技术领域
[0003] 本发明涉及一种提供独特的双气流的单向吹入器或呼吸驱动鼻装置，其用于将药物物质推进鼻腔，优选地深入上鼻腔并进入嗅区和三叉神经粘膜，用于快速扩散到大脑中以治疗鼻和/或中枢神经系统(“CNS”)损伤、疾病或紊乱，特别是包括脑震荡的脑损伤(例如创伤性脑损伤(“TBI”))，以及有关利用其进行鼻治疗的方法。
相关背景技术
[0004] 鼻内给药的非侵入性使其成为局部和全身输送治疗剂的一种有吸引力的选择。参见FDA。内容截至：2021年4月28日。3D黏膜纤毛清除模型的计算分析如何帮助预测药物吸收并开发出更多通用的鼻用药物产品。https://www.fda.gov/drugs/regulatory‑science‑research‑and‑education/how‑computational‑analysis‑3d‑mucociliary‑clearance‑model‑can‑help‑predict‑drug‑uptake‑and‑lead‑more(“FDA，2021年4月28日”)。鼻粘膜与其他粘膜不同，很容易触及。FDA，2021年4月28日。鼻内用药可避免药物的胃肠道降解和肝脏首过代谢问题。FDA，2021年4月28日。另请参见Bitter C,Suter‑Zimmermann K,Surber C.:Nasal drug delivery in humans.Karger出版社,Topical Applications and the Mucosa.第20‑35页(2011)。
[0005] 旨在击中鼻腔内靶点的药物通常会被滞留在高粘度的凝胶层中，从而降低药效。FDA，2021年4月28日。尽管药物会被滞留，但可溶性药物会溶解在粘液层中，扩散穿过凝胶层和溶胶层，并最终被血管丰富的鼻腔上皮细胞吸收。FDA，2021年4月28日。据信，鼻腔内的这一过程可使药物能够通过血流进入全身而不会失去药效。FDA，2021年4月28日。
[0006] 对于大多数鼻腔输送目的而言，药物在粘膜表面的广泛分布对于用于局部作用或全身吸收的药物似乎是可接受的。参见例如Vidgren MT,Kublik H.:Nasal delivery systems and their effect on deposition and absorption.Adv Drug Deliv Rev.29:157–77(1998)。另请参见Djupesland,P.G.:Nasal drug delivery devices:
characteristics and performance in aclinical perspective—a review.Drug Deliv.and Transl.Res.3:42–62(2013)。然而，对于慢性鼻窦炎和鼻息肉病而言，有针对性地靶向输送至鼻窦开口所位于和鼻息肉起源的中、上鼻道是有益的。参见Laube B.:
Devices for aerosol delivery to treat sinusitis.J Aerosol Med.20(Suppl):5–
18.43(2007)；以及Aggrawal R,Cardozo A,Homer JJ.:The assessment of topical nasal drug distribution.Clin Otolaryngol.29:201–5(2004)。另请参见Djupesland,P.G.:Nasal drug delivery devices:characteristics and performance in a clinical perspective—a review.Drug Deliv.and Transl.Res.3:42–62(2013)。
[0007] 尽管如此，行业内仍有兴趣开发针对血脑屏障(BBB)的产品，以快速向中枢神经系统(包括大脑)输送药物。Pardeshi CV,Belgamwar VS.:Direct nose to brain drug delivery via integrated nerve pathways bypassing the blood–brain barrier:an excellent platform for brain targeting.Expert opinion on drug delivery 10(7):957‑72.(2013)。另请参见FDA，2021年4月28日。