[0001] 本发明涉及质量控制技术领域，尤其涉及一种流化床包衣微丸团聚率在线监测方法及系统。

[0002] 本部分的陈述仅仅是提供了与本发明相关的背景技术信息，不必然构成在先技术。

[0003] 在制药行业中，流化床包衣工艺被广泛应用于微丸的制备，以改善药物的稳定性、释放特性和口感。然而，微丸在包衣过程中容易发生团聚，这不仅影响产品的外观和物理特性，还可能导致药物释放的不一致，进而影响药物的生物利用度和疗效。因此，实时监测流化床包衣过程中的团聚率是确保产品质量的关键环节。

[0004] 通过过程分析技术(process analytical technology,PAT)技术在线监测包衣过程中微丸的团聚率能够及时识别和纠正团聚现象，避免生产过程中可能出现的产品缺陷。通过对团聚率的实时监测，可以实现对工艺参数的动态调整，确保微丸在包衣过程中的一致性和可重复性，从而提高生产效率和降低废品率。目前，针对流化床包衣过程微丸团聚率的在线监测方法主要有以下几种：(1)图像分析技术：通过使用高分辨率摄像头和图像处理软件，可以对微丸的形态和分布进行实时监控。通过分析微丸的图像特征，可以评估团聚程度。(2)空间滤波技术：通过利用光学相位差和速度分析，直接计算球团弦长分布来测量粒度。

[0005] 虽然已经有PAT技术用于监测流化床包衣过程的团聚率，但由于蠕动泵流量、进气温度等可控因素的多样性，以及入口空气湿度等难以控制的工艺参数，使得在复杂背景下得到的微丸团聚率数据可靠性降低。

[0040] 下面结合附图与实施例对本发明作进一步说明。

[0041] 应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

[0042] 需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

[0043] 需要注意的是，附图中的流程图和框图示出了根据本公开的各种实施例的方法和系统的可能实现的体系架构、功能和操作。应当注意，流程图或框图中的每个方框可以代表一个模块、程序段、或代码的一部分，所述模块、程序段、或代码的一部分可以包括一个或多个用于实现各个实施例中所规定的逻辑功能的可执行指令。也应当注意，在有些作为备选的实现中，方框中所标注的功能也可以按照不同于附图中所标注的顺序发生。例如，两个接连地表示的方框实际上可以基本并行地执行，或者它们有时也可以按照相反的顺序执行，这取决于所涉及的功能。同样应当注意的是，流程图和/或框图中的每个方框、以及流程图和/或框图中的方框的组合，可以使用执行规定的功能或操作的专用的基于硬件的系统来实现，或者可以使用专用硬件与计算机指令的组合来实现。

[0044] 如前所述，现有常见的流化床包衣过程微丸团聚率的监测，利用过程分析技术，例如视觉成像技术、空间滤波技术等对团聚率进行在线监测，但是并没有考虑工艺参数变化的影响，因此可能检测过程中存在一定的误差。

[0045] 有鉴于此，本申请提出了一种流化床包衣微丸团聚率在线监测方法及系统，基于近红外光谱技术与工艺参数的融合，结合CNN建模方法，在线预测微丸团聚率。下面通过具体的实施例对本发明进行详细描述：

[0046] 实施例一

[0047] 如图1所示，本实施例提供了一种流化床包衣微丸团聚率在线监测方法，包括：

[0048] 按照预设时间间隔，分别获取流化床包衣全过程的近红外光谱和工艺参数数据；

[0049] 将流化床包衣全过程的近红外光谱和工艺参数数据，按照对应预设时间间隔进行拼接，得到融合数据；

[0050] 基于融合数据，采用已训练的团聚率模型，得到微丸团聚率；

[0051] 其中，所述团聚率模型的训练过程包括：以拼接后的融合数据为输入，以离线测量的各时间点微丸团聚率为输出，对团聚率模型进行训练。

[0052] 本发明通过融合近红外光谱与工艺参数数据，能够在复杂背景下有效准确的监测流化床包衣过程微丸团聚率的变化，为流化床包衣过程中质量监控提供借鉴和技术手段，因此具有良好的实际应用价值。

[0053] 下面对本实施例进行详细描述，所述流化床包衣微丸团聚率在线监测方法，包括以下步骤：

[0054] 步骤(1)：采集流化床包衣全过程近红外光谱；

[0055] 步骤(2)：采集流化床包衣全过程的工艺参数数据(进风温度、进风湿度、排风温度、物料温度、雾化压力、蠕动泵转速)；

[0056] 步骤(3)：采集流化床包衣过程中不同时间点的样品(与光谱顺序相对应)离线测量微丸团聚率；

[0057] 步骤(4)：将流化床近红外光谱数据与工艺参数数据拼接，采用卷积神经网络(Convolutional Neural Networks,CNNs)和偏最小二乘(Partial least squares，PLS)方法建立并验证模型；采用卷积神经网络提取特征，采用偏最小二乘方法对提取的特征进行进一步的调整和优化，提高数据预测的准确性；对模型进行训练；采用训练后的模型进行流化床包衣微丸团聚率的预测；

