[0001] 本发明涉及一种地佐辛的制备方法，属于医药化学技术领域。

[0002] 地佐辛，学名为[5R-(5α，11α，13 S*)]-13-氨基-5，6，7，8，9，10，11，12-八氢-5-甲基-5，11-亚甲基苯并环癸烯-3-酚，属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由瑞典Astra公司开发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地佐辛镇痛作用强于喷他佐辛，是κ受体激动剂，也是μ受体拮抗剂。地佐辛成瘾性小，适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。目前，地佐辛已经获得中国国家药品食品管理局的的批准上市，并在国内开始销售。由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，有望成为市场前景良好的阿片生物碱类镇痛药。目前相关的地佐辛合成工艺(US4001331)存在操作比较繁琐，所使用的一些原料价格比较昂贵，安全性不高，且在外消旋中间体的拆分过程中，手性化合物拆分效率不高等缺陷。

[0003] 现有的地佐辛的合成路线如下：

[0004]

[0005] 在上述地佐辛合成路线中，以中间体“地佐辛-1”为原料制备中间体“地佐辛-2”，通常所用到的氧化剂是重金属氧化物或重金属盐，如：醋酸铅(Rao，Raman Tetrahedron，1958，4，294-300)、四氧化锇(Selwood D.L.，Challand S.R.，Champness，J.N.，Gillam J.，et al.Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，3503-3510)。在使用醋酸铅或四氧化锇作氧化剂时会产生当量含重金属的废渣，此类废渣容易对环境造成较大的污染，且此类废渣的后处理难度大、处理成本高。以中间体“地佐辛-1”为原料制备中间体“地佐辛-2”，还常用间氯过氧化苯甲酸作氧化剂(Howell，Taylor，Journal of the Chemical Society，
1958，1248-1251)。该氧化剂价格比较昂贵。

[0006] 在上述地佐辛合成路线中，以中间体“地佐辛-2”为原料制备中间体“地佐辛-3”，通常所用到的碱是氢化钠(US4001331)。氢化钠是一种价格昂贵，化学性质非常活泼的碱，且容易与空气和溶剂中的水剧烈反应，所以对氢化钠的运输储存条件和反应体系要求比较苛刻。同时，通常氢化钠反应得比较剧烈，这就加大了生产过程中反应控制的难度。

[0007] 在上述地佐辛合成路线中，以中间体“地佐辛-6”为原料制备中间体“地佐辛-6a”，该过程是将中间体“地佐辛-6”生成一对非对映体，然后根据非对映体溶解性不同来进行手性拆分的过程。US4001331是通过将中间体“地佐辛-6”的盐酸盐重结晶来实现手性化合物的分离。该方法存在拆分效率不理想，拆分效率不高的缺点。

[0041] 现通过以下实施例进一步说明本发明，但并非限定本发明的范围。

[0042] 实施例1制备地佐辛

[0043] 本实施例的地佐辛的制备方法，包括以下步骤：

[0044] 1)合成中间体“地佐辛-1”，原料配比：

[0045]原料名称 投料量 分子量 摩尔数
7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘酮 22.56kg 176 130
溴甲烷 23.16kg 95 250
镁屑 5.0kg 24.3 208
无水乙醚 95.04L
甲苯 142.78L
对甲苯磺酸 112.8g 199.22
23％氯化铵水溶液 39.74kg
20％碳酸钠 14.88kg

[0046] 反应步骤：在氮气气氛下，将镁屑(5kg，210mol)、无水乙醚(90L)加入到干燥的反应器中，外用冰水浴降温，边搅拌边缓慢滴加一溴甲烷(23.5kg，250mol)的乙醚(20L)溶液，保持乙醚微回流状态。滴完后，加热回流，反应1h，使镁条溶解完全。将起始原料7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘酮(22.6kg，130mol)的甲苯(60L)溶液，搅拌下缓慢滴入到上述格氏试剂中，保持温度28～32℃，滴毕后保持原来温度再继续反应1h。用冰盐浴冷却，向反应体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(40L)，滴毕后继续搅拌5～10min，分液，水相用甲苯(3×20L)萃取，合并有机相。将有机相转入反应器中，加入对甲苯磺酸(113g)，加热并不断搅拌，先蒸出含水乙醚，再架上分水装置，继续回流3h至无水分出。降温至30℃，加入20％碳酸钠溶液(15L)，搅拌20min。分液，有机相用水(2×30L)洗，合并水相，用甲苯萃取，合并有机相并减压蒸干溶剂，得棕红色油状物即中间体“地佐辛-1”(18.9kg，收率为84％)。