遗憾的是，FDA最新的鼻装置指南似乎主要针对用于局部作用的机械液体喷雾泵和加压计量吸入器。FDA 2003.美国FDA行业指南草案.Bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays.Bethesda.http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.2003年4月。另请参见Djupesland,P.G.:Nasal drug delivery devices:characteristics and performance in a clinical perspective—a review.Drug Deliv. and Transl.Res.3:42–62(2013)(“FDA 2003年指南”)。另请参见Djupesland,P.G.:Nasal drug delivery devices:
characteristics and performance in a clinical perspective—a review.Drug Deliv.and Transl.Res.3:42–62(2013)。FDA指南显然没有为针对鼻腔使用的呼吸驱动或呼吸推进鼻装置向大脑输送药物物质以治疗脑损伤或疾病提供指导。FDA 2003年指南。另请参见Djupesland,P.G.:Nasal drug delivery devices:characteristics and performance in a clinical perspective—a review.Drug Deliv.and Transl.Res.3:
42–62(2013)。
[0008] 与在鼻腔内广泛的鼻腔药物物质分布以实现局部作用或全身吸收不同，用于“鼻到脑”(NTB)输送的药物物质面临着独特的挑战。NTB药物输送需要更有靶向性地输送到位于鼻腔深处的上鼻部分，以沉积到嗅区和嗅觉神经上，这对于NTB药物输送和有效的脑部治疗至关重要。Djupesland,P.G.:Nasal drug delivery devices:characteristics and performance in a clinical perspective—a review.Drug Deliv.and Transl.Res.3:42–62(2013)。
[0009] 然而，最近的动物数据表明，一定程度的药物物质可能会沿着和穿过三叉神经第一和第二部分的分支进行传递，这些分支支配着鼻瓣膜区和鼻瓣膜区以外的大部分(如果不是全部的话)粘膜。Johnson H.J.等人:Trigeminal pathways deliver a low molecular weight drug from the nose to the brain and orofacial structures.Mol Pharm.(3):884–93(2010)。另请参见Djupesland,P.G.:Nasal drug delivery devices:characteristics and performance in aclinical perspective—a review.Drug Deliv. and Transl. Res.3:42–62(2013)。Johnson H.J.等人因此表明，将靶向输送到嗅区和广泛分布到三叉神经支配的粘膜相结合可能是NTB输送和药物物质有效脑部治疗的最佳方式。Djupesland,P.G.:Nasal drug delivery devices:characteristics and performance in a clinical perspective—a review.Drug Deliv.and Transl.Res.3:
42–62(2013)。
[0010] 中枢神经系统(CNS)包括大脑、脑干和脊髓。CNS由几层膜与外界隔离，这些膜既能缓冲也能保护大脑、脑干和脊髓。例如，形成血脑屏障(BBB)的膜可以保护大脑免受血液中某些成分的影响。血‑脑脊液屏障(BCSFB)保护CNS的其他部分免受许多化学物质和微生物的侵害。因此，大脑中的两个屏障系统形成了BBB，即脑微血管内皮和脉络丛上皮(BCSFB)。除BBB外，大脑周围还有蛛网膜上皮屏障，形成蛛网膜下腔。