[0058] 步骤(5)：与近红外光谱单独建模以及工艺参数单独建模对比，验证该融合方法的优越性。

[0059] 本发明的又一具体实施方式中，所述步骤(1)采集流化床包衣全过程近红外光谱，具体方法包括：

[0060] 流化床包衣过程中，将近红外光谱仪(Micro NIR PATU)插入流化床腔体中，采用漫反射模式进行光谱的采集。

[0061] 具体地，放入近红外探头之前，先采集聚四氟乙烯白板作为背景光谱，调节积分时间为8.1ms，波长范围为908.1‑1676.0nm，每张光谱的扫描次数为100次。采谱贯穿整个流化床包衣过程，大约每30s采集一次光谱。为了防止近红外探头被污染，每隔60s吹一次压缩空气。

[0062] 本发明的又一具体实施方式中，步骤(2)采集流化床包衣全过程近工艺参数数据(进风温度、进风湿度、排风温度、物料温度、雾化压力、蠕动泵转速)：与近红外光谱记录时间间隔一样，保证能够和近红外光谱在时间顺序上对齐，方便后续团聚率模型的建立。

[0063] 本发明的又一具体实施方式中，步骤(3)采集流化床包衣过程中不同时间点的样品(与光谱顺序相对应)离线测量团聚率：

[0064] 其中，使用大于微丸正常粒径的筛子(本文微丸规格最大不超过300μm，因此采用355μm筛子)对各个时间点收集的样品进行筛分。通过计算筛子上保留的颗粒质量与样品总质量的比例，可以得到颗粒的团聚率。该指标反映了流化床过滤过程中颗粒团聚的程度，这是评估最终产品质量和一致性的关键因素。

[0065] 本发明的又一具体实施方式中，步骤(4)将流化床数据与工艺参数数据拼接，采用CNN和PLS方法建立并验证模型；

[0066] 具体地，在取样过程中，记录取得样品时间与光谱和工艺参数时间所对应，与样品离线测得的团聚率相关联。将近红外光谱(1×125)与工艺参数(1×6)拼接后得1×131维度2 2 2
的数据，利用CNN建立团聚率模型。利用模型评价参数RC，RV，R T，RMSEC、RMSEV，RMSET等，确定最优预测模型。

[0067] 本发明的又一具体实施方式中，将CNN网络提取的特征绘制在图中，表征关键质量参数。

[0068] 本发明的又一具体实施方式中，步骤(5)与近红外光谱单独建模以及工艺参数单独建模对比，验证该融合方法的优越性。

[0069] 具体地，通过对比不同建模方法(单独近红外光谱CNN模型、单独近红外光谱PLS模型、单独工艺参数CNN模型、单独工艺参数PLS模型)，进一步证明融合近红外光谱与工艺参数建模的优越性。

[0070] 实施例二

[0071] 本实施例进行了建模模型实验设计，一共是14批实验，具体工艺参数如表1所示。为了保证模型的稳健性，分别改变了蠕动泵转速(X1，rpm/min)、雾化压力(X2，bar)、进风温
3
度(X3，℃)、进风量(X4，m/s)和喷液量(X5，g)等五个因素，尽可能避免所建模型的偶然性。

[0072] 表1建模模型实验设计

[0073]

[0074] 步骤(1)：采集流化床包衣全过程近红外光谱。

[0075] 每个包衣批次开始前先预热流化床半个小时，使流化床处在一个比较稳定的状态下制粒。预热完成后，放入物料，混合10min后，开始喷包衣液。

[0076] 包衣过程中，将Micro NIR PATU近红外光谱仪插入流化床腔体中，采用漫反射模式进行光谱的采集。放入近红外探头之前，先采集聚四氟乙烯白板作为背景光谱，调节积分时间为8.1ms，波长范围为908.1‑1676.0nm，每张光谱的扫描次数为100次。采谱贯穿整个流化床包衣过程，每30s采集一次光谱。光谱图如图2所示。为了防止近红外探头被污染，每隔40s吹一次压缩空气。

[0077] (2)采集流化床包衣全过程近工艺参数数据(进风温度、进风湿度、排风温度、物料温度、雾化压力、蠕动泵转速)。

[0078] 流化床包衣过程中，保证工艺参数(进风温度、进风湿度、排风温度、物料温度、雾化压力、蠕动泵转速)采集间隔时间和光谱采集间隔时间一致，保证不同来源数据在时间维度上对齐。