[0047] 2)合成中间体“地佐辛-2”，原料配比：

[0048]原料名称 投料量 分子量 摩尔数
地佐辛-1 18.84kg 174 110
过氧苯甲酸 17.96kg 138 140
硫酸 23.28L
氯仿 80L
95％乙醇 80L
10％NaOH -
15％NaOH -

[0049]

[0050] 反应步骤：将中间体“地佐辛-1”(18.84kg，110mol)溶于氯仿(25L)中，于0℃下，边搅拌边滴加过氧苯甲酸(17.96kg，132mol)的氯仿(15L)溶液。滴毕，于0～5℃下继续搅拌4h，TCL监控原料反应完后，将10％氢氧化钠溶液(30L)加入到反应器中，搅拌一会儿后静置分液，有机相用10％的NaOH溶液(2×10L)洗，合并水相并用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相，水洗(10L)一次，蒸干溶剂，得油状物。向该油状物中加入95％的乙醇(80L)、浓硫酸(25L)与水(25L)的混合液，搅拌回流6h。回收乙醇，将剩余物冷至室温后，分液，水相用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相并用15％氢氧化钠溶液洗至碱性，再用水洗1～3次至中性，先减压回收氯仿，然后逐渐升温，减压蒸馏得微黄色油状液体即中间体“地佐辛-2”(18.8kg，收率为90％)。

[0051] 3)合成中间体“地佐辛-3”，原料配比：

[0052]原料名称 投料量 分子量 摩尔数
地佐辛-2 5.47kg 190 28.79
1，5二溴戊烷 19.88kg 230 86.4
四丁基溴化铵 0.92kg 322.4 2.86
35％NaOH 55.95kg
甲苯 50L
10％盐酸 1.92L
10％氯化钠 82.2kg

[0053] 反应步骤：将中间体“地佐辛-2”(5.47kg，28.8mol)和1，5-二溴戊烷(20kg，87mol)溶于甲苯(30L)。避光条件下向上述溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.92kg，
3mol)搅拌使其溶解。用冰盐浴冷却，将反应温度控制在-2～4℃，向其中滴加35％NaOH水溶液(55.95kg)。滴毕，撤冰盐浴换冰水浴，将反应器内温控制在0～10℃，反应2h。然后撤冰水浴，自然升温到室温，继续反应2h。向反应器内加入温水，将反应器内温控制在25～
35℃，再继续反应2h。分液，水相用甲苯(2×10mL)萃取，合并有机相，有机相用10％盐酸洗至溶液pH＝1～2。加10％氯化钠溶液洗3～4次至溶液pH＝6，减压浓缩先回收甲苯，再回收二溴戊烷。再减压蒸馏得棕红色油状物，即为中间体“地佐辛-3”(8.1kg，收率为
85％)。

[0054] 4)合成中间体“地佐辛-4”，原料配比：

[0055]原料名称 预定投料量 分子量 摩尔数
地佐辛-3 10.94kg 339.5 32.23
NaH 2.88kg
DMF 53.74L
乙酸乙酯 56.04L
5％氯化钠 57.6×4kg
10％盐酸 5.76L

[0056] 反应步骤：向干燥的反应器内，依次加入干的DMF(36.08L)、氢化钠(2.88kg)，冷水浴冷却，将反应器内温度控制在25～30℃，滴加中间体“地佐辛-3”(10.94kg，40mol)的DMF(17.66L)溶液，缓慢升温至90～100℃，搅拌反应5h。减压浓缩回收DMF(温度83±2℃，真空≥0.09Mpa)至无液体滴出。加入乙酸乙酯(42.22L)及冷水(50L)，充分溶解后分液。水相再加入乙酸乙酯(13.82L)萃取。合并有机相并用10％盐酸洗至pH＝1～2，分出水相。有机相用5％氯化钠溶液洗3～4次至pH＝6，减压浓缩回收乙酸乙酯(真空0.09MPa，外温90℃)得棕红色油状物，即为中间体“地佐辛-4”(9.19kg，收率为89％)。

[0057] 5)合成中间体“地佐辛-5”，原料配比：

[0058]原料名称 预定投料量 分子量 摩尔数
地佐辛-4 10.94kg 258 42.41
盐酸羟胺 28.02kg 69.5 403.2
吡啶 73.32L
乙酸乙酯 69.12L
异丙醇 粗品量的18～20倍
10％盐酸 15.36L