[0011] 从血液到脑脊液(CSF)的药物传递由脉络丛或BCSFB调节。从血液到间质液(ISF)的药物传递由脑微血管内皮或BBB调节。参见W.M.Pardridge:Drug transport in brain via the cerebrospinal fluid.Fluids Barriers CNS.8:7(2011)。
[0012] 人脑中没有淋巴系统。然而，人脑每天会分泌超过500毫升的脑脊液。CSF在脉络丛或BCSFB处分泌。CSF充满颅腔和脊髓蛛网膜下腔以及四个脑室的空腔。参见W.M.Pardridge:Drug transport in brain via the cerebrospinal fluid.Fluids Barriers CNS.8:7(2011)。大脑的脑室是由CSF占据的空腔组成的沟通网络，并且位于脑实质内。脑室系统包括两个侧脑室、第三脑室、脑导水管和第四脑室。脉络丛位于分泌CSF的脑室中，然后通过不断产生和重吸收的循环将CSF充满脑室和蛛网膜下腔。参见https://emedicine.medscape.com/article/1923254‑overview#:～:text＝Overview‑,Overview,(see％20the％20images％20below)。
[0013] CSF流过大脑和脊髓的表面。CSF会被迅速吸收进入体循环中。如上所述，脉络丛形成血‑脑脊液屏障，并且该屏障在功能上不同于形成血‑脑屏障的脑微血管内皮。血液中几乎所有非细胞物质都会分布到脑脊液中，并且药物进入脑脊液并不是穿过血‑脑屏障的药物传递的指标。注射到脑脊液中的药物通过大量流动迅速进入血液，但由于扩散的限制而很难渗透到脑组织中。参见W.M.Pardridge:Drug transport in brain via the cerebrospinal fluid.Fluids Barriers CNS.8:7(2011)。
[0014] 向CNS输送化合物的传统方法一般都是侵入性的。例如，某些化合物(如硬膜外类固醇注射(ESI)、面关节注射、硬件注射、骶髂(SI)关节注射和下肢差分注射)被直接注射穿过保护膜进入CNS。然而，脊髓注射并非小事一桩，并且对于大多数化合物来说通常并不实用。
[0015] 向CNS输送化合物的另一个例子是植入颅内的泵，例如脑室内(ICV)泵，可以向大脑输送各种化合物。然而，植入这种泵需要进行脑部手术，这可能会引起各种严重的并发症。尽管如此，ICV或脑室内装置已被广泛用于治疗儿童和成人中枢神经系统(CNS)紊乱。由于血脑屏障的通透性有限，CNS疾病通常需要将药物直接注入大脑才能达到有意义的治疗效果。一般认为，ICV药物输送的临床使用和并发症导致的装置相关并发症中，非感染性并发症的发生率高达33％，感染性并发症的发生率高达27％。造成这些不良安全结果的原因可能是从业人员对装置使用的最佳实践缺乏共识。参见Slavc I.等人:Best practices for the use of ICV drug delivery devices.Molecular Genetics and Metabolism.124(3):184‑188(2018)。
[0016] 当前的脑科研究主要集中于通过各种制剂来增强药物到大脑的输送。改善大脑对化合物的吸收的传统方法包括(1)粘膜粘附制剂；2)渗透促进剂；3)脂质体；4)血管收缩剂；以及5)纳米颗粒。具有增强制剂的各种化合物的例子包括各种细胞因子，例如美国专利第
6,991,785号中讨论的肿瘤坏死因子、白细胞介素和干扰素，以及美国公开第20100074959号中讨论的生长和分化因子‑5(GDF‑5)及相关蛋白质。
[0017] 将药物靶向作用于中枢神经系统(CNS)是一项具有挑战性的任务。包括生物技术产品在内的大量药物都是治疗CNS疾病的候选药物，但通过BBB的药物输送是脑靶向的一个难题。治疗脑肿瘤的局限性在于大多数全身给药的治疗药物只有不到1％能够穿过BBB。小分子穿过BBB的传递是例外而不是常规，98％的小分子都不能穿过BBB。参见，例如Pardride,W.M:The blood‑brain barrier:bottleneck in brain drug development.NeuroRx.2(1):3‑14(2005年1月)，其中Pardride得出结论，大约100％的大分子药物或基因都不能穿过BBB。根据Pardride，BBB允许血液中的小型(约小于500Da)亲脂性分子从血流进入CNS，并且阻止许多较大的治疗剂到达大脑以治疗CNS紊乱，例如但不限于帕金森症、阿尔茨海默症、抑郁症、中风和癫痫。Pardride,W.M:The blood‑brain barrier:
bottleneck in brain drug development.NeuroRx.2(1):3‑14(2005年1月)。另请参见Chapman,C.D.等人:Intranasal Treatment of the Central Nervous System
Dysfunction in Humans.Pharm.Res.30:2475‑2484(2013)。
[0018] 包括自闭症、溶酶体贮积症、脆性X综合征、共济失调和失明在内的疾病都是严重的疾病，几乎没有有效的治疗方法。在许多此类病例中，疾病的潜在基因是已知的，但在基因疗法或酶替代疗法中，BBB输送是一个速度限制的问题，并且尚未开发出任何疗法。治疗化合物(例如蛋白质)的药物输送面临着一些挑战，因为它们不稳定、酶代谢率高、胃肠道吸收率低、肾脏消除速度快并且具有潜在的免疫原性。Pardride,W.M:The blood‑brain barrier:bottleneck in brain drug development.NeuroRx.2(1):3‑14(2005年1月)。
[0019] Pardridge认为，“……尽管BBB对神经治疗任务十分重要，但无论是神经科学学术界还是行业内的项目都没有对BBB给予足够的重视，而且在开发BBB问题的解决方案方面所做的努力很少，再加上大多数潜在CNS药物中的BBB的传递极少，这就预示性地导致了神经治疗学的现状，即对大多数CNS紊乱几乎没有有效的治疗方法”。Pardride,W.M:The blood‑brain barrier:bottleneck in brain drug development.NeuroRx.2(1):3‑14(2005年1月)。另请参见FDA 2003年指南。
[0020] 根据Chapman,C.D.等人，鼻内输送正在成为向CNS输送药物的一种非侵入性选择，其外周暴露极少。Chapman,C.D.等人:Intranasal Treatment of the Central Nervous System Dysfunction in Humans.Pharm.Res.30:2475‑2484(2013)。另请参见FDA，2021年4月28日；Trevino,J.T.等人:Non‑Invasive Strategies for Nose‑to‑Brain Drug Delivery.J Clin Trials.10(7):439.(2020)；以及Dhakar,R.C.等人:Nasal Drug Delivery:Success Through Integrated Device Development.J.DrugDeliv.Ther.1(1):2‑7(2011)。Chapman,C.D.等人认为鼻内输送有助于输送大的和/或带电的治疗药物，而这些治疗药物无法有效地穿过血‑脑屏障(BBB)。因此，Chapman,C.D.等人得出结论认为，对于各种生长因子、激素、神经肽和治疗药物(包括胰岛素、催产素、食欲素，甚至干细胞)，鼻内输送正在成为一种有效的给药方法，并且是治疗CNS疾病的一种有前景的治疗策略，例如肥胖、阿尔茨海默症、帕金森症、亨廷顿症、抑郁症、焦虑症、自闭症谱系障碍、癫痫发作、毒瘾成瘾、饮食失调和中风。Chapman,C.D.等人:Intranasal Treatment of the Central Nervous System Dysfunction in Humans.Pharm.Res.30:2475‑2484(2013)。
[0021] 然而，鼻内给药传统上侧重于将药物溶液的分布作为雾剂局部输送至鼻上皮。由于鼻腔易于进入血管床，鼻腔给药集中于将药物输送至鼻腔局部或直接输送至血流。
[0022] 目前确实需要能够将药物输送到上鼻腔的鼻腔吹入器，从而避免BBB问题，实现直接鼻到脑或NTB输送，以有效治疗脑损伤和紊乱。某些现有的鼻腔药物输送装置不能充分地将药物从装置中推出，也不能集中药物以进行有效的靶向和治疗。对药物浓度的稳定流动进行不一致的推进也远非最佳选择。此外，由此类现有装置产生的羽流对于有效的NTB输送来说太宽且太分散。某些现有的鼻腔药物装置依靠圆周速度将药物推进至嗅觉上皮。传统的圆周装置会导致药物物质沉积在嗅觉上皮上的百分比较低。气溶胶羽流中的圆周成分往往会导致更宽的喷雾羽流，其中部分气溶胶颗粒会靶向至鼻腔下部的鼻腔侧面。
