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肺动脉高压治疗实质审查发明

技术领域

[0005] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗，更具体地但非排他地涉及肺动脉高压的治疗。

具体实施方式

[0084] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗，更具体地但非排他地涉及肺动脉高压的治疗。

[0085] 在详细解释本发明的至少一个实施例之前，应理解，本发明的应用并不一定限于以下描述中阐述的或由实施例举例说明的细节。本发明能够具有其他实施例，或者能够以各种方式被实践或执行。

[0086] 在研究肺动脉去神经术对肺动脉高压的影响时，本发明人发现了与去神经术结合特别有效的药物治疗。

[0087] 发明人还发现了一种提供改进的肺动脉高压的治疗及/或识别对去神经术反应增强的对象群体的新颖的疗法。

[0088] 在使本发明付诸实践的同时，发明人已经表明，去神经术可有效地提供相当大的额外治疗效果，在治疗已经接受药物治疗的对象的肺动脉高压。

[0089] 不受任何特定理论的束缚，据信药物治疗在靶向小的远端肺动脉血管方面特别有用，而去神经术过程在改善近端肺动脉顺应性方面特别有用，使得药物施用与去神经术过程可以互补。进一步认为，药物治疗影响血管舒张及重塑过程，并且去神经术减少右心室后负荷。

[0090] 发明人进一步表明，经使用抗凝血剂治疗(用于肺动脉高压)的对象对特别地响应去神经术。

[0091] 根据本发明的一些实施方案的一方面，提供了一种可用于治疗肺动脉高压的治疗活性剂(例如：根据本文所述的相应的实施方案中的任何一个试剂)，用于治疗需要治疗肺动脉高压的一对象中治疗肺动脉高压，其中所述治疗包括向所述对象施用所述活性剂并在所述对象中实现肺动脉去神经术(例如：根据本文所述的相应的实施方案中的任何一个)。

[0092] 根据本发明的一些实施方案的一方面，提供了一种可用于治疗肺动脉高压的治疗活性剂(例如，根据本文所述的相应的实施方案中的任何一个试剂)在制备用于治疗需要治疗肺动脉高压的一对象的肺动脉高压的一药物中的用途，其中所述治疗包括向所述对象施用所述活性剂以及在所述对象中实现肺动脉去神经术(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)。

[0093] 根据本发明的一些实施方案的一方面，提供了一种在需要治疗肺动脉高压的一对象中治疗肺动脉高压的方法。所述方法包含：(a)在所述对象中实现肺动脉去神经术(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)；(b)对所述对象施用至少一个可用于治疗肺动脉高压的治疗活性剂(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)。

[0094] 根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种装置，所述装置被配置用于在需要治疗肺动脉高压的一对象中在治疗肺动脉高压中实现肺动脉去神经术(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)，其中所述治疗包含施用至少一个可用于治疗肺动脉高压的治疗活性剂(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)，并在所述对象中实现肺动脉去神经术。

[0095] (多个)治疗活性剂：

[0096] 可用于治疗肺动脉高压的治疗活性剂的实例(根据本文所述的任何一个实施方案)包括但不限于多个抗凝血剂、多个前列环素受体激动剂、多个内皮素抑制剂及多个鸟苷酸环化酶活性强化剂(这些术语在本文中界定)。

[0097] 在本文所述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，所述治疗活性剂包括一抗凝血剂。在一些实施方案中，去神经术(例如：根据本文所述的任何一个实施方案)在治疗肺动脉高压中与一抗凝血剂协同作用。

[0098] 在本文所述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，所使用的唯一治疗活性剂(根据本文所述的任何一个实施方案)是一抗凝血剂。

[0099] 在本文所述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，将抗血凝剂(根据本文所述的任何一个实施方案)与除抗凝血剂之外的活性剂相结合，例如一前列环素受体激动剂、一内皮素抑制剂及/或一鸟苷酸环化酶活性强化剂(例如：根据本文所述的任何一个实施方案)。

[0100] 抗凝血剂包括但不限于维生素K拮抗剂(例如：香豆素(coumarin)衍生物及/或1,3-茚二酮衍生物)、肝素(可选地低分子量肝素)及衍生物、直接Xa抑制剂、直接凝血因子Xa抑制剂、直接凝血酶抑制剂、抗凝血酶、巴曲酶(batroxobin)、吻蛭素(hementin)及维生素E。在本文描述的涉及抗凝血剂的任何实施方案的一些实施方案中，所述抗凝血剂是维生素K拮抗剂、肝素或衍生物质、直接凝血因子Xa抑制剂及/或直接凝血酶抑制剂。

[0101] 维生素K拮抗剂的实例包括但不限于4-羟基香豆素衍生物，例如华法林、醋硝香豆素、双香豆素、新香豆素乙酯、苯丙香豆素及替卡法林；1,3-茚二酮衍生物，例如茴茚二酮(anisindione)、氟茚二酮(fluindione)及苯茚满二酮(phenindione)；以及阿托门丁(atromentin)。华法林、醋硝香豆素及苯丙香豆素是相对常见的维生素K拮抗剂的例子。华法林是一示例性的维生素K拮抗剂。

[0102] 肝素及衍生物的实例包括，例如，低分子量肝素，例如贝米肝素(bemiparin)、那屈肝素(nadroparin)、瑞维肝素(reviparin)、依诺肝素(enoxaparin)、帕肝素(parnaparin)、舍托肝素(certoparin)、达肝素(dalteparin)及亭扎肝素(tinzeparin)；以及寡糖，例如磺达肝素、艾卓肝素(idraparinux)、生物素化依达肝素(idrabiotaparinux)。依诺肝素及磺达肝素是示例性的抗凝血剂，它们是低分子量肝素或肝素衍生物。

[0103] 直接凝血因子Xa抑制剂(直接作用于X因子)的例子包括但不限于利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、贝曲沙班(betrixaban)、达瑞沙班(darexaban)、依度沙班(edoxaban)、伊利巴沙班(eribaxaban)、来塔沙班(letaxaban)及奥米沙班(otamixaban)。利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班及贝曲沙班是相对常见的直接凝血因子Xa抑制剂的例子。利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班是示例性直接凝血因子Xa抑制剂。

[0104] 直接凝血酶抑制剂(其直接抑制凝血酶)的实例包括但不限于二价直接凝血酶抑制剂，例如水蛭素、比伐卢定(bivalirudin)、来匹芦定(lepirudin)、得希卢定(desirudin)；以及单价直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班(argatroban)、伊诺加群(inogatran)、美拉加群(melagatran)及达比加群(dabigatran)。比伐卢定、来匹芦定、得希卢定、阿加曲班及达比加群是相对常见的直接凝血酶抑制剂的例子。达比加群是示例性的直接凝血酶抑制剂。

[0105] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，抗凝血剂是口服的。口服抗凝血剂的实例包括但不限于利伐沙班、阿哌沙班、依多沙班、贝曲西班、达比加群及维生素K拮抗剂，它们是4-羟基香豆素或1,3-茚二酮衍生物(根据本文所述的任何相应的实施方案)。

[0106] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，抗凝血剂可以静脉及/或皮下施用，例如，可以通过静脉泵及/或皮下泵施用。静脉及/或皮下施用的前列环素受体激动剂的实例包括但不限于根据本文所述的相应的实施方案中的任何一个的水蛭素、比伐卢定、来匹芦定、得希卢定、巴曲酶及肝素及衍生物。

[0107] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，抗凝血剂的一剂量足以例如在去神经术治疗之前、期间及/或之后维持高于270秒的活化凝血时间。在一些实施方案中，活化凝血时间例如在去神经术治疗之前、期间及/或之后高于275秒或高于280秒或任何中间、较小或较大的值。

[0108] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，治疗活性剂包括前列环素受体激动剂。在一些实施方案中，去神经支配(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)在治疗肺动脉高压中与前列环素受体激动剂协同作用。

[0109] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，唯一使用的治疗活性剂(根据本文所述的任何一个实施方案)是前列环素受体激动剂。

[0110] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，将一前列环素受体激动剂(根据本文所述的任何一个实施方案)与除一前列环素受体激动剂之外的一活性剂，例如一抗凝血剂、一内皮素抑制剂及/或鸟苷酸环化酶活性强化剂(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)组合使用。

[0111] 前列环素受体激动剂包括前列环素(依前列醇)及前列环素类似物(也称为“前列腺素类似物”)，以及在结构上与前列环素无关的激动剂。

[0112] 前列腺素的实例包括但不限于前列环素、AFP-07(5Z-(((3aR,4R,5R，6aS)-3,3-二氟六氢-5-羟基-4-((1E，3S，4S)-3-羟基-4-甲基-1-壬烯-6-炔基)-2H-环戊(b)呋喃-2-亚烷基]-戊酸)、前列地尔(alprostadil)、贝前列素、carbacyclin、西卡前列素(cicaprost)、伊洛前列素、异卡巴环素(isocarbacyclin)、taprostene及曲前列环素。前列环素、伊洛前列素、贝前列素及曲前列环素是相对常见的前列腺素类似物的例子。