[0059]

[0060] 反应步骤：向反应器中依次加入中间体“地佐辛-4”(10.94kg，50mol)、盐酸羟胺(28.02kg，41mol)和吡啶(73.32L)，加热至40～50℃反应5h，再回流反应24h。减压浓缩回收吡啶(温度87±2℃，真空≥0.09Mpa)至无液体滴出，得粘状的固体。加入水(5.26L/kg)和乙酸乙酯(5.76L/kg)，搅拌，静置分层20min以上后分液。将有机相浓缩到15L，剩余物冷却至10℃以下静置12h。抽滤，用冷乙酸乙酯(0～5℃，3.84L)洗涤，抽干。用10％盐酸(15.36L)搅拌洗涤，抽干。用水(3.84L)搅拌洗涤，抽干。再用冷乙酸乙酯(0～5℃，7.68L)搅拌洗涤，抽干。干燥得类白色粗品。粗品中加18～20倍的异丙醇，加热使其完全溶解，加入活性炭(0.5kg)煮沸10min，热滤，冷至10℃以下静置12h。抽滤，异丙醇淋洗(5L)，干燥得中间体“地佐辛-5”(11.60kg，收率为85％)。

[0061] 6)合成中间体“地佐辛-6”盐酸盐，原料配比：

[0062]原料名称 预定投料量 分子量 摩尔数
地佐辛-5 4.9kg 273 17.95
95％乙醇 88.2L
氨水 9.8L
氢氧化钠 63.7kg
铝镍合金 11.76kg
盐酸 1.84L

[0063] 反应步骤：将氢氧化钠(63.7kg)溶于水(117.6kg)中，搅拌下分次加入铝镍合金(11.76kg)，加毕，搅拌10min后，在沸水浴中搅拌30min，过滤，滤饼先用水洗(4×50L)，再用95％乙醇(24.5L)洗，将所得固体转入高压反应釜中。将中间体“地佐辛-5”(4.9kg，18mol)、95％乙醇(24.5L)和氨水(9.8L)加入高压反应釜中，用氢气置换三次，通入高纯氢。于40～50℃，加压至25～30atm，搅拌反应20h。吸氢完毕，过滤，蒸干滤液。将所得到固体中加入95％乙醇(29.2L)，滴加浓盐酸(1.84L)，加热回流30min。于冰浴中冷却，过滤，干燥得白色结晶得中间体“地佐辛-6”盐酸盐(3.9kg，收率为72％)。

[0064] 7)合成中间体“地佐辛-6b”，原料配比：

[0065]原料名称 预定投料量 分子量 摩尔数
地佐辛-6盐酸盐 3.84kg 295.5 13
氨水 2.56L左右 35
(+)L-酒石酸 1.94kg 150 12.94
(-)D-酒石酸 1.44kg 150 9.74
甲醇 289.92L
乙酸乙酯 64L

[0066] 反应步骤：

[0067] 1.游离在反应釜中加入地佐辛-6(3.84kg)、水(19.2kg)、乙酸乙酯(19.2L)。搅拌，滴加氨水至pH＝9。搅拌15min，pH不变。将反应液转至分液漏斗中，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取(5.12L/次提取两次，2.56L/次提取一次)，合并有机层，用水洗(5.12kg/次)2次。回收乙酸乙酯得游离碱。

[0068] 2.拆分在50L三口瓶中加入(+)L-酒石酸1.94kg和32.0L甲醇。搅拌全溶后，缓慢加入地佐辛-6甲醇液(甲醇32.0L)，再用甲醇12.8L洗瓶并入。搅拌片刻，加入(+)(+)晶种少量，放置2天。过滤，得到(+)IX酒石酸盐粗品。加76.8L(粗品的48倍)甲醇25
精制，全溶后蒸出约54.34L甲醇，室温放置2h过滤，得精品，[α] D≥+36°(C＝1，DMF)。
精制母液与拆分母液浓缩至干，得白色固体物地佐辛-6a酒石酸盐{1.8kg，收率37％，
25
[α] D≥+36°(C＝1，DMF)}。

[0069] 3.二次游离在三口瓶中，加入拆分母液蒸干物，加水(19.2kg)和乙酸乙酯(19.2L)。搅拌，滴加氨水至pH＝9，搅拌15min，pH不变。将反应液转至分液漏斗中，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取(5.12L/次提取两次，2.56L/次提取一次)，合并有机层，用水洗(5.12kg/次)2次。回收乙酸乙酯得游离碱。