[0023] 因此，在治疗CNS和脑损伤及紊乱(如TBI，尤其是脑震荡)方面，临床上确实需要改进的鼻腔吹入器和机制，以有效地靶向并将所需药物物质集中沉积在大脑、脑干和/或脊髓内，并改善临床表现和疗效。
具体实施方式
[0104] 参考以下详细说明和所需实施例的图，可以更容易地理解本公开内容。在随后的说明书和权利要求中，将参考许多术语，这些术语应当被定义为具有以下含义。
[0105] 尽管为清楚起见，在以下描述中使用了特定术语，但这些术语仅指附图中选定用于说明的实施例的特定结构，而不旨在限定或限制本公开的范围。在附图和下面的描述中，应当理解，相同的数字标记指代具有相同功能的部件。
[0106] 除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包含复数指示物。
[0107] 如本文和权利要求中所使用的术语“包括”是指所指定的元件或步骤是必要的，但是也可以添加、存在、包容或包括其他元件或步骤。因此，本文和权利要求中使用的术语“包括”与“包含”、“包容”、“含有”或“其特征在于”同义，并因此是包容性或开放性的权利要求并且不排除额外的、未叙述的元件或步骤。术语“包括”应当被解释为包括术语“由......组成”，即只允许存在指定的部件/步骤。
[0108] 如本文和本文的权利要求中所使用的术语“基本上由......组成”必然包括所列举的元件或步骤，但也包括未列举的元件或步骤，这些元件或步骤不会对权利要求的主题的基本和物质特性产生实质性影响，无论该主题是组合物、化合物、制剂、工艺还是方法。
[0109] 如本文和权利要求中所使用的术语“由......组成”不包括未明确叙述的任何元件或步骤，因此是封闭性权利要求。
[0110] 数值应理解为包括缩小到相同有效数字个数时相同的数值，以及与所述数值相差小于本申请所述类型的常规测量技术确定数值的实验误差的数值。
[0111] 本文公开的所有范围均包括所列举的端点并且可独立组合(例如，“2mg至10mg”的范围包括端点2mg和10mg以及所有中间值)。本文公开的范围和任何值的端点不限于精确的范围或值；它们精确性的不足足以包括近似于这些范围和/或值的值。
[0112] 与数量结合使用的修饰语“约”包括所述的值并且具有上下文所规定的含义。当在范围的上下文中使用时，修饰语“约”也应被视为公开了由两个端点的绝对值定义的范围。例如，“从约2至约10”的范围也公开了“从2至10”的范围。术语“约”在适用或适当的上下文中可以指加或减不超过10％的指示数。例如，“约10％”可以表示9％至11％的范围，并且“约
1”可以表示0.9‑1.1。
[0113] 如本文所用，“组合物”可以是单一药物或组合药物(固定剂量组合)，其在单一剂量中组合如下文所讨论的至少两种制剂。在另一个实施例中，“组合物”可以包括各自单独或同时施用或配制的药物或药剂的组合。类似地，治疗可包括向患者施用作为固定剂量药物或药剂组合的组合物，或者它可包括向患者施用两种或多种单独的药剂或药物，例如以各自的剂量强度或用量一起、基本一起、同时或按预定的顺序、频率和时间施用。
[0114] 选择性药物物质的实际剂量水平可以变化，以便对特定患者实现有效且安全的治疗反应。短语“治疗有效量”或“有效量”是指足够量的药物物质，以适用于任何医学治疗的合理效益/风险比来治疗损伤、疾病或紊乱。然而，应当理解，本公开的药物物质的每日总用量将由主治医生或其他医疗提供者在合理的医疗判断范围内决定。如果需要，可将每日有效剂量分为多个剂量进行给药；因此，单剂量药物物质可含有构成每日剂量的量或其约数。对于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的损伤、疾病或紊乱以及损伤、疾病或紊乱的严重程度；患者的病史、年龄、体重、一般健康状况、患者的性别和饮食、给药时间、给药途径、治疗持续时间、患者正在服用的其他药物等。通常单次施用足以产生治疗效果，但为了确保持续的长期反应，预期将在相当长的一段时间内使用多次施用。
[0115] 因此，本发明提供了一种用于将粉末或液体形式的药物物质输送至受试者的鼻腔气道的单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10，该装置包括：用于使受试者的口咽膜闭合的闭合单元；以及提供双气流的双壁药物系统30，用于在驱动压力下将夹带药物物质的垂直、略紧且狭窄或受限的浓缩羽流气流输送至受试者的其中一个鼻孔，该驱动压力由呼吸驱动，以驱动受限和浓缩的羽流至鼻腔深处，用于靶向包括嗅觉神经和三叉神经粘膜的嗅区，直接扩散到大脑中，以在鼻部施用的几分钟内有效地治疗鼻和/或CNS损伤、疾病或紊乱，特别是TBI，尤其是脑震荡，其中本发明的单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10包括护鼻器20，该护鼻器包括出口，通过该出口将呼吸驱动的气流输送到一个鼻孔，以在护鼻器20和一个鼻孔之间提供流体紧密密封。