[0113] Selexipag、ralinepag、ACT-333679(selexipag的代谢产物)、BMY-45778((3-(4,5-二苯基(2,4'-bioxazol)-5'-基)苯氧基)乙酸)及TRA-418((4-(2-(1,1-二苯基乙基硫烷基)-乙基)-3,4-二氢-2H-苯并(1,4)恶嗪-8-酰氧基)-乙酸)是前列环素受体激动剂的非限制性实例，其非前列腺类似物。Selexipag是相对常见的前列环素受体激动剂的一个例子。

[0114] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，前列环素受体激动剂是口服施用的。口服的前列环素受体激动剂的实例包括但不限于贝前列素、曲前列环素及selexipag。

[0115] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，前环素受体激动剂可通过吸入施用。可通过吸入施用的前列环素受体激动剂的实例包括但不限于曲前列环素及伊洛前列素。

[0116] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，前列环素受体激动剂是可静脉施用的，例如，可通过静脉泵施用。可静脉施用的前列环素受体激动剂的实例包括但不限于前列环素、曲前列环素及伊洛前列素。

[0117] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，前列环素受体激动剂是可皮下施用的，例如，可通过皮下泵施用的。曲前列环素是可皮下施用的前列环素受体激动剂的一非限制性实例。

[0118] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，所述治疗活性剂包含一内皮素抑制剂。在一些实施方案中，去神经术(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)与一内皮素抑制剂协同作用治疗肺动脉高压。

[0119] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，所利用的唯一治疗活性剂(根据本文所述的任何一个实施方案)是一内皮素抑制剂。

[0120] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，将一内皮素抑制剂(根据本文所述的任何一个实施方案)与除一内皮素抑制剂以外的活性剂例如一抗凝血剂、一前列环素受体激动剂及/或一鸟苷酸环化酶活性强化剂(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)组合使用。

[0121] 在本文中，术语“内皮素抑制剂”是指，例如，通过与一内皮素受体(例如：内皮素受体拮抗剂)相互作用及/或通过与内皮素相互作用(例如：通过结合内皮素)及/或通过抑制内皮素分泌来抑制一内皮素(例如：内皮素-1、内皮素-2及/或内皮素-3)的一生物活性的一试剂，以及表现出这种相互作用的试剂的前药。

[0122] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，所述内皮素抑制剂是一内皮素受体拮抗剂；可选地，是一内皮素A型受体拮抗剂、内皮素B型受体拮抗剂或内皮素A型受体与内皮素B型受体两者的拮抗剂(双重拮抗剂)。

[0123] 内皮素A型受体拮抗剂的实例(例如：选择性拮抗剂)包括但不限于安立生坦(ambrisentan)、阿曲生坦(atrasentan)、BQ-123、西他生坦(sitaxentan)及齐泊替坦(zibotentan)。根据一些实施方案，安立生坦是特别适合于治疗肺动脉高压的内皮素A型受体拮抗剂的一实例。

[0124] 内皮素A型受体/内皮素B型受体的双重拮抗剂的实例包括但不限于波生坦(bosentan)、马西替(macitentan)及tezosentan。根据一些实施方案，波生坦及马西替为特别适用于治疗肺动脉高压的双重拮抗剂的实例。

[0125] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，所述治疗活性剂包含一鸟苷酸环化酶活性强化剂。在一些实施方案中，去神经术(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)在治疗肺动脉高压中与一鸟苷酸环化酶活性强化剂协同作用。

[0126] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，所利用的唯一治疗活性剂(根据本文所述的任何一个实施方案)是一鸟苷酸环化酶活性强化剂。

[0127] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，将一鸟苷酸环化酶活性强化剂(根据本文所述的任何一个实施方案)与除鸟苷酸环化酶活性强化剂以外的活性剂例如一抗凝血剂、一前列环素受体激动剂及/或一内皮素抑制剂(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)结合使用。

[0128] 在本文中，术语“鸟苷酸环化酶活性强化剂”是指强化鸟苷酸环化酶的生物活性的一试剂。例如，通过与鸟苷酸环化酶相互作用增加环磷酸鸟苷(由鸟苷酸环化酶形成的化合物)的浓度，从而增加环磷酸鸟苷的产生(例如，鸟苷酸环化酶激活剂及/或刺激剂)，及/或通过抑制环磷酸鸟苷的分解(例如磷酸二酯酶抑制剂)，以及表现出这种相互作用的药物前药。

[0129] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，鸟苷酸环化酶活性强化剂是第五型磷酸二酯酶抑制剂(环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶)。

[0130] 第五型磷酸二酯酶抑制剂的实例包括但不限于阿伐那非(avanafil)、benzamidenafil、dasantafi、lodenafil、mirodenafil、西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、udenafil及扎普司特(zaprinast)。根据一些实施方案，西地那非、他达拉非及伐地那非是特别适合于治疗肺动脉高压的第五型磷酸二酯酶抑制剂的实例。

[0131] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，所述鸟苷酸环化酶活性强化剂是一鸟苷酸环化酶的一激活剂及/或一刺激剂。

[0132] 鸟苷酸环化酶激活剂及/或刺激剂的实例包括但不限于利奥西呱(riociguat)及cinaciguat。根据一些实施方案，利奥西呱是特别适合于治疗肺动脉高压的鸟苷酸环化酶活性刺激剂的一实例。

[0133] 疗法及/或患者群体：

[0134] 在本文描述的涉及一治疗及/或方法的任何实施方案的一些实施方案中，所述治疗及/或方法包括在去神经术(根据本文所述的任何相应的实施方案)之前及/或之后施用(多个)活性剂(根据本文所述的任何相应的实施方案)。

[0135] 在本文所述的涉及一治疗及/或方法的任何实施方案的一些实施方案中，所述治疗及/或方法包括施用一治疗有效量(如本文所定义)的治疗活性剂(根据本文所述的任何相应的实施方案)。

[0136] 在本文所述的涉及一治疗及/或方法的任何实施方案的一些实施方案中，所述治疗及/或方法包括，例如，在去神经术(根据本文所述的任何相应的实施方案)之后施用一亚治疗有效量(如本文所定义)的治疗活性剂(根据本文所述的任何相应的实施方案)。

[0137] 根据本发明的一些实施方案的一方面，提供了一种在需要治疗肺动脉高压的一对像中治疗肺动脉高压的方法，所述方法包括：(a)实现肺动脉去神经术；(b)向所述对像施用至少一个可用于治疗肺动脉高压的治疗活性剂，其中所述施用是以亚治疗有效量(治疗活性剂)及/或比其他时间较短的一时间区段内进行。

[0138] 根据本发明的一些实施方式的一方面，提供了一种装置的用途，所述装置被配置为在需要治疗肺动脉高压的一对像中治疗肺动脉高压中实现肺动脉去神经术(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)，其中所述治疗包括以一亚治疗有效量及/或以比其他时间较短的一时间区段内向所述对象施用至少一个可用于治疗肺动脉高压的治疗活性剂(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)，并在所述对象中实现肺动脉去神经术。

[0139] 在本文中，术语“亚治疗有效量”是指低于在没有通过去神经术治疗的情况下作为治疗有效量(如本文所界定)的一剂量(或剂量范围)的剂量。

[0140] 术语“治疗有效量”是指一活性剂或包含所述活性剂的一组合物的剂量，将提供针对所述活性剂的治疗效果，在本文中用于治疗肺动脉高压(例如：延长患有肺动脉高压的对象的一预期寿命)。

[0141] 在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，根据本文所述的任何方面，一治疗及/或方法包含在去神经后施用亚治疗有效量(如本文所界定)的活性剂，并在去神经之前(可选地仅在去神经之前)施用一治疗有效量(如本文所界定)的活性剂。

[0142] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，一亚治疗有效量比一治疗有效量低至少25％(例如：治疗有效量的范围的下限)。在一些这样的实施方案中，亚治疗有效量比治疗有效量低至少50％。

[0143] 在本文中，术语“比其他时间较短的时间区段”是指一活性剂的一施用持续时间短于在不通过去神经术治疗的情况下活性剂的施用持续时间。这样的“较短”时间区段可以涉及例如在未通过去神经术治疗的对象中继续施用的一时间点停止施用(在通过去神经术治疗的一对象中)。

[0144] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，使用至少两个治疗活性剂治疗对象(根据本文描述的任何相应的实施方案)，并且所述方法包含停止施用至少一个治疗活性剂(使得这种药物的施用时间比其他时间短)并继续施用至少一个其他治疗活性剂(根据本文所述的任何相应实施方案，在一治疗有效量及/或亚治疗有效量下)。在一些这样的实施方案中，在去神经术后停止施用至少一个治疗活性剂。可选地在去神经术后立即进行(即，其中在去神经后不施用试剂)。