[0070] 4.二次拆分在三口瓶中，加入1.44kg(-)D-酒石酸和12.8L甲醇。搅拌全溶后，缓慢加入游离碱的甲醇液(甲醇12.8L)，甲醇(5.12L)洗瓶并入，放置一天。过滤，得粗品，25
[α] D≥-31°(C＝1，DMF)。加甲醇105.6L精制(粗品的48倍)，全溶后蒸出甲醇约
74.2L，室温放置析晶2h以上。过滤，55～65℃干燥至干燥失重≤0.5％，得白色结晶地佐
25
辛-6b酒石酸盐{1.68g，收率为34％，[α] D≥-36°(C＝1，DMF)}。

[0071] 8)合成“地佐辛”，原料配比：

[0072]原料名称 预定投料量 分子量 摩尔数
地佐辛-X 1.68kg 409 4.11
氨水 0.80L 35
48％氢溴酸 14.78L 81
药用炭 73.2g

[0073] 反应步骤：将(-)-D-“地佐辛-6b”酒石酸盐与48％氢溴酸混合，在氮气下回流搅拌2h。减压蒸除氢溴酸，加纯化水，加热全溶后加活性炭，回流30min。过滤，用0.68L纯化水洗炭，抽干，滤液于4℃放置4h以上，析出结晶，过滤得地佐辛氢溴酸盐。将地佐辛氢溴酸盐置反应瓶中，加入53.76L纯化水，搅拌全溶。滴入氨水至pH＝9，析出白色结晶，搅拌15min，pH不变。过滤，滤饼用纯化水洗至pH7～8，抽干。于55～65℃干燥至干燥失重≤0.5％，得地佐辛粗品。

[0074] 精制“地佐辛”，原料配比：

[0075]原料名称 预定投料量 分子量
地佐辛-粗品 0.83kg 245.4
醇-水混合液 20.75L
药用炭 -

[0076] 反应步骤：将粗品(1～2批粗品经检验合格后合并精制)，加醇-水混合液(无水乙醇∶纯化水＝1∶1，V∶V)25L/kg，加热搅拌至全溶，加药用炭，回流20min。趁热过滤，用少许溶剂洗炭，滤液于4℃放置析晶12h以上，过滤，55～65℃干燥至干燥失重≤0.5％，得白色结晶即为地佐辛{[5R-(5α，11α，13S*)]-13-氨基-5，6，7，8，9，10，11，12-八氢-5-甲基-5，11-亚甲基苯并环癸烯-3-酚}(0.5kg，收率为77％)。

[0077] 实施例2制备地佐辛

[0078] 按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”，然后按照以下反应步骤用中间体“地佐辛-1”制备中间体“地佐辛-2”。

[0079] 将中间体“地佐辛-1”(18.84kg，110mol)溶于氯仿(25L)中，于0℃下，边搅拌边滴加过氧苯乙酸(20kg，132mol)的氯仿(15L)溶液。滴毕，于0～5℃下继续搅拌4h，TCL监控原料反应完后，将10％氢氧化钠溶液(30L)加入到反应器中，搅拌一会儿后静置分液，有机相用10％的NaOH溶液(2×10L)洗，合并水相并用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相，水洗(10L)一次，蒸干溶剂，得油状物。向该油状物中加入95％的乙醇(80L)、浓硫酸(25L)与水(25L)的混合液，搅拌回流6h。回收乙醇，将剩余物冷至室温后，分液，水相用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相并用15％氢氧化钠溶液洗至碱性，再用水洗1～3次至中性，先减压回收氯仿，然后逐渐升温，减压蒸馏得微黄色油状液体即中间体“地佐辛-2”(18.8kg，收率为90％)。

[0080] 按照实施例1中的方法合成中间体“地佐辛-3”、“地佐辛-4”、“地佐辛-5”、“地佐辛-6”、“地佐辛-6a”和最终产物地佐辛。

[0081] 实施例3制备地佐辛

[0082] 按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”，然后按照以下反应步骤用中间体“地佐辛-1”制备中间体“地佐辛-2”。