[0116] 更具体地，本发明的单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10包括护鼻器20、单向阀吹口100、波纹管80和用于推进双气流的装置，例如双壁配药系统30(即双壁管配置)，用于推进携带粉末状药物物质的第一气流并推进围绕第一气流的第二气流，以将高度浓缩的粉末状药物物质推进鼻腔深处，例如，如图1和图2所示。
[0117] 更具体地说，本发明的单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10包括护鼻器20、双壁配药系统30(即双壁管配置)、网盘40、第一管连接器60、波纹管80、第二管连接器70以及单向阀吹口100，如图1‑2和图7‑10所示。
[0118] 护鼻器20呈锥形，并配置有通孔24和内部套环26，当双壁配药系统30(即双壁管配置)完全插入护鼻器20的孔24时，双壁配药系统30的顶部分31抵靠在内部套环上，如图9‑10和图23‑24所示。护鼻器20可由任何适合护鼻器20预期用途的任何材料制成。如图1、9‑10、13‑14和图26‑28所示，密封盖150(即顶盖)可插入孔24的顶部25以密封护鼻器20。
[0119] 双壁配药系统30是一种新型且独特的系统，用于将一种或多种药物物质输送到鼻腔中，并且是本发明的一个重要方面。双壁配药系统30(即双壁管配置)优选地挤压成型并包括顶端部分31和底端部分32以及两个中空腔室33，内中空腔室33a和外中空腔室33b。中空内腔室33a容纳药物物质200(未示出)。围绕中空内腔室33a的中空外腔室33b被肋壁35分成两个、三个、四个或更多个独立腔室34。优选地，中空外腔室33b被分成三个独立腔室34。参见，例如，图30‑32。
[0120] 桥接器110将包括单向阀吹口100和第二管连接器70的单向阀吹口侧131连接到包括护鼻器20、双壁配药系统30(即双壁管配置)、网盘40、第一管连接器60和波纹管80的护鼻器侧130，以将本发明的呼吸驱动吹入器或呼吸驱动鼻装置10保持在恒定的“U形”配置140中。桥接器120包括分别夹在两个中空环122和123之间的桥121，用于在分别具有波纹卷曲中间部分80的第一中套箍81和第二中空套箍82上滑动，如图1‑4和7‑12、16‑17‑19、21‑22、24‑26和28所示。
[0121] 替代地，桥接器120可设计有穿孔或刻痕线124或其他任何配置，以允许在需要将装置的侧130和131拉直以供正在协助例如脑震荡患者的第二人员使用时，将桥接器120断开成两截，该脑震荡患者无法自行施加必要的吹力以提供足够的气流，用于有效地将药物物质从本发明的单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10中推出，从而用药物物质有效地治疗脑震荡。参见图13和图14。
[0122] 双壁配药系统30(即双壁管配置)是一种新型且独特的系统，用于将一种或多种药物物质输送到鼻腔中，并且是本发明的一个重要方面。双壁配药系统30(即双壁管配置)包括顶端部分31和底端部分32以及两个中空腔室33，内中空腔室33a和外中空腔室33b。中空内腔室33a容纳药物物质200。围绕中空内腔室33a的中空外腔室33b被肋壁35分成两个、三个、四个或更多个独立腔室34。优选地，中空外腔室33b被分成三个独立腔室34。参见，例如，图29‑32。
[0123] 第一和第二管连接器60和70分别设置有第一顶部中空套环65和第二顶部中空套环75，用于分别插入到波纹管80的第一中空套箍81和第二中空套箍82中。然而，在将第一顶部中空套环65和第二顶部中空套环75插入到波纹管80相应的第一中空套箍81和第二中空套箍82之前，桥接器110的桥接器110第一中空环122和第二中空环123分别在第一中空套箍81和第二中空套箍82上滑动，以创建U形配置140。参见图16‑17。