[0145] 在本文描述的涉及一治疗及/或方法的任何实施方案的一些实施方案中，所述治疗及/或方法包含在去神经术之前(根据本文描述的任何相应的实施方案)施用(多个)活性剂(根据本文描述的任何相应的实施方案)，并且在去神经术后至少一个月的时间内没有施用所述活性剂(自去神经术至少经过一个月后，才开始施用任何剂)。在一些实施方案中，所述治疗及/或方法在去神经术后至少三个月的时间内没有施用活性剂。在一些实施方案中，所述治疗及/或方法在去神经术后至少六个月的时间内没有施用活性剂。在一些实施方案中，所述治疗及/或方法在去神经术后至少一年的时间内没有施用所述活性剂。

[0146] 根据本发明的一些实施方案的一方面，提供了一种在需要治疗肺动脉高压的一对像中治疗肺动脉高压的方法，所述方法包含在所述对象中实现肺动脉去神经术(根据本文描述的任何相应的实施方案)，所述方法在去神经术后至少一个月的时间内没有向所述对象施用(自去神经术至少经过一个月后，才施用任何剂)可用于治疗肺动脉高压的治疗活性剂(根据本文描述的任何相应的实施方案)。在一些实施方案中，所述方法在去神经术至少三个月的时间内没有施用活性剂。在一些实施方案中，所述方法在去神经术后至少六个月的时间内没有施用活性剂。在一些实施方案中，所述方法在去神经术后至少一年的时间内没有施用活性剂。

[0147] 去神经术可以选择性地在选定的对象群体中进行，例如，基于观察到的对活性剂的反应与对去神经术的反应之间的相关性。

[0148] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，在选定的对一个或多个治疗活性剂有反应的对象中实现去神经术。

[0149] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，治疗包含确定对象对一个或多个治疗活性剂的一反应(根据本文描述的任何相应的实施方案)。

[0150] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，治疗包含在一第一时间区段内向一对像施用一个或多个治疗活性剂(根据本文描述的任何相应的实施方案)；确定所述对象对在所述第一时间区段内施用的一个或多个治疗活性剂(根据本文描述的任何相应的实施方案)的反应；并且在被确定为对在所述第一时间区段内施用的一个或多个治疗活性剂有反应的对象中实现去神经术。在一些这样的实施方案中，所述治疗的特征还在于在去神经术后的一第二时间段内，所述治疗进一步包括给予一亚治疗有效量的一治疗活性剂(根据本文所述的与亚治疗有效量有关的任何实施方案)，及/或所述治疗没有给予治疗活性剂。在一些实施例中，所述第二时间段是在去神经术之后(根据本文描述的任何相应的实施方案)至少一个月(可选地至少一年)。

[0151] 根据本发明的一些实施方案的一方面，提供了一种在需要治疗肺动脉高压的一对像中治疗肺动脉高压的方法，所述方法包括确定所述对像对可用于治疗肺动脉高压的一个或多个治疗活性剂(根据本文描述的任何相应的实施方案)的反应。所述方法还包含在对所述(多个)治疗活性剂有反应的一对象中实现肺动脉去神经术(例如：根据本文所述的任何实施方案)。

[0152] 可以根据本领域已知的任何合适的技术及/或标准来确定对象对治疗活性剂的反应性，例如，如2015年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸学会(ERS)肺动脉高压诊治指南(Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension)中所述(Galie et al.，Eur Heart J 2016，37：67-119)，其内容通过引用并入本文，尤其是有关确定肺动脉高压治疗的反应性(或缺乏反应性)的内容。

[0153] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，根据本文所述的任何方面，经使用治疗活性剂治疗后，对所述治疗活性剂有反应的一对象(例如，如根据本文所述的任何相应的实施方案中确定的)达到及/或维持以下至少一项特征：

[0154] WHO功能等级I或II(如本领域所界定)；

[0155] 没有症状进展及右心衰竭的临床体征；

[0156] 没有晕厥；

[0157] 超过440米的六分钟步行距离(由本领域界定及确定)；

[0158] VO2峰值-又称最大耗氧量-(通过心肺运动测试确定)每公斤每分钟超过15毫升及/或超过VO2预测峰值的65％(例如根据性别、体重及/或身高)；

[0159] VE/VCO2(二氧化碳换气当量)斜率小于36；

[0160] 脑利钠(brain natriuretic peptide,BNP)血浆水平低于50奈克/升；

[0161] N端前脑利钠肽(NT-proBNP)血浆水平低于300奈克/升；

[0162] 右心房面积小于18平方公分，无心包膜积液积液(由超声心动图及/或心脏磁共振成像确定)；

[0163] 右心房压力小于8毫米汞柱；

[0164] 心指数(如本领域所界定)每平方米每分钟至少2.5升；

[0165] 混合静脉血氧饱和度超过65％。

[0166] 去神经术：

[0167] 在本文描述的任何实施方案的上下文中，肺动脉去神经术可可选地根据本领域已知的任何合适的去神经术来进行。

[0168] 在本文及本领域中，术语“去神经术”是指例如通过损伤及/或杀死神经细胞而从至少一部分神经供应中剥夺器官或身体(例如：动脉)。

[0169] 在本文全文中，短语“肺动脉去神经术”是指肺循环系统中任何一条或多条动脉的去神经术(如本文所界定)，包括大动脉(例如主肺动脉，包括右及左肺动脉)、小动脉及微动脉(arteriole)。

[0170] 在本文描述的任何实施方案的一些实施方案中，肺动脉去神经术包括减少对肺小动脉及/或微动脉的神经供应。

[0171] 在本文描述的任何实施方案的一些实施方案中，肺动脉去神经术包括例如通过损伤及/或杀死支配动脉的交感神经细胞来减少向肺循环系统中的至少一条动脉的交感神经供应。在一些实施方案中，肺动脉去神经术包括例如通过损伤及/或杀死支配小动脉及/或微动脉的交感神经细胞来减少向肺小动脉和/或微动脉的交感神经供应。

[0172] 在本文描述的任何实施方案的一些实施方案中，去神经术包括在主肺动脉附近损害神经组织(可选地杀死其中的神经细胞)。在一些这样的实施方案中，使用导入到主肺动脉中(例如：根据本文所述的任何相应的实施方案)的一装置(例如，导管装置)进行去神经术。

[0173] 在本文中，短语“主肺动脉”涵盖肺动脉干、右肺动脉(即，主肺动脉的右分支)及/或左肺动脉(即，主肺动脉的左分支)，包括肺动脉干的分支区域。

[0174] 应当理解，在去神经术失去神经供应的动脉不一定是在去神经术时受损的神经组织附近的动脉。例如，对肺动脉干、右肺动脉及/或左肺动脉附近的神经组织的损害可能会影响一个或多个肺循环的小动脉及/或微动脉的去神经，这些小动脉及/或小动脉接收来自神经细胞的神经供应，所述神经细胞经过靠近肺动脉干、右肺动脉及/或左肺动脉的区域。

[0175] 可以根据Chen等人(J Am Coll Cardiol 2013，62：1092-1100)的国际专利申请公开第WO2016/084081号及/或或美国专利申请公开第2013/0204068号中描述的技术可选地进行根据本文所述的实施方案中的任一个的去神经术；通过引用将其每一个的全部内容完整地并入在此，特别是描述实现去神经术的技术的内容，更特别是描述通过发射能量(例如：超声及/或电磁辐射)进行去神经术的内容，例如，根据本文具体描述的任何实施例。

[0176] 在本文描述的任何实施方案的一些实施方案中，实现去神经术包括热损伤主肺动脉周围的神经组织。可以可选地通过发射能量(例如：将神经组织加热至与组织损伤相关的高温)及/或通过冷冻疗法(例如：将神经组织冷却至与组织损伤相关的低温)来实现热损伤神经组织。

[0177] 在本文描述的任何实施方案的一些实施方案中，通过冷冻疗法实现去神经术包括将一导管装置导入到一主肺动脉腔中，其中，导管被配置为包含一低温物体。

[0178] 在本文描述的任何实施例的一些实施例中，实现去神经术包括从导入体内的至少一个能量发射装置发射能量，例如，通过将包括(多个)能量发射装置的一导管装置导入主肺动脉腔。(多个)能量发射装置可以可选地包括一发射器及/或一收发器(例如：超声发射器及/或收发器及/或射频发射器及/或收发器)。

[0179] 根据本文所述的任何相应的实施例，用于去神经术的发射能量(例如：通过热损伤神经组织)可以可选地是超声能量及/或电磁辐射。未聚焦的超声能量是发射的超声能量的合适形式的一非限制性示例。发射的电磁辐射的合适形式的示例包括但不限于射频能量(单极或双极)、微波辐射以及紫外线、可见光及/或红外线辐射(例如包括光疗)。

[0180] 附加地或替代地，施加适合于热损伤神经组织的其他形式的能量，例如等离子体、机械操纵、动能、核能、磁能、电能、势能、弹性机械能、化学能及流体动力能。

[0181] 在一些实施方案中，发射具有适于热损伤神经组织的参数(例如：强度、频率、波束形状、持续时间及/或其他参数)的能量。在一些实施例中，基于存在于目标体积内的组织的(多个)类型及/或数量及/或分布，根据解剖治疗位置选择施加的能量的多个参数。可选地，执行选择性治疗，其中，目标体积内的仅一部分组织和/或某种类型的组织(例如：神经组织)受到经发射的能量的影响，而其他组织则保持基本不受损害。在一个示例中，选择所施加的能量参数以在目标组织中产生一温度分布，所述温度分布热损伤神经组织，但是对目标体积内的非目标组织没有实质性影响(例如：坏死、变性)。