[0083] 将中间体“地佐辛-1”(18.84kg，110mol)溶于氯仿(25L)中，于0℃下，边搅拌边滴加过氧乙酸(10kg，132mol)的氯仿(15L)溶液。滴毕，于0～5℃下继续搅拌4h，TCL监控原料反应完后，将10％氢氧化钠溶液(30L)加入到反应器中，搅拌一会儿后静置分液，有机相用10％的NaOH溶液(2×10L)洗，合并水相并用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相，水洗(10L)一次，蒸干溶剂，得油状物。向该油状物中加入95％的乙醇(80L)、浓硫酸(25L)与水(25L)的混合液，搅拌回流6h。回收乙醇，将剩余物冷至室温后，分液，水相用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相并用15％氢氧化钠溶液洗至碱性，再用水洗1～3次至中性，先减压回收氯仿，然后逐渐升温，减压蒸馏得微黄色油状液体即中间体“地佐辛-2”(18.8kg，收率为90％)。

[0084] 按照实施例1中的方法合成中间体“地佐辛-3”、“地佐辛-4”、“地佐辛-5”、“地佐辛-6”、“地佐辛-6a”和最终产物地佐辛

[0085] 实施例4制备地佐辛

[0086] 按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”，然后按照以下反应步骤用中间体“地佐辛-1”制备中间体“地佐辛-2”。

[0087] 将中间体“地佐辛-1”(18.84kg，110mol)溶于氯仿(25L)中，于0℃下，边搅拌边滴加过氧正丁醇(11.9kg，132mol)的氯仿(15L)溶液。滴毕，于0～5℃下继续搅拌4h，TCL监控原料反应完后，将10％氢氧化钠溶液(30L)加入到反应器中，搅拌一会儿后静置分液，有机相用10％的NaOH溶液(2×10L)洗，合并水相并用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相，水洗(10L)一次，蒸干溶剂，得油状物。向该油状物中加入95％的乙醇(80L)、浓硫酸(25L)与水(25L)的混合液，搅拌回流6h。回收乙醇，将剩余物冷至室温后，分液，水相用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相并用15％氢氧化钠溶液洗至碱性，再用水洗1～3次至中性，先减压回收氯仿，然后逐渐升温，减压蒸馏得微黄色油状液体即中间体“地佐辛-2”(18.8kg，收率为90％)。

[0088] 按照实施例1中的方法合成中间体“地佐辛-3”、“地佐辛-4”、“地佐辛-5”、“地佐辛-6”、“地佐辛-6a”和最终产物地佐辛。

[0089] 实施例5制备地佐辛

[0090] 按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”。然后按照以下反应步骤用中间体“地佐辛-1”制备中间体“地佐辛-2”。

[0091] 将中间体“地佐辛-1”(18.84kg，110mol)溶于氯仿(25L)中，于0℃下，边搅拌边滴加30％的双氧水(15kg，132mol)的氯仿(15L)溶液。滴毕，于0～5℃下继续搅拌4h，TCL监控原料反应完后，将10％氢氧化钠溶液(30L)加入到反应器中，搅拌一会儿后静置分液，有机相用10％的NaOH溶液(2×10L)洗，合并水相并用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相，水洗(10L)一次，蒸干溶剂，得油状物。向该油状物中加入95％的乙醇(80L)、浓硫酸(25L)与水(25L)的混合液，搅拌回流6h。回收乙醇，将剩余物冷至室温后，分液，水相用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相并用15％氢氧化钠溶液洗至碱性，再用水洗1～3次至中性，先减压回收氯仿，然后逐渐升温，减压蒸馏得微黄色油状液体即中间体“地佐辛-2”(18.8kg，收率为90％)。

[0092] 按照实施例1中的方法合成中间体“地佐辛-3”、“地佐辛-4”、“地佐辛-5”、“地佐辛-6”、“地佐辛-6a”和最终产物地佐辛。

[0093] 实施例6制备地佐辛

[0094] 按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”和中间体“地佐辛-2”，然后按照以下反应步骤用中间体“地佐辛-2”制备中间体“地佐辛-3”。

[0095] 将中间体“地佐辛-2”(5.47kg，28.8mol)和1，5-二溴戊烷(20kg，87mol)溶于甲苯(30L)。避光条件下向上述溶液中加入四丁基氟化铵(TBAF)(0.78kg，3mol)搅拌使其溶解。用冰盐浴冷却，将反应温度控制在-2～4℃，向其中滴加35％NaOH水溶液(55.95kg)。滴毕，撤冰盐浴换冰水浴，将反应器内温控制在0～10℃，反应2h。然后撤冰水浴，自然升温到室温，继续反应2h。向反应器内加入温水，将反应器内温控制在25～35℃，再继续反应2h。分液，水相用甲苯(2×10mL)萃取，合并有机相，有机相用10％盐酸洗至溶液pH＝
1～2。加10％氯化钠溶液洗3～4次至溶液pH＝6，减压浓缩先回收甲苯，再回收二溴戊烷。再减压蒸馏得棕红色油状物，即为中间体“地佐辛-3”(8.1kg，收率为85％)。

