技术领域
[0001] 本实用新型涉及医疗器械领域，具体涉及是一种应用于动静脉畸形介入治疗的纤毛载药弹簧圈。
相关背景技术
[0002] 颅外动静脉畸形(Extracranial arteriovenous malformation,AVM)是一种动静脉异常沟通的少见的先天性高流量血管畸形。其主要表现为异常沟通的动静脉在缺乏正常毛细血管床的情况下直接沟通，形成众多微小动静脉瘘。颅外动静脉畸形好发于面颈部及四肢，临床表现为发红，肿胀，发热，搏动的肿块，大多呈进行性发展，可发展为严重的出血，感染，溃疡，坏死，功能损害，甚至心衰。手术在AVM治疗中的作用有限，根治性切除术通常导致毁容或严重的功能障碍，而不完全切除通常会导致病变复发或恶化。目前，介入栓塞治疗是公认的治疗AVM的一线疗法。
[0003] 医用弹簧圈已被用于闭塞脑动脉瘤及颅内外动静脉畸形等多种血管病变，具有可追踪性，柔软性，射线不透性，低血栓形成性和可恢复性。在使用弹簧圈进行动静脉畸形栓塞时，能可控得将其放置在病灶引流静脉或瘘口处，降低动静脉畸形病灶的血液流速，同时配合乙醇进行病灶栓塞。目前血管内栓塞用弹簧圈主要分为三类：裸金属弹簧圈，形状记忆弹簧圈，表面修饰弹簧圈。水凝胶弹簧圈作为近年来新兴的材料，具有体积膨胀作用。弹簧圈栓塞后的病灶再通通常是由于线圈未压实导致的，因此建议至少20‑25％的填充密度来防止再通。水凝胶涂层的弹簧圈能在20分钟内完全膨胀5倍，实现更大的填充量特别适用于高流量病灶。实用新型内容
[0004] 鉴于以上所述现有技术的缺点，本实用新型的目的在于提供一种应用于动静脉畸形介入治疗的纤毛载药弹簧圈。
[0005] 本实用新型提供一种应用于动静脉畸形介入治疗的纤毛载药弹簧圈，所述纤毛载药弹簧圈包括：弹簧圈本体、若干附着于弹簧圈本体上的纤毛和设于纤毛上的药物涂层。
[0006] 如上所述，本实用新型的一种应用于动静脉畸形介入治疗的纤毛载药弹簧圈，具有以下有益效果：
[0007] 一方面发挥弹簧圈自身能够改变血流动力学的作用，降低脉管畸形的血流速度，起到栓塞作用。另一方面弹簧圈作为载体，使得mTOR靶向抑制剂、MEK靶向抑制剂在病灶局部缓释，即靶向抑制具有mTOR通路、MAPK通路基因突变的病灶进一步发展，又发挥其抗血管增殖能力。同时弹簧圈降低了血液流速，减少了药物被高流速血液冲刷稀释作用。涂层载体使得药物在局部缓慢释放，延长作用时间，以提高mTOR抑制剂、MEK抑制剂、MEK抑制剂和血管生成抑制剂的组合、mTOR抑制剂和血管生成抑制剂的组合的效用。
具体实施方式
[0017] 以下由特定的具体实施例说明本实用新型的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本实用新型的其他优点及功效。
[0018] 请参阅图1至图4。须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本实用新型可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本实用新型所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本实用新型所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。同时，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”及“一”等的用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本实用新型可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本实用新型可实施的范畴。
[0019] 如图1和图2所示，本实用新型一实施例的一种应用于动静脉畸形介入治疗的纤毛载药弹簧圈，所述纤毛载药弹簧圈包括：弹簧圈本体1、若干附着于弹簧圈本体1上的纤毛2和设于纤毛上的药物涂层3。
[0020] 本申请中，载药弹簧圈的长度较长，为方便显示，图1对弹簧圈进行了截断显示，其中，双曲线为断面，截断部分与显示部分的结构相同。
[0021] 在一种实施方式中，所述纤毛排列成流线束状。纤毛排列成流线束状，优秀的数量和密度能提高填塞体积及与血管内皮接触面积，药物涂层覆于纤毛上能增加与血管内皮接触面积与时间。
[0022] 可选的，如图2所示，所述药物涂层3涂覆于纤毛表面，或分散在纤毛内部。分散在纤毛内部是指，在制造纤毛时同时在用于形成纤毛的纤维上涂覆药物涂层，再形成纤毛。
[0023] 所述弹簧圈本体1涂覆或不涂覆药物涂层。
[0024] 为方便显示纤毛与药物涂层3的关系，图2对载药涂层的厚度进行了扩大显示，不代表纤毛与载药涂层的实际厚度比。
[0025] 所述药物涂层3包括药物有效成分和药物载体，所述药物有效成分选自以下任一种：
[0026] (1)MEK抑制剂；
[0027] (2)mTOR抑制剂；
[0028] (3)MEK抑制剂和血管生成抑制剂的组合；
[0029] (4)mTOR抑制剂和血管生成抑制剂的组合。
[0030] MEK抑制剂指对于MEK具有抑制效果的分子。对于MEK具有抑制效果包括但不限于：抑制MEK的表达或活性。
[0031] 抑制MEK活性是指使MEK活力下降。优选地，相比抑制前，MEK活力下降至少10％，较佳的降低至少30％，再佳的降低至少50％，更佳的降低至少70％，最佳的降低至少90％。