[0182] 在本文所述的任何实施方案的一些实施方案中，神经组织的去神经术在距主肺动脉壁的一预定距离窗内进行。在一些实施例中，相对于动脉壁内膜方面的距离范围例如在0.2至20毫米、0.2至10毫米、4至9毫米、1至6毫米之间，或任何中间、较大或较小的距离范围内。在一些实施方案中，将一能量发射装置(例如：收发器)及/或沿着动脉的一导管(根据本文描述的任何相应的实施方案)以及合适的能量参数一起选择以在预定的距离窗口内靶向神经组织。在一些实施方案中，一个或多个能量发射装置，可选地根据本文描述的任何相应的实施方案中的一导管的能量发射装置，被定位在一有限区域内的主肺动脉(左肺动脉、右肺动脉及/或肺动脉干)内，其中右肺动脉的第一分支设置边界线，左肺动脉的第一分支设置第二边界线。在一些实施方案中，在治疗之前及/或期间获取的血管造影照片及/或CT及/MRI图像用于确定边界线位置。

[0183] 在一些实施例中，定位(多个)能量发射装置(例如：(多个)收发器)，使得被发射的能量的波束覆盖的一组织体积主要包括支配肺循环的一个或多个动脉的神经。可选地，体积被选择从而避免支配其他器官的神经或不重要的神经。可选地，在被波束覆盖的组织体积内的神经组织体积的至少25％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％的体积包括交感神经，或中间、较高或较低体积的神经组织。

[0184] 在一些实施方案中，使用一计算模型来选择多个能量参数，所述计算模型考虑一个或多个组织中的代谢的热产生、组织的热吸收特性、热导率、组织中的代谢流、组织密度、声吸收、组织中的血容量灌注、细胞对热的敏感性、细胞对机械或声学损伤的敏感性及/或其他组织参数。在一些实施例中，根据一有限元分析来构建模型，所述有限元分析有助于确定组织在空间及/或时间上的温度分布曲线。可选地，有限元分析考虑了所选条件下生物热方程的解。

[0185] 在一些实施方案中，能量参数被选择使得沉积在动脉外的组织中的能量足以热损伤距离窗内的神经。在一些实施例中，在波束覆盖范围内的神经组织被热损坏，而光束覆盖范围内的其他非目标组织(例如脂肪组织、淋巴及/或其他非标的组织)基本上未受损的意义上，所发射的波束是选择性的。在一些实施方案中，由于脂肪组织的低导热率，组织特异性损伤对被脂肪组织包围的神经组织具有更高的亲和力。可选地，由于吸声及/或热敏感性的特性高于其他组织(例如：淋巴组织、纤维组织或结缔组织)的吸声及/或热敏感性的特性，因此，声能对神经组织的影响最大。

[0186] 在一些实施方案中，由于血液流经主肺动脉而导致的冷却及/或因组织中的灌注而导致的冷却减少或防止了对动脉壁的内膜及中间层的热损伤，从而只有在距壁一定距离的地方才会产生明显的热效应。

[0187] 在本文描述的任何相应的实施例中，去神经术包括通过利用响应于超声发射而产生的流动效应来减少对主肺动脉壁的热损伤。在一些实施方案中，以8-13兆赫、5-10兆赫、10-20兆赫或中间、更高或更低的频率范围以及20-100瓦/平方公分、30-70瓦/平方公分、
35-65瓦/平方公分或中间、更高或更低的强度范围发射的超声会产生流体循环，在这种流体循环中，流体会从能量发射设备的表面流向动脉壁，从而从超声发射设备(例如：收发器)消散热量，并进而从动脉壁消散热量。在一些实施例中，即使动脉中的流体(例如：血液)是静态的或流量减少(例如由于脉搏，例如在舒张期间)，由超声能量的发射产生的声流效应也充分冷却了动脉壁，从而防止了至少由于热损伤而使动脉壁的内膜及中膜受损。在一些实施例中，由流动效应提供的冷却足以消散至少10％、至少20％、至少40％或中间、较高或较低百分比的所发射能量的功率。在一些实施例中，由流动效应提供的冷却足以将内膜的温度降低到42℃或更低的温度。

[0188] 在本文描述的任何实施例的一些实施例中，在沿着主肺动脉的长轴(左肺动脉、右肺动脉及/或肺动脉干)的多个位置执行去神经术，例如在左、右、主动脉中的每个2到8个位置。根据一些示例性实施方案，在6至16个治疗位置，例如：6、7、8、10、12、14或肺动脉内的任何较小或较大数量的治疗位置执行去神经术。在一些实施例中，基于一个或多个肺动脉的解剖结构及/或与一选定神经的距离来选择肺动脉内的治疗位置的数量。在一些实施方案中，如本文所述，基于“工作框架”的尺寸选择治疗位置的数量。

[0189] 可选地，相邻治疗位置之间的距离为0.1至2公分、0.5至1公分、1至2公分或中间、更长或更短的距离。在一些实施方案中，在沿着神经的长度的多个部分处的多个位置处发射能量以损害神经(或神经束)。例如，神经可能在轴突的初始部分及轴突的远端部分(例如：在突触处或附近)受损，结果也损害了轴突的中间部分。在一些实施方案中，热损伤的程度足够高，以防止神经在治疗后的至少一段时间(例如治疗后至少1个月、3个月、6个月、1年)重新连接及/或再生。在一些实施方案中，运输、储存及/或产生神经递质的神经部分被破坏。

[0190] 在一些实施方案中，用于输送去神经术的导管的长度在80-200公分的范围内，例如80公分、100公分、120公分或任何中间的、较小的或较大的值。

[0191] 根据一些实施方案，去神经术持续10-40分钟的时间范围，例如15分钟、20分钟、25分钟、30分钟或任何中间、较小或较大的持续时间。在一些实施方案中，基于经选择的治疗部位的数目确定治疗持续时间。可选地或另外地，基于被治疗的神经与肺动脉内的一个或多个治疗位置之间的距离来确定治疗持续时间。可选地，基于治疗方案或其参数确定治疗持续时间。

[0192] 在本文描述的任何相应的实施方案中，热损伤表现为标的神经的凝结，空泡化及/或核固缩。在一些实施方案中，热损伤导致组织纤维化，并且可选地导致重构的疤痕组织的形成。

[0193] 在一些实施方案中，所产生的热损伤的温度分布曲线取决于组织均匀性。可选地，在均质的组织中，热损伤的横截面轮廓采用泪滴的形式。

[0194] 在本文描述的任何相应的实施方案中，去神经术包括热损伤神经组织(例如，根据本文描述的任何相应的实施方案通过发射能量)而不会引起对动脉壁的实质性损害。可选地，通过使根据本文描述的任何相应的实施方案中的(多个)能量发射装置(例如：(多个)超声发射装置)远离所述壁，例如通过使用一间隔装置，来减少对所述壁的损坏。在一些实施方案中，去神经术包括治疗其中存在壁的病症例如血栓或动脉粥样硬化的动脉，同时降低可能导致栓塞并可能阻塞动脉的血栓或动脉粥样硬化破裂的风险。

[0195] 在本文描述的任何相应的实施方案中，去神经术包括激活根据本文描述的任何相应的实施例中的一个或多个能量发射设备(例如：多个超声发射设备)，以朝着一选定的方向发射能量，及/或停用根据本文描述的任何相应的实施方案中的一个或多个能量发射装置(例如：多个超声发射装置)以减少或防止沿一个或多个其他方向的发射。

[0196] 在本文描述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，与一肺动脉(例如：主肺动脉)相关的热损伤神经组织包括，例如通过使神经组织处于使没有被髓磷脂包覆的神经被选择性损伤的一温度下，来选择性地损伤未被髓磷脂包覆的神经，可选地，温度范围是47℃至57℃。在一些实施方式中，神经组织的选择性损伤通过以足以在组织中产生合适的预定温度分布的一频率、强度及/或持续时间发射能量(例如，根据本文所述的任何实施方式)来被实现，例如，温度范围为47℃至57℃。可选地，在将温度升高至例如58℃至70℃的范围时，未包覆及有包覆髓磷脂的神经神经都会被热损伤。

[0197] 在本文所述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，去神经术包括利用一收发器，可选地一超声波收发器来作为一能量发射装置(根据本文所述的任何相应的实施方案)，例如以促进神经的选择性治疗(例如，对选定的神经造成损害，而不会对诸如周围器官及/或其他神经组织之类的非标的组织造成实质性损害)。在一些实施例中，去神经术包括使用相同的收发器来表征组织并发射能量以治疗标的组织。在一些实施方案中，表征组织包括识别一个或多个器官，例如肺、气管、淋巴、支气管或其他器官。在一些实施方案中，基于器官的回波反射信号来识别器官。可选地，反射信号由一个或多个超声波收发器(例如，根据本文所述的任何相应的实施例中的一导管装置)接收，并且被分析以确定器官类型及/或器官距进行治疗的腔，例如主肺动脉腔的相对距离。在一些实施例中，收发器(例如：超声波收发器)在一第一能量分布被激活以识别及/或表征组织，并且在一第二能量分布被激活以治疗组织。可选地，识别出非标的组织。另外地或可选地，识别出目标组织。