[0096] 按照实施例1中的方法合成中间体“地佐辛-4”、“地佐辛-5”、“地佐辛-6”、“地佐辛-6a”和最终产物地佐辛。

[0097] 实施例7制备地佐辛

[0098] 按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”和中间体“地佐辛-2”，然后按照以下反应步骤用中间体“地佐辛-2”制备中间体“地佐辛-3”。

[0099] 中间体“地佐辛-2”(5.47kg，28.8mol)和1，5-二溴戊烷(20kg，87mol)溶于甲苯(30L)。避光条件下向上述溶液中加入四丁基氯化铵(TBAC)(0.83kg，3mol)搅拌使其溶解。用冰盐浴冷却，将反应温度控制在-2～4℃，向其中滴加35％NaOH水溶液(55.95kg)。滴毕，撤冰盐浴换冰水浴，将反应器内温控制在0～10℃，反应2h。然后撤冰水浴，自然升温到室温，继续反应2h。向反应器内加入温水，将反应器内温控制在25～35℃，再继续反应
2h。分液，水相用甲苯(2×10mL)萃取，合并有机相，有机相用10％盐酸洗至溶液pH＝1～
2。加10％氯化钠溶液洗3～4次至溶液pH＝6，减压浓缩先回收甲苯，再回收二溴戊烷。
再减压蒸馏得棕红色油状物，即为中间体“地佐辛-3”(8.1kg，收率为85％)。

[0100] 按照实施例1中的方法合成中间体“地佐辛-4”、“地佐辛-5”、“地佐辛-6”、“地佐辛-6a”和最终产物地佐辛。

[0101] 实施例8制备地佐辛

[0102] 按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”、“地佐辛-2”、“地佐辛-3”、“地佐辛-4”、“地佐辛-5”和“地佐辛-6”盐酸盐，然后按照以下反应步骤拆分拆分中间体“地佐辛-6”：

[0103] 1.游离“地佐辛-6”盐酸盐在反应釜中加入地佐辛-6盐酸盐(3.84kg)、水(19.2kg)、乙酸乙酯(19.2L)。搅拌，滴加氨水至pH＝9。搅拌15min，pH不变。将反应液转至分液漏斗中，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取(5.12L/次提取两次，2.56L/次提取一次)，合并有机层，用水洗(5.12kg/次)2次。回收乙酸乙酯得游离碱。

[0104] 2.拆分在50L三口瓶中加入(+)-L-10-樟脑磺酸(3.0kg，13mol)和32.0L甲醇。搅拌全溶后，缓慢加入地佐辛-6甲醇液(甲醇32.0L)，再用甲醇12.8L洗瓶并入。搅拌片刻，加入(+)(+)晶种少量，放置2天。过滤，得到(+)地佐辛-6樟脑磺酸盐粗品。加76.8L(粗品的48倍)甲醇精制，全溶后蒸出约54.34L甲醇，室温放置2h过滤，得精品。精制母液与拆分母液浓缩至干，得白色固体物地佐辛-6a樟脑磺酸盐(1.8kg，收率37％)。

[0105] 3.二次游离在三口瓶中，加入拆分母液蒸干物，加水(19.2kg)和乙酸乙酯(19.2L)。搅拌，滴加氨水至pH＝9，搅拌15min，pH不变。将反应液转至分液漏斗中，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取(5.12L/次提取两次，2.56L/次提取一次)，合并有机层，用水洗(5.12kg/次)2次。回收乙酸乙酯得游离碱。

[0106] 4.二次拆分在三口瓶中，加入1.44kg(-)D-樟脑磺酸和12.8L甲醇。搅拌全溶后，缓慢加入游离碱的甲醇液(甲醇12.8L)，甲醇(5.12L)洗瓶并入，放置一天。过滤，得粗品。加甲醇105.6L精制(粗品的48倍)，全溶后蒸出甲醇约74.2L，室温放置析晶2h以上。过滤，55～65℃干燥至干燥失重≤0.5％，得白色结晶地佐辛-6b樟脑磺酸盐(1.68g，收率为
34％)。

[0107] 按照实施例1中的方法合成最终产物地佐辛。