[0124] 如前所述，为了将粉末形式、特别是喷雾干燥形式的药物物质200装入本发明的新型单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10，消毒漏斗(未示出)用于将粉末状药物物质200特定地装入双壁配药系统30(双壁管配置)的内中空腔室33a内。位于内中空腔室33a的底端部分32，第一管连接器60的顶部66上的网盘40是装入的粉末状药物物质200首先遇到的部分，并且一旦完全装载就会靠在上面。由于网盘40的孔径小于粉末状药物物质的粒径，因此粉末状药物物质不能下落穿过网盘40。然而，整个网盘40上的孔允许吹出的气流向上渗透并穿过网盘40，以携带并推进粉末状药物物质200从内中空腔室33a带出护鼻器20并进入鼻腔。
[0125] 如例如图1所示，网盘40可以由多种不同的材料选择制成。例如，网盘40可以用PET材料制成。不同的材料和网格尺寸可用于不同的应用。举例来说，可以使用液体并使用PTFE疏水膜来容纳剂量(当然取决于其化学性质)。本发明考虑用于网盘40的材料的一个实例是SEFAR MEDIFAB 07‑135/40 158cm，产品编号：3A07‑0135‑158‑00。特定尺寸的网盘40的一个示例是用SEFAR MEDIFAB 07‑135/40 158cm，产品编号：3A07‑0135‑158‑00材料制成的，其预期根据本发明使用，是具有直径为约0.411，厚度为约0.004英寸至约0.012英寸或更大，且表面粗糙度为约125μin的网盘40。
[0126] 优选地，粉末状、喷雾干燥的药物物质200的粒度分布主要在约1μm至约10μm的范围内。在一个实施例中，粉末状、喷雾干燥的药物物质含有药物，特别是用于治疗鼻部病症的药物。尽管有优选的粒度，但本发明考虑了粉末状、喷雾干燥的药物物质的粒度分布，包括较大颗粒或较大颗粒的较小部分，通常在约10μm至约30μm的范围内，并且优选地在约20μm至约30μm的范围内。
[0127] 通过将装有粉末状、喷雾干燥的药物物质200(未示出)的内中空腔室33a嵌套在无阻碍的较大的外中空腔室33b内，如图1‑2、7‑和图30所示，双壁配药系统30(即双壁管配置)将允许未加药的气流接合鼻腔的侧壁，同时允许携带粉末状、喷雾干燥的药物物质200的气流在未加药气流的中心流动，以最少的药物物质200损失到达鼻腔深处的靶向目的地。
[0128] 图48‑51说明了这一好处，其中通过内中空腔室33a喷粉后，几乎没有干粉堆积在双壁配药系统30(即双壁管配置)的内中空腔室33a的内壁332上(相较于图46中具有3mm或4mm基线的单管结构内壁上堆积的大量干粉，并且在具有mm基线的单管结构的内壁上堆积的大量干粉，图47)，并且通过单管结构进行喷粉后两个管几乎都不透明。相反，如图48‑51所示，双壁配药系统30(即双壁管配置)的内中空腔室33a的内壁332分别具有1mm间隙、
1.5mm间隙、2mm间隙和3mm间隙，在通过内中空腔室33a喷粉后，有轻微的撒粉，粉末堆积非常少，这表明更多的干粉到达靶向目的地。
[0129] 如图1‑2、9‑10和28所示，单向阀吹口100包括分别穿过顶部部分102和底部部分103的导管101。在底部部分103内设有单向阀(未示出)，用于将吹出的空气引导到波纹管80中并防止反向气流。单向阀吹口100设计用于插入第二管连接器70的第二套环75，当单向阀吹口100完全压配到第二管连接器70的第二套环75中时，底部部分103紧靠该套环。本发明TM
设想的单向阀吹口100的示例是Crosstex Safe‑Flo Adapter,M1020ADAP单向阀吹口，由TM
Crosstex International制成。Safe‑Flo 适配器采用独特的内置单向阀设计，以提供防止回流的物理屏障。
[0130] 波纹管80的弧形程度允许护鼻器侧130和131形成U形配置140，如图1‑2、7‑8、13、11、13和37所示。波纹管80的波纹中间部分85具有第一和第二顶端811和821，用于分别接收第一管连接器60的第一底部中空颈66和第二管连接器70的第二底部中空颈76，以进一步组装本发明的单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10，如图15和18所示。
[0131] 图1是单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10的正面组装仰角正视图135。
[0132] 图2是单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10的背面组装仰角后视图136。