[0198] 在本文描述的任何相应的实施方案中的一些实施方案中，去神经术包括肺血管床的基于反馈的治疗。在一些实施方案中，基于一个或多个生理控制参数的测量值来继续及/或修改治疗，所述生理控制参数包括局部参数，例如肺动脉直径、支气管直径及/或全身参数，其可以是去神经术的一副产物，包括例如心率、呼吸量及/或其他生理参数。在一些实施方案中，生理参数是在身体内部被测量的。附加地或可选地，生理参数在身体外部被测量。在一些实施方案中，根据本文所述的相应的实施方案中的一导管(例如：超声导管)被配置为获取一个或多个生理参数。在一个示例中，根据本文所述的任何相应的实施方案，通过分析由动脉壁反射并由一个或多个收发器(例如：一导管装置的)接收的回波信号(例如：超声回波信号)来估计例如肺动脉的一直径的一生理参数。在一些实施方案中，通过刺激神经系统以引起可观察到的生理反应及/或一系列反应，来获取生理参数，其中一个或多个是可检测的并且可选地可测量的。

[0199] 在一些实施方案中，将去神经术之前获得的生理参数的一测量值与治疗之后相同生理参数的一测量值进行比较，以确定治疗效果。例如，在治疗后测得的动脉直径增加到一特定阈值以上可能表明所述治疗是有效的。

[0200] 在一些实施方案中，提供即时反馈，并且基于所述反馈来修改及/或停止去神经术。在一个示例中，即时反馈包括评估支气管的扩张，其可在去神经术后不久观察到。在另一个示例中，即时反馈包括评估动脉血压。

[0201] 在本文所述的任何相应的实施方案的一些实施方案中，导入一对像的身体的一导管装置(根据本文所述的任何相应的实施方案)适合于减少导管的不被期望的运动，更具体地讲是当导管的一较近端部分穿过心脏血管，由于心脏搏动而使导管受到运动时，减少至少一远端部分的运动。在一些实施方案中，导管穿过心脏的右心室。在某些情况下，心室的收缩可引起导管轴的运动，从而可能使导管的远端头部运动，所述导管的远端头部包括根据本文所述的任何相应的实施方案中的一个或多个能量发射装置。

[0202] 在一些实施方案中，选择导管轴的结构以阻尼由心脏搏动引起的运动，从而潜在地减少导管的至少远侧头部的运动次数及/或运动范围。在一些实施方案中，沿导管轴的一个或多个位置被构造成在导管的多个轴向段之间提供全部或部分轴向去耦，例如使得头部在装置的远端处的运动受导管轴的较近端部分的运动影响最小。附加地或可选地，导管被锚固到动脉中的一特定位置及/或其他组织或器官，以防止或减少导管相对于组织的运动，例如，在能量发射期间，例如超声。可选地，允许小范围的运动，例如运动到不影响瞄准的程度。附加地或可选地，提供一“工作框架”，并且在所述工作框架内操纵导管。另外地或可选地，例如通过将导管锚定到以与标的组织相似的模式运动的一结构，使导管的运动与标的组织的运动同步。

[0203] 在一些实施方案中，包括根据本文所述的任何相应的实施方案中的一个或多个能量发射装置((多个)超声发射装置)的导管的至少一个头部被定位及/或定向在腔中，从所述腔在一预定位置处进行去神经术。可选地，基于以下中的一个或多个来选择导管的定位及/或一能量(例如：超声波)束的引导：与待治疗组织的距离、与腔壁的距离、沿导管长度的位置、由能量发射装置发射的束的参数(例如束的形状)及/或其他参数。在一些实施方案中，导管的定位及/或束的引导是通过将导管输送到预成形的导线(例如螺旋导线或弯曲成大致Z形的导线)上来进行的。螺旋构造的潜在优点可以包括为导管设置前进路径，其中在沿着所述路径的任何点处，至少导管的头部被保持在距腔壁一选定的距离处，例如在腔壁附近。可选地，将导管定位在距腔壁0.1毫米至20毫米之间的距离。可选地，根据所施加的强度来选择距离，例如，使用0.1毫米至5毫米、5毫米至10毫米、15毫米至20毫米的一距离，或中间、更大或更小的距离范围，强度20瓦特/平方公分至80瓦特/平方公分之间。在一些实施方案中，根据腔的直径选择螺旋的直径(即：一环的一直径)。附加地或可选地，根据导管直径，例如导管头部的一直径来选择螺旋直径。在一些实施方案中，可以通过将导管输送到Z形线上方并旋转线来获得与在螺旋结构上方输送导管相似的效果。可选地，将导管在线上导入到导管头部在接近线的弯曲部分的位置。可选地，将导管在线上导入到导管头部在远离线的弯曲部分的位置。螺旋形及/或Z形构造(及/或适合于将导管定位成远离腔的中心并且靠近壁的任何其他构造)的另一潜在优势可以包括促进周向地治疗腔。可选地，当通过将导管输送到弯曲的线上来进行周向治疗时，可以选择线的曲率以获得在导管的头部处的(多个)能量发射装置的一特定方向，例如定位能量发射装置，使得能量发射装置的较长尺寸(例如是矩形的能量发射装置)相对于腔的纵轴成一定角度延伸。

[0204] 在本文描述的任何实施方案的一些实施方案中，去神经术涉及一选定的标的组织体积。在一些实施方案中，去神经术涉及一解剖学治疗区，所述解剖学治疗区用于定位根据本文所述的任何相应的实施方案中的能量发射装置(可选地为一超声波收发器)，可选地为根据本文所述的任何相应的实施方案中的一导管的能量发射装置，使得所述发射装置被定位成治疗上述选定的标的组织体积，同时减少对非标的组织类型及/或非目标器官的损害。

[0205] 在一些实施例中，所选择的治疗区域用于靶向包括与其他组织体积相比高神经含量的组织体积，同时降低损坏非目标组织(例如脂肪组织、结缔组织)及/或附近器官(例如主动脉、迷走神经、食道及/或其他器官)的风险。将能量发射装置及/或导管定位在所选治疗区域的潜在优势可以包括优化去神经术与治疗安全性之间的权衡，例如避免对非标的组织的损害。其他优化方法可包括治疗最有效的治疗位置。由于最高的神经密度，它被认为是最有效的，也是治疗的安全场所。

[0206] 在一些实施方案中，解剖治疗区(用于去神经术)包括在主肺动脉干分支成左肺动脉及右肺动脉的分支附近的左肺动脉的腔内的一开口及/或近开口区域。在一些实施例中，解剖治疗区位于距肺动脉的主干的一中心纵轴小于50毫米、40毫米、30毫米、小于20毫米、小于10毫米的一距离，或中间、更长或更短的距离。附加地或可选地，解剖治疗区位于距动脉口的一轴向距离(沿左肺动脉的长度测量)为5毫米至50毫米、0毫米至10毫米、10毫米至30毫米，或中间、更长或更短的距离范围内。附加地或可选地，解剖治疗区位于距左肺动脉的最大曲率点小于10毫米、小于7毫米、小于3毫米的距离。附加地或可选地，解剖治疗区位于左肺动脉总长度的前1/5、1/4、1/3或中间、更长或更短部分的范围内，例如在主肺动脉干的长轴与左肺动脉的侧边分支之间测量，在此分支成两个或多个分支，每个分支都向左肺叶之一延伸。

[0207] “开口”在本文中是指与肺动脉主干、左及右肺动脉共有的分叉点。

[0208] 在一些实施方案中，在决定去神经术的治疗区之前，首先通过荧光检查法来定位开口位置。

[0209] 在一些实施方案中，解剖治疗区(用于去神经术)不包括右肺动脉。不从右肺动脉内进行治疗的潜在优势可能包括减少对主动脉的潜在损害(例如：热损害)，其随着主肺动脉干及右肺动脉周围的弓形上升，及/或减少对迷走神经的潜在损害，其从背侧延伸至右肺动脉。可选地，解剖治疗区包括右肺动脉。

[0210] 在一些实施方案中，从解剖治疗区施加去神经术(根据本文所述的任何相应的实施方案)以治疗一选定的标的组织体积。在一些实施方案中，选定的标的组织体积包括位于左肺动脉左侧的一个或多个神经丛。在一些实施方案中，选定的标的组织体积位于左肺动脉的侧向、后方及/或前方。在一些实施方案中，选定的标的组织体积位于距左肺动脉的一最大曲率点0.2-30毫米的一距离范围内。附加地或可选地，选定的标的组织体积位于肺动脉主干的侧向，在左肺动脉以下。