[0079] (3)采集流化床包衣过程中不同时间点的样品(与光谱顺序相对应)离线测量微丸团聚率。

[0080] 流化床包衣过程中，每批次大概取13‑14个样品，每个样品大约10g。一共14批实验，一共取了184个样品。取样时记录对应的时间，与在线近红外光谱和工艺参数时间相对应，用于后续的建模分析。数据集按3:1:1的比例随机分为校准集、验证集和测试集。

[0081] 团聚率测定：使用大于微丸正常粒径的筛子(本文微丸规格最大不超过300μm，因此采用355μm筛子)对各个时间点收集的样品进行筛分。通过计算筛子上保留的颗粒质量与样品总质量的比例，可以得到颗粒的团聚率。

[0082] (4)将流化床数据与工艺参数数据拼接，采用CNN和PLS方法建立并验证模型。

[0083] 团聚率融合模型的建立：记录取得样品时间与光谱和工艺参数时间所对应，与样品离线测得的团聚率相关联。将近红外光谱(1×125)与工艺参数(1×6)拼接后得1×131维度的数据，采用CNN方法进行建模。CNN结构是基于类似ResNet的架构定制的1D CNN，旨在处理融合一维数据信号，网络结构如图3所示。该架构从图像输入层开始，然后是滤波器大小为1×3的卷积层，结合批量归一化和ReLU激活以确保稳定性并加速训练。最大池化层用于降低维数，同时保留输入数据的关键特征。该网络应用了三个卷积块，每个块由两个1×3卷积层、批量归一化和ReLU激活组成。使用残差连接(附加层)可确保保留来自较早层的信息，从而有助于缓解深度网络中常见的梯度消失问题。这使更深的层能够有效地学习而不会降低性能。

[0084] 所有模型在配备32GB RAM的NVIDIA GeForce RTX 4070上训练，模型评价参数包2
括：决定系数(R)、均方根误差(RMSE)和性能与偏差比(RPD)评估模型性能。

[0085]

[0086]

[0087]

[0088] 其中，yi，actual表示第i个样本的参考值，yi，predicted表示第i个样本的预测值，2
表示实际值的均值，m为样本数。一般来说，优秀的模型会具有较高的R 和RPD以及较低的RMSE。

[0089] 融合CNN模型超参数如下：批量大小、学习率和最大迭代次数分别设置为32、0.001和1000。融合模型结果见表2所示。

[0090] 表2团聚率融合CNN模型与PLS模型对比

[0091]

[0092] 下划线代表最优模型结果。

[0093] 表2中，R2C表示校正集决定系数；R2V表示验证集决定系数；R2T表示测试集决定系数；RMSEC表示校正集均方根误差；RMSEP表示验正集均方根误差；RMSET表示测试集均方根误差。由表2可以看出，基于CNN的融合模型结果要远远优于PLS模型的结果，证明了CNN模型的优越性。

[0094] (5)采用卷积神经网络提取特征，采用偏最小二乘方法对提取的特征进行进一步的调整和优化；

[0095] 将拼接后的特征输入融合CNN网络，通过卷积层进行特征提取，采用偏最小二乘方法对提取得到的特征进行调整和优化，调整和优化后的特征经激活函数层、池化层和全连接层，得到输出结果，即流化床包衣微丸团聚率。图4(a)为原始输入光谱加工艺参数图，图4(b)为经过融合CNN网络卷积后的特征图。由图可以看出，经过卷积处理之后，特征主要集中在光谱末端(1450nm)以及对应工艺参数的温度。光谱末端主要与O‑H伸缩振动和H‑O‑H弯曲振动的组合带相关，这也和理论包衣过程持续喷入包衣液相符合。物料温度也反映了当下物料是否过湿的一个标志，过湿也代表喷入过量液体，意味着团聚率可能增高，这和理论趋势是相符的。

[0096] (6)与近红外光谱单独建模以及工艺参数单独建模对比，验证该融合方法的优越性。

[0097] 单个传感器CNN模型超参数如下：批量大小、学习率和最大迭代次数分别设置为32、0.001和1000。单个传感器模型结果表3所示。

[0098] 表3团聚率单个传感器CNN模型与PLS模型对比

[0099]

[0100] 下划线代表最优模型结果。

[0101] 融合近红外和工艺参数最优模型为融合CNN模型，其中RPD值为4.95，而单个传感器最优模型为工艺参数CNN模型，其中RPD值为2.68。可以看出，融合近红外和工艺参数的团聚率模型性能要远远优于单个近红外或工艺参数所见的模型，证明了融合模型的优越性。

[0102] 本发明通过融合近红外光谱数据与工艺参数数据，结合CNN和PLS模型，在线监测流化床包衣过程中微丸团聚率的变化。结果表明，融合多种数据来源的CNN模型性能要远优于单个传感器的模型。本发明技术方案的建立有助于流化床包衣过程中及时监测包衣过程的动态行为，保证包衣过程质量的一致性，从而提高药品的安全性与有效性，因此具有良好的实际应用价值。

