贴剂、膏剂、胶囊剂、气雾剂或栓剂。
[0022] 本发明的药物的施用途径不受限制，只要它能发挥期望的治疗效果或预防效果即可，包括但不限于静脉内，腹膜内，眼内，动脉内，肺内，口服，小泡内，肌肉内，气管内，皮下的，通过皮肤，通过胸膜，局部的，吸入，通过粘膜，皮肤，肠胃，关节内，心室内，直肠，阴道，颅骨内，尿道内，肝内，瘤内。在某些情况下，可以系统地给药。在某些情况下是局部地给药。
[0023] 本发明的药物的剂量不受限制，只要获得期望的治疗效果或者预防效果即可。本发明的治疗药物或预防药物的剂量可以使用例如对疾病的治疗效果或者预防效果作为指标来确定。
[0024] 在本发明的上下文中，“表达”包括mRNA从基因或基因部分的产生，并且包括由RNA或基因或基因部分所编码的蛋白质的产生，还包括与表达相关的检测物质的出现。例如，cDNA，结合配体(如抗体)与基因或其它寡核苷酸、蛋白质或蛋白质片段的结合以及结合配体的显色部分都包括在术语“表达”的范围内。因此，在免疫印迹如western印迹上半点密度的增加也处于以生物学分子为基础的术语“表达”的范围内。
[0025] 本文所用的“治疗”涵盖患有相关疾病或病症的哺乳动物例如人类中治疗相关的疾病或疾病状态，并且包括：
[0026] (1)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易感于所述疾病状态，但尚未被诊断出患有这种疾病状态时；
[0027] (2)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发生；或者
[0028] (3)缓解疾病或疾病状态，即使疾病或疾病状态消退。
[0029] 术语“治疗”通常涉及治疗人类或动物(例如，被兽医所应用)，其中可达到某些预期的治疗效果，例如，抑制病症的发展(包括降低发展速度、使发展停止)、改善病症和治愈病症。
法律保护范围
涉及权利要求数量10：其中独权1项，从权-1项
1.抑制Pak3的试剂在制备预防或治疗阿片类药物诱发的术后痛觉过敏的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阿片类药物是瑞芬太尼。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述痛觉过敏包括机械痛觉过敏和热痛觉过敏。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，抑制Pak3的试剂包括抑制Pak3表达的试剂、抑制Pak3蛋白活性的试剂。
5.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，Pak3表达的试剂包括抑制Pak3基因mRNA表达的试剂、抑制Pak3蛋白表达的试剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，抑制Pak3基因mRNA表达的试剂包括反义核酸、dsRNA、核酶、适体。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，抑制Pak3蛋白表达的试剂包括与Pak3蛋白特异性结合的抗体。
8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，抑制Pak3蛋白活性的试剂包括Pak3活性抑制剂。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，Pak3活性抑制剂是FRAX597。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体。