[0211] 在一些实施方案中，能量朝着左肺动脉的一圆周区域发射。可选地，在治疗期间及/或之间激活一个或多个能量发射装置(可选地，超声发射装置，例如：收发器)，及/或使其旋转以覆盖不同的圆周部分。在一些实施方案中，一系列能量发射装置(例如：电极、超声收发器)沿着动脉的圆周对准，并且仅激活面向目标区域的那些能量发射装置。这可以是提高安全性的潜在优势。

[0212] 在一些实施方案中，当从选定的解剖治疗区朝向选定的标的组织体积发射能量时，在经发射的能量束与非标的器官之间形成至少20度、至少30度、至少60度或中间、更大或更小的角度的一分离角。发射能量的一潜在优势使得在非标的器官与经发射的束之间形成的一分离角可以包括提高治疗安全性，即使光束以与所选角度偏离的角度发射，至少在某种程度上，非标的组织也将保持基本不受伤害。

[0213] 在一些实施方案中，导管的结构被设计为例如通过包括一轴的导管提供定位以将一个或多个能量发射装置(例如：超声波收发器)定位在解剖治疗区内，所述轴的形状及/或变形为与左肺动脉曲率匹配的一曲率。

[0214] 在一些实施方案中，使用表现出与所选治疗区的解剖结构及/或导管的输送路径的解剖结构协同作用的一导管来实现去神经术。在一些实施方案中，医师利用解剖结构将导管引导到一选定的治疗位置，例如在本文所述的解剖治疗区内。在一些实施方案中，解剖结构自然地“辅助”将导管引导到所选定的位置，例如通过界定多个边界，所述多个边界迫使导管到所选定的位置。

[0215] 在一些实施方案中，导管的一轴以如下方式成形：轴的至少一些部分倾斜及/或锚固在一腔的多个壁上，通过所述腔将所述导管导入到选定的治疗位置，例如肺动脉干的一腔及/或左、右肺动脉的一腔，以将导管的一头部定位在一选定的治疗区域。在一个示例中，导管轴是弓形的，允许轴的一较近的端部靠在肺动脉干的一右壁上，从而定位导管的一较远端部分，所述导管包括位于左肺肺动脉开口的一治疗区内的一能量发射装置(或其他用于实现去神经述的装置)。

[0216] 在一些实施方案中，一能量发射装置及/或导管通过其被导入治疗区域的路径遵循血流的自然路径。可选地，血液流动有助于将能量发射装置及/或导管引导至所选的治疗位置，例如，通过使用一可膨胀的气球尖端及/或帆形尖端来使能量发射装置及/或导管的导流漂浮到选定的位置。

[0217] 在本文描述的任何实施方案的一些实施方案中，去神经术涉及根据神经的定位来靶向神经。在一些实施方案中，根据神经距动脉腔的距离及神经的横截面积中的一者或两者选择神经作为标的。在一些实施方式中，与治疗前测量的平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)水平相比，许多标的神经被选择以降低以下一项或多项：mPAP、肺血管阻力、可收缩性及/或肺动脉中的体压水平。在一些实施方案中，右心射血分数增加。通常，可以选择标的神经的数量以改善(例如增加或降低水平)与肺动脉高压相关的任何参数。

[0218] 在本文描述的任何实施方案的一些实施方案中，基于在治疗过程中要在其中放置导管的肺动脉区域的解剖结构来选择导管结构及/或去神经方案。例如，当将一导管放置在横截面积相对较大的肺动脉干(其直径约为右或左肺动脉直径的1.5倍)中时，与例如在较小横截面积的动脉区域中进行治疗时相比，可能需要将导管头部放置得更靠近腔壁。可选地，当处理具有相对大的横截面积的动脉区域时，施加更高的强度。在一些实施方案中，施加高强度以补偿导管在大动脉区域内的不期望的运动。可选地，通过将高强度的能量引向大体积或组织的横截面，能量散布在大体积上，从而降低有效地到达大体积内各个组织位置的实际能量强度。

[0219] 在本文描述的任何实施例的一些实施例中，去神经术被实现(例如，通过选择合适的能量发射参数)以减小以下参数中的一个或多个：右心房压力、右心室压力、肺动脉收缩压、平均肺动脉压、肺血管阻力及/或N端前脑利钠肽水平(例如：如本文所举例)。

[0220] 在本文描述的任何实施例的一些实施例中，去神经术被实现(例如，通过选择合适的能量发射参数)以增加以下参数中的一个或多个：心输出量、心指数、射出率、肺可扩张性、肺顺应性、肺僵硬，运动耐力-6分钟步行距离、生活质量(通过问卷评估，例如emPHasis问卷评估)、心肺运动测试及/或VO2峰值(例如：如本文所举例)。

[0221] 右心房压力、右心室压力、肺动脉收缩压、平均肺动脉压、肺血管阻力及/或N端前脑利钠肽水平、心输出量、心指数、射出率、肺扩张性、肺顺应性、肺僵硬、运动耐力-6分钟步行距离、心肺运动测试及/或VO2峰值可以使用本领域中已知的任何合适的技术、程序及/或设备(例如，用于心脏MRI及/或超声心动图)来确定，可选地，如本文下面的实施例部分及/或图1及2中所描述的。

[0222] 公式：

[0223] 本文所述的本发明的任何实施方案的(多个)治疗活性剂可以本身或以与合适的载体或赋形剂混合的药物组合物的形式施用于一对像。

[0224] 如本文所用，“药物组合物”是指一种或多种本文所述的活性剂与其他化学组分如生理上合适的载体和赋形剂的一制剂。药物组合物的目的是促进一化合物向一生物体的施用。

[0225] 在下文中，可以互换使用的术语“生理上可接受的载体”以及“药学上可接受的载体”是指不会对生物造成明显刺激并且不会消除所施用化合物的生物学活性及性质的载体或稀释剂。这些术语中包括一佐剂。

[0226] 本文中的术语“赋形剂”是指添加到药物组合物中以进一步促进活性剂给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油及聚乙二醇。

[0227] 药物的配制及施用技术可以在宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,PA)的Mack出版公司的“Remington的药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)”中找到，其最新版本已通过引用并入本文。

[0228] 合适的给药途径可以例如包括口服、直肠、粘膜给药，尤其是经鼻、肠或肠胃外给药，包括肌内、皮下及髓内注射以及鞘内、直接心室内、心内，例如向右或左心腔、普通冠状动脉内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。

[0229] 可选地，可以例如通过将药物组合物直接注射到一患者的一组织区域(例如，血管系统的区域)中以局部而不是全身的方式施用药物组合物。

[0230] 术语“组织”是指由设计成执行一种或多种功能的细胞组成的生物的一部分。例子包括但不限于脑组织、视网膜、皮肤组织、肝组织、胰腺组织、骨骼、软骨、结缔组织、血液组织、肌肉组织、心脏组织、脑组织、血管组织、肾组织、肺组织、性腺组织、造血组织。

[0231] 本发明的一些实施方案的药物组合物可以通过本领域众所周知的方法来制备，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣制作、浸提、乳化、包囊、包埋或冻干方法。

[0232] 因此，根据本发明的一些实施方案使用的药物组合物可以使用一种或多种包含赋形剂及助剂的生理上可接受的载体以常规方式配制，所述赋形剂及助剂有利于将活性剂加工成可药用的制剂。适当的制剂取决于所选的给药途径。

[0233] 对于注射剂，可以将活性剂及药物组合物配制成水溶液，优选配制成生理相容的缓冲液，例如汉克氏(Hank’s)溶液、林格氏(Ringer’s)溶液或生理盐缓冲液。对于粘膜给药，在制剂中使用适合于渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂是本领域公知的。

[0234] 对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体混合来容易地配制药物组合物。此类载体使药物组合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等等，以供患者口服摄取。可以使用固体赋形剂制成口服药物制剂，也可以将所得混合物研磨，并在需要时加入合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖丸。合适的赋形剂尤其是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；以及/或生理上可接受的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。

[0235] 糖丸具有合适的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖丸的包衣中，以指示或表征活性化合物剂量的不同组合。

[0236] 可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合胶囊、以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软的密封胶囊。推入-配合胶囊可以包含与填充例如乳糖、粘合剂例如淀粉及/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂的混合的活性剂。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。所有用于口服的制剂的剂量应适合所选的给药途径。

[0237] 对于口腔给药，组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂形式。

[0238] 对于通过鼻吸入给药，根据本发明的一些实施方案使用的活性剂可以使用合适的推进剂以气雾剂形式从加压包装或喷雾器中方便地递送，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供阀门以递送计量的量来确定。可配制用于分配器的例如明胶的胶囊及药筒，其包含化合物及合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

[0239] 本文所述的药物组合物可以配制成用于肠胃外给药的形式，例如通过推注或连续输注。注射剂可以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，可选地添加防腐剂。所述组合物可以是在油性或水性运载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制剂，例如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂。