[0032] 抑制MEK表达具体的可以是抑制MEK基因的转录或翻译，具体的，可以是指：使MEK的基因不转录，或降低MEK的基因的转录活性，或者使MEK的基因不翻译，或降低MEK的基因的翻译水平。
[0033] 所述MEK抑制剂选自考比替尼，比美替尼，司美替尼，曲美替尼或mirdametinib中的一种或多种。
[0034] MAPK[RAS/RAF/MEK/ERK])通路在多种动静脉畸形及相关综合征疾病中存在失调，颅外(体表)动静脉畸形被发现与MAP2K1体细胞突变相关。颅内动静脉畸形被发现与KRAS基因体细胞突变相关。1型毛细血管动静脉畸形(CM‑AVM1)是由RASA1突变引起的，2型毛细血管动静脉畸形(CM‑AVM2)是由EPHB4突变引起的。
[0035] mTOR抑制剂指对于mTOR具有抑制效果的分子。对于mTOR具有抑制效果包括但不限于：抑制mTOR的表达或活性。
[0036] 抑制mTOR活性是指使mTOR活力下降。优选地，相比抑制前，mTOR活力下降至少10％，较佳的降低至少30％，再佳的降低至少50％，更佳的降低至少70％，最佳的降低至少
90％。
[0037] 抑制mTOR表达具体的可以是抑制mTOR基因的转录或翻译，具体的，可以是指：使mTOR的基因不转录，或降低mTOR的基因的转录活性，或者使mTOR的基因不翻译，或降低mTOR的基因的翻译水平。
[0038] 所述mTOR抑制剂选自雷帕霉素及其衍生物或依维莫司。
[0039] 血管畸形被认为是由胚胎发生过程中异常信号转导导致的，在过去的二十年中，多种致病性基因突变被鉴定，并开始阐明脉管畸形的病理生理途径。VM是由PI3K‑AKT‑mTOR通路异常激活引起的。AVM是由RAS‑RAF‑MEK通路异常激活引起的。西罗莫司，又名雷帕霉素，是一种低毒性大环内酯类抗生素，主要通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)C1来抑制包括VEFG在内多种细胞因子，具有抗血管增殖及促细胞凋亡自噬等作用。在脉管畸形和血管源性肿瘤领域，国内外陆续报到西罗莫司治疗Proteus综合征、PHACE综合征、Mafucci综合征、Gorham‑Stout综合征等各类疾病。
[0040] 血管生产抑制剂选自VEGF抑制剂。
[0041] VEGF抑制剂指对于VEGF具有抑制效果的分子。对于VEGF具有抑制效果包括但不限于：抑制VEGF的表达或活性。
[0042] 抑制VEGF活性是指使VEGF活力下降。优选地，相比抑制前，VEGF活力下降至少10％，较佳的降低至少30％，再佳的降低至少50％，更佳的降低至少70％，最佳的降低至少
90％。
[0043] 抑制VEGF表达具体的可以是抑制VEGF基因的转录或翻译，具体的，可以是指：使VEGF的基因不转录，或降低VEGF的基因的转录活性，或者使VEGF的基因不翻译，或降低VEGF的基因的翻译水平。
[0044] VEGF抑制剂选自VEGF/VEGFR通路抑制剂类药物或小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂类药物。
[0045] 所述VEGF/VEGFR通路抑制剂类药物选自贝伐珠单抗，雷珠单抗，雷莫芦单抗，阿柏西普或康柏西普中的一种或多种；和/或，
[0046] 所述小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂类药物选自索拉非尼、舒尼替尼、卡博替尼、凡德替尼、阿帕替尼、索凡替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、尼拉尼布、西地尼布或安罗替尼中的一种或多种。
[0047] 所述药物载体为本领域常用的药物载体。可选的，所述药物载体选自聚合物，蛋白或水凝胶。
[0048] 所述聚合物可以为记忆形状聚合物。
[0049] 可选的，所述纤毛2的材料为合成纤维。优选的，选自聚酯纤维(涤纶)，聚酰胺纤维(尼龙)，聚乙丙交酯(PGLA)或树脂中一种或多种。纤毛的材料为涤纶，尼龙，树脂等，为促血栓形成材料，较裸金属弹簧圈能加速血栓形成，药物涂层覆于纤毛上能结合两者(纤毛的促血栓作用以及药物的抗血管生成作用)的作用，达到协同效应。
[0050] 所述纤毛2的长度为1‑100mm。可以：1.提高弹簧圈的填塞体积；2.提高促血栓形成能力；3.增加负载药物与血管内皮接触面积与时间。
[0051] 所述弹簧圈本体1的直径为1‑20mm。
[0052] 在一种实施方式中，各个纤毛2分散分布于弹簧圈本体的表面。可以：1.提高弹簧圈的填塞体积；2.提高促血栓形成能力；3.增加负载药物与血管内皮接触面积与时间。
[0053] 使用时，如图3所示，将所述载药弹簧圈置入导管输送系统4中，利用导管输送系统4将所述载药弹簧圈放置在所需位置(如动静脉畸形瘘口)，放置完成后，完成栓塞，结果如图4所示。
[0054] 上述实施例仅例示性说明本实用新型的原理及其功效，而非用于限制本实用新型。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本实用新型的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本实用新型所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本实用新型的权利要求所涵盖。