[0103] 实施例三

[0104] 如图5所示，本实施例提供了一种流化床包衣微丸团聚率在线监测系统。

[0105] 一种流化床包衣微丸团聚率在线监测系统，包括：

[0106] 数据获取模块，其被配置为：按照预设时间间隔，分别获取流化床包衣全过程的近红外光谱和工艺参数数据；

[0107] 数据拼接模块，其被配置为：将流化床包衣全过程的近红外光谱和工艺参数数据，按照对应预设时间间隔进行拼接，得到融合数据；

[0108] 输出模块，其被配置为：基于融合数据，采用已训练的团聚率模型，得到微丸团聚率；

[0109] 其中，所述团聚率模型的训练过程包括：以拼接后的融合数据为输入，以离线测量的各时间点微丸团聚率为输出，对团聚率模型进行训练。

[0110] 在一些实施例中，所述系统还包括训练模块，其被配置为：选择大于微丸正常粒径的筛子对各时间点收集的样品进行筛分；根据筛子上保留的微丸质量与样品质量的比值，得到各时间点微丸团聚率。

[0111] 在一些实施例中，所述各时间点收集的样品与获取的近红外光谱和工艺参数数据的时间相对应。

[0112] 在一些实施例中，数据获取模块，还被配置为：在所述获取流化床包衣全过程的近红外光谱之前，包括：将近红外光谱仪插入流化床腔体中，采用漫反射模式进行近红外光谱的采集。

[0113] 在一些实施例中，所述工艺参数数据包括：进风温度、进风湿度、排风温度、物料温度、雾化压力和蠕动泵转速。

[0114] 在一些实施例中，所述团聚率模型采用神经网络模型。

[0115] 实施例四

[0116] 本实施例提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该程序被处理器执行时实现如上述实施例一或实施例二所述的流化床包衣微丸团聚率在线监测方法中的步骤。

[0117] 实施例五

[0118] 本实施例提供了一种计算机设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，所述处理器执行所述程序时实现如上述实施例一或实施例二所述的流化床包衣微丸团聚率在线监测方法中的步骤。

[0119] 实施例六

[0120] 本实施例提供了一种计算机程序产品或计算机程序，该计算机程序产品或计算机程序包括计算机指令，该计算机指令存储在计算机可读存储介质中。计算机设备的处理器从计算机可读存储介质读取该计算机指令，处理器执行该计算机指令，使得该计算机设备执行上述实施例一或实施例二所述的流化床包衣微丸团聚率在线监测方法中的步骤。

[0121] 本领域内的技术人员应明白，本发明的实施例可提供为方法、系统、或计算机程序产品。因此，本发明可采用硬件实施例、软件实施例、或结合软件和硬件方面的实施例的形式。而且，本发明可采用在一个或多个其中包含有计算机可用程序代码的计算机可用存储介质(包括但不限于磁盘存储器和光学存储器等)上实施的计算机程序产品的形式。

[0122] 本发明是参照根据本发明实施例的方法、设备(系统)、和计算机程序产品的流程图和/或方框图来描述的。应理解可由计算机程序指令实现流程图和/或方框图中的每一流程和/或方框、以及流程图和/或方框图中的流程和/或方框的结合。可提供这些计算机程序指令到通用计算机、专用计算机、嵌入式处理机或其他可编程数据处理设备的处理器以产生一个机器，使得通过计算机或其他可编程数据处理设备的处理器执行的指令产生用于实现在流程图一个流程或多个流程和/或方框图一个方框或多个方框中指定的功能的装置。

[0123] 这些计算机程序指令也可存储在能引导计算机或其他可编程数据处理设备以特定方式工作的计算机可读存储器中，使得存储在该计算机可读存储器中的指令产生包括指令装置的制造品，该指令装置实现在流程图一个流程或多个流程和/或方框图一个方框或多个方框中指定的功能。

[0124] 这些计算机程序指令也可装载到计算机或其他可编程数据处理设备上，使得在计算机或其他可编程设备上执行一系列操作步骤以产生计算机实现的处理，从而在计算机或其他可编程设备上执行的指令提供用于实现在流程图一个流程或多个流程和/或方框图一个方框或多个方框中指定的功能的步骤。

[0125] 本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例方法中的全部或部分流程，是可以通过计算机程序来指令相关的硬件来完成，所述的程序可存储于一计算机可读取存储介质中，该程序在执行时，可包括如上述各方法的实施例的流程。其中，所述的存储介质可为磁碟、光盘、只读存储记忆体(Read‑Only Memory，ROM)或随机存储记忆体(Random AccessMemory，RAM)等。

[0126] 以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。