[0240] 肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性制剂的水溶液。另外，可以将活性剂的悬浮液制备为合适的油性或水性悬浮注射液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯、甘油三酸酯或脂质体。水性悬浮注射液可包含增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加活性剂溶解度的试剂，以允许制备高浓度的溶液。

[0241] 可选地，活性剂可以是粉末形式，以便在使用前与合适的载体例如无菌、无热原的水性溶液一起配制。

[0242] 本发明的一些实施方案的药物组合物也可以使用例如常规的栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯，配制成直肠组合物例如栓剂或保留灌肠剂。

[0243] 适用于本发明某些实施方案的药物组合物包括其中包含有效达到预期目的的量的活性剂的组合物。更具体地，治疗有效量是指有效预防、减轻或改善肺动脉高压(或与肺动脉高压相关的症状)或延长被治疗对象的存活率的活性剂的量。

[0244] 治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。

[0245] 对于本发明方法中使用的任何制剂，治疗有效量或剂量可首先从体外及细胞培养测定中估计。例如，可以在动物模型中配制剂量以达到所需的浓度或效价。此类信息可用于更准确地确定对人体有用的剂量。

[0246] 本文所述的活性剂的毒性及治疗功效可以通过体外、细胞培养或实验动物中的标准药学方法来确定。从这些体外及细胞培养测定法以及动物研究中获得的数据可用于制定一系列用于人类的剂量。剂量可以根据所采用的剂型及所采用的给药途径而变化。具体的制剂、给药途径及剂量可以由个别医师根据患者的状况来选择。参见，例如，Fingl等人，1975年，“治疗学的药理基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)”，第一章第
1页。

[0247] 剂量及间隔时间可单独调节，以提供足以诱导或抑制生物学作用(最小有效浓度)的活性剂水平(例如：在血液中)。每种制剂的最小有效浓度会有所不同，但可以根据体外数据进行估算。达到最小有效浓度所需的剂量将取决于个体特征及给药途径。检测测定可用于确定血浆浓度。

[0248] 取决于待治疗病症的严重性及反应性，剂量可以是单次或多次给药，治疗过程持续数天至数周，或直至治愈或减轻疾病状态。

[0249] 当然，组合物的给药量将取决于所治疗的对象、患病的严重程度、给药方式、开药医师的判断等等。

[0250] 如果需要，根据本发明的一些实施方案的组合物可以存在于包装或分配器装置中，例如FDA批准的试剂盒，其可以包含一种或多种含有活性剂的单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器还可以由与容器结合的通知供应，其形式为管理药物的生产、使用或销售的政府机构规定的形式，所述通知反映所述机构批准所述组合物或者人或兽医施用的形式。例如，此类通知可能带有美国食品和药物管理局批准的标签，用于指示处方药或经批准的产品。如上文进一步详述的，还可以制备包含在相容的药物载体中配制的根据本发明的制剂的组合物，将其放置在合适的容器中，并标记以治疗指定的病症(例如，与肺动脉去神经术结合)。

[0251] 如本文所用，术语“约”是指20％，其中在本文所述的任何相应的实施方案中的一些实施方案中，“约”是指约10％。

[0252] 术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(having)”及其词性变化表示“包括但不限于”。

[0253] 术语“由...组成”是指“包括并限于”。

[0254] 术语“基本上由……组成”是指所述组合物、方法或结构可包括另外的成分、步骤及/或部分，但前提是所述另外的成分、步骤及/或部分不会实质性地改变所要求保护组成、方法或结构的基础及新颖特征。

[0255] 除非上下文另外明确指出，否则如本文所使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”及“所述(the)”包括复数引用。例如，短语“一化合物”或“至少一个化合物”可包括多个化合物，包括其混合物。

[0256] 在整个申请中，本发明的各种实施例可以以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅是为了方便及简洁，而不应被解释为对本发明范围的不灵活的限制。因此，应该认为范围的描述已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，对范围从1到6的描述应视为已明确公开了子范围，例如从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等，以及所述范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。这与范围的广度无关。

[0257] 每当在本文中指示数值范围时，其旨在包括在指示范围内的任何引用数字(分数或整数)。短语“在一第一指示数字与一第二指示数字之间的范围(ranging)/范围(ranges)”以及从一第一指示数字至一第二指示数字的“范围(ranging)/范围(ranges)”在本文中可互换使用，并且旨在包括第一及第二指示数字以及它们之间的所有分数及整数。

[0258] 本文使用的术语“方法”指的是用于完成给定任务的方式、手段、技术及步骤，包括但不限于已知的那些方式、手段、技术及步骤，或者或由化学、药理、生物、生化及医学领域的从业者从已知方式、手段、技术及步骤容易地开发的那些方式、手段、技术及步骤。

[0259] 当提及具体的序列表时，这样的提及应理解为还包括基本对应于其互补序列的序列，如包括微小序列变化，其自例如测序误差、克隆误差或导致碱基取代、碱基缺失或碱基添加的其它改变产生，条件是这样的变化的频率小于1/50个核苷酸，可选的，小于1/100个核苷酸，可选的，小于1/200个核苷酸，可选的，小于1/500个核苷酸，可选的，小于1/1000个核苷酸，可选的，小于1/5,000个核苷酸，可选的，小于1/10,000个核苷酸。

[0260] 应当理解，为清楚起见在单独的实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征，也可以单独地或以任何合适的子组合或在本发明的任何其他所述的实施例中合适地提供。在各种实施例的上下文中描述的某些特征不应被认为是那些实施例的必要特征，除非所述实施例在没有那些要素的情况下不起作用。

[0261] 上文描述的以及在以下权利要求书中要求保护的本发明的各种实施例及方面在以下实施例中得到实验支持。

[0262] 实施例

[0263] 现在参考以下实施例，其与以上描述一起以非限制性方式示出了本发明的一些实施方案。

[0264] 实施例1

[0265] 交感神经去神经术结合药物治疗对肺动脉高压的安全性及疗效

[0266] 评估用于治疗肺动脉高压的肺血管周围交感神经去神经术的安全性、表现及初始效能。去神经术是使用超声能量进行的，可选地使用一治疗性血管内超声(TIVUSTM)系统。

[0267] 在WHO功能等级III(身体活动显着受限、于休息下舒适、少于正常活动导致过度的呼吸困难或疲劳、胸痛或晕厥)中选择患有特发性肺动脉高压、与结缔组织疾病相关的肺动脉高压、厌食素诱导的肺动脉高压、及/或遗传性肺动脉高压的多位成年患者(例如约15名患者)，其肺动脉高压在非肠道前列腺素类似物以外的两种肺动脉高压专用药物的稳定药物治疗方案(即入组前至少3个月内未改变剂量或用药)的情况下为稳定的。患者的肾丝球过滤率水平为每分钟1.73平方公尺每分钟至少30毫升，及/或血清肌酐水平低于150μM。

[0268] 可以通过血液动力学评估确认肺动脉高压诊断，所述评估显示以下所有特征：静止时平均肺动脉压至少为25毫米汞柱；肺毛细血管楔压或左心室舒张末期压力不超过15毫米汞柱；肺血管阻力在休息时大于3个伍德单位；且不符合血管扩张剂阳性反应的标准(平均肺动脉压下降至少10毫米汞柱至不超过40毫米汞柱)。

[0269] 将用非肠道前列腺素类似物治疗的患者；具有植入式心脏起搏器、植入式去颤器、神经刺激器或药物输注设备的患者；近期(例如：在过去的6个月中)经历过心肌梗死、不稳定型心绞痛或脑血管意外的患者，且伴有肺动脉瘤、中度至重度肺动脉狭窄、严重的合并病及/或预期寿命短(例如：少于一年)；肺动脉解剖结构无法治疗的患者或无法进行MRI扫描的患者；及/或已怀孕或计划怀孕(例如及在12个月内)的妇女从研究中排除。

[0270] 通过评估与程序相关的不良事件(并发症)(例如：术后最多30天)来确定安全性，包括肺动脉穿孔/解剖、肺动脉急性血栓形成、肺动脉瘤、血管狭窄、咯血及/或死亡(包括肺动脉高压相关及/或程序相关)。

[0271] 还可以通过评估长期(例如：手术后长达12个月)与程序相关的不良事件(如上所述)、肺动脉高压恶化的不良事件及/或死亡来确定安全性。

[0272] 在研究过程中确定的变量包括：

[0273] (a)与基线相比的变化：

[0274] 肺动脉高压专用药物(例如：在2周、1个月、6个月及/或12个月时)；

[0275] 身体检查参数(例如：在2周、1个月、6个月及/或12个月时)；

[0276] 心电图参数(例如：在1个月、6个月及/或12个月时)；

[0277] 6分钟步行距离(例如：在1个月及/或12个月时)；

[0278] 使用活动记录仪监控活动(例如：在6个月及/或12个月时)；

[0279] 动脉对静脉儿茶酚胺浓度(例如：在6个月及/或12个月时)；及/或

[0280] 对吸入的一氧化氮(包括平均肺动脉压及肺血管阻力)的血流动力学反应(例如在6个月及/或12个月时)；

[0281] (b)心脏及肺部MRI参数(例如：在1个月时)；

[0282] (c)超声心动图参数(例如：在12个月时)；

[0283] (d)根据emPHasis调查表确定的生活质量(例如：在12个月时)；及/或[0284] (e)长期监测(例如：在2、3、4及/或5年)以确定生存率(或死亡原因)，因肺动脉高压引起的住院、心房中膈造口术或肺移植等介入或外科手术，WHO的功能分级及/或药物治疗升级。

[0285] 研究的要素及其可选时间在图1中示出。图2示出了用于研究的可选流程图。

[0286] 通过评估与基线相比的血液动力学变化(例如：平均肺动脉压、肺血管阻力、右心房压力及/或心指数)、6分钟步行距离的变化、生活质量的变化、通过MRI评估的右心室功能变化(例如右心室射血分数、右心室舒张末期及收缩期容积、壁厚、主动脉血流、肺动脉血流及/或主、左、右肺动脉直径)、通过超声心动图评估的右心室功能/结构变化(例如，三尖瓣环平面收缩期偏移、右心室心肌性能指标、右心室射血分数及/或右心室舒张末期及收缩期容积)、及/或和/或N端前脑利钠肽血清水平(例如在1、6及/或12个月时)来确定治疗的有效性。

[0287] 与没有去神经术的情况下预期的情况(例如，基于本领域报道的多个基线参数、患者病史及/或肺动脉高压的预期进展)相比，可以任意观察到与任何给定的药物疗法(例如：药物组合)联合使用时，去神经术的有效性可以改善患者的病情。

[0288] 可选地，通过减少以下一项或多项来改善患者的状况：右心房压力、右心室压力、肺动脉收缩压、平均肺动脉压、肺血管阻力、及/或N端前脑利钠肽水平；及/或[0289] 增加以下一项或多项：心输出量、心指数、射血分数、肺可扩张性、运动耐力-6分钟步行距离、生活质量(通过问卷调查评估)、心肺运动测试及/或VO2峰值。

[0290] 可选地比较不同药物疗法(与去神经术结合)的结果，以确定与去神经术结合的特别有效的药物或药物组合。

[0291] 实施例2

[0292] 随机研究中交感神经去神经术结合药物治疗对肺动脉高压的影响

[0293] 使用随机、单盲研究评估了肺血管周围交感神经去神经术治疗肺动脉高压的临床效果。使用超声能量，可选地使用治疗性血管内超声(TIVUSTM)系统进行去神经术，其中一些患者(例如约一半)接受超声系统的假治疗，作为对照组。

[0294] 根据上文所述的标准，选择患有特发性肺动脉高压的、与结缔组织疾病相关的肺动脉高压的、厌食素诱导的肺动脉高压的及/或遗传性肺动脉高压的的成年患者(例如约120名患者)，在至少两种肺动脉高压特异性药物的稳定药物方案(如上界定)上。在研究过程中确定的变量(与基线值相比)包括：

[0295] (a)与右心室功能有关的心脏MRI参数(例如：在6及/或12个月时)；

[0296] (b)通过心肺运动测试(cardiopulmonary exercise testing,CPET)评估的VO2峰值(例如：在6及/或12个月时)；

[0297] (c)N端前脑利钠肽(NT-pro-BNP)血清水平(例如：在6及/或12个月时)；

[0298] (d)使用一腕动计装置监控活动(例如：在6及/或12个月时)；

[0299] (e)生活质量，由emPHasis问卷确定(例如：在6个月及/或12个月时)；及/或[0300] (f)进行长期监测(例如：在2年及/或3年时)，以确定存活(或死亡原因)、因肺动脉高压引起的住院、心房中隔切开或肺移植等介入或外科手术，WHO功能等级的恶化、及/或药物治疗升级。

[0301] 如上文所述可选地评估安全性(例如：在手术后最多12个月时)。

[0302] 通过评估由MRI评估的右心室功能的变化(例如：右心室射血分数、右心室舒张末期及收缩容积、壁厚、主动脉血流、肺动脉血流及/或主、左及右肺动脉直径)、VO2峰值的变化、以每清醒小时的步数衡量(例如：通过腕动计)的活动、生活质量的变化及/或N端前脑利钠肽血清水平来确定治疗的有效性。

[0303] 与假治疗相比，在去神经术治疗组中可选地观察到患者状况的改善的去神经术与任何给定的药物疗法结合(例如：与药物组合)的效能。

[0304] 通过以下一项或多项的降低而可选地证明患者状况的改善：右心房压力、右心室压力、肺动脉收缩压、平均肺动脉压、肺血管阻力及/或N端前脑利钠肽水平；及/或[0305] 以下一项或多项的增加：心输出量、心指数、射血分数、肺扩张性、运动耐力-6分钟步行距离、生活质量(通过问卷调查评估)、心肺运动测试及/或VO2峰值。

[0306] 可选地比较不同药物疗法(与去神经术结合)的结果，以确定与去神经术结合的特别有效的药物或药物组合。

[0307] 实施例3

[0308] 交感神经去神经术结合药物治疗对肺动脉高压的安全性及疗效

[0309] 根据类似于实施例1中所述的步骤，评估用于治疗肺动脉高压的肺血管周围的交感神经去神经术的安全性、表现及初始效能。图3示出一研究的多个要素。图4示出一研究的一流程图。

[0310] 使用一治疗性血管内超声(TIVUSTM)系统通过超声能量进行去神经术。

[0311] 14位WHO功能等级II-III的肺动脉高压成年患者进行测试，所述成年患者在除肠道外前列腺类似物两个肺动脉高压特异性药物的一稳定药物治疗方案(即，入组前至少3个月未改变剂量或用药)下具有稳定的肺动脉高压。

[0312] 去神经术的过程平均持续20至30分钟，操作者的可用性反馈极好，在1、4、8及12个月的随访中未记录到严重的不良事件；表明使用TIVUSTM系统进行去神经术是易于执行、直接、可预测及安全的过程。根据患者的解剖结构，每位患者的去神经术部位的数量为6至16。

[0313] 11位患者在治疗后至少4个月继续接受药物治疗，此时确定以下几项：

[0314] 平均肺动脉压、肺血管阻力、右心房压力及心脏指数相对于基线的血液动力学变化；

[0315] 6分钟步行距离；

[0316] 使用一腕动计装置监控活动；以及

[0317] 通过emPHasis-10问卷确定生活质量(2名未完成4个月药物治疗的患者也包括在生活质量分析中)。

[0318] 如图5A-5D所示，去神经术后4个月接受肺动脉高压药物治疗的对象的血液动力学参数持续改善，相对于基线，平均肺动脉压平均降低约14％(图5A)，心脏指数值平均升高约2％(图5B)，肺血管阻力值平均降低约15％(图5C)，右心房压力平均降低约20％(图5D)。

[0319] 另外，如图6所示，在接受肺动脉高压药物治疗的对象中去神经治疗后4个月，6分钟步行距离相对于基线平均增加了约21％。

[0320] 如图7所示，在接受肺动脉高压药物治疗的对象中去神经术后4个月，对象的活动(通过腕动计确定)相对于基线平均增加约12％。

[0321] 如图8所示，对象的emPHasis-10问卷得分相对于基线平均下降了约21％，表明生活质量有所提高。

[0322] 以上结果表明对象在一稳定的药物治疗中有所改善，表明去神经术可以补足肺动脉高压的药物治疗，这表明去神经术与肺动脉高压的治疗活性剂通过不同的机制表现出有益的作用。

[0323] 如图9所示，在去神经术后4个月，经抗凝血剂(华法令、利伐沙班(rivaroxaban)、达比加群(dabigatran)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、依诺肝素及/或磺达肝素)治疗的对象的肺血管阻力降低，但未定期接受一抗凝血剂治疗的对象的肺血管阻力并未降低。

[0324] 所述结果表明去神经术特别适合与抗凝血剂结合用于治疗肺动脉高压，例如，在使用抗凝血剂治疗的对象的一亚群。

[0325] 尽管已结合本发明的具体实施例描述本发明，但显然地，许多替代、修改及变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，旨在涵盖所附权利要求书的精神及广泛范围内的所有这些替代、修改及变化。

[0326] 本说明书中提及的所有公开、专利和专利申请都以引用的方式全文并入本说明书中，如同每个单独的申请、专利或专利申请具体并个别地指明以引用的方式并入本文中。此外，本申请中的任何参考的引用或鉴定不应解释为承认这种引用可用作本发明的现有技术。在使用段落标题的程度上，它们不应解释为必要地限制。本领域技术人员将理解的是，本发明不限于上文特别示出及描述的内容。相反，本发明的范围包括上文描述的各种特征的组合及子组合及其修改，且其不在现有技术中。

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肺动脉高压治疗实质审查发明

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相关背景技术

具体实施方式

[0006]肺动脉高压通常涉及到与肺相连且在肺内的血管变窄，随着时间其可能会导致血管纤维化。与其他形...，盲点网为您提供肺动脉高压治疗专利转让信息专利转让交易数据查询就上盲点网

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