[0133] 图3是波纹管80的俯视图850，示出了波纹中间部分85和桥接器110。
[0134] 图4是波纹管80的底视图860，示出了波纹中间部分85。
[0135] 图5是单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10的护鼻器侧130的组装仰视图。
[0136] 图6是单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10的单向阀吹口侧131的组装仰视图。
[0137] 图7是单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10的右吹口组装仰视图。
[0138] 图8是单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10的左吹口组装仰视图。
[0139] 图9是单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10的右吹口正面未组装视图。
[0140] 图10是单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10的左吹口正面未组装视图。
[0141] 图11描述了将如图1‑2和4‑8所示的单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10插入受试者的鼻腔进行操作。
[0142] 图12描述了如图13和图14所示的单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10的护鼻器20，其被插入待用药物物质200(未示出)治疗的第一受试者的鼻腔中，并且如图13和图14所示的单向阀吹口100被插入第二受试者的嘴唇之间，用于由第二受试者进行的替代性实施例的操作，如图13和图14所示。
[0143] 图13是单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10的正面右吹口组装仰角图，其中桥接器110设计带有用于将桥接器110断成两截的穿孔或刻痕线142。
[0144] 图14是单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10的正面右吹口组装仰角图，其中桥接器110在穿孔或刻痕线142处断成两截，用于将桥接器110断成两个单独部分，如图13所示。
[0145] 图15描述了将桥接器110组装至波纹管80。
[0146] 图16描述了处于组装配置的桥接器110和波纹管80的透视图。
[0147] 图17描述了处于组装配置的桥接器110和波纹管80的前视图。
[0148] 图18描述了将第一管连接器60和第二管连接器70组装到组装有桥接器110的波纹管80，如图16和图17所示。
[0149] 图19描述了第一管连接器60和第二管连接器70组装到组装有桥接器110的波纹管80的透视图，如图16和图17所示。
[0150] 图20描述了管连接器60和70的剖视图。
[0151] 图21描述了将网盘40插入第一管连接器60中，其中第一管连接器60和第二管连接器70组装到组装有桥接器110的波纹管80，如图16和图17所示。
[0152] 图22描述了将双壁配药系统30(即，双壁管配置)插入到第一管连接器60中，其中网盘40插入到第一管连接器60中，并且第一管连接器60和第二管连接器70组装到组装有桥接器110的波纹管80，如图16、17、19和21所示。
[0153] 图23描述了组装的第一管连接器60的分解剖视图，其中网盘40和双壁配药系统30(即双壁管配置)组装在第一管连接器60内，并且网盘40位于第一管连接器60的第一座61上，并且第一管连接器60的和第一顶部中空套环65压配到波纹管80的第一中空套箍81中。
[0154] 图24描述了将双壁配药系统30(即双壁管配置)的顶端部分31插入到护鼻器20的通孔24的底部26中，其中网盘40组装到第一管连接器60内，并且第一管连接器60和第二管连接器70组装到组装有桥接器110的波纹管80，如图16、17、19、21和22所示。
[0155] 图25描述了组装的护鼻器20、第一管连接器60、网盘40(未示出)、双壁配药系统30(即双壁管配置)、第一管连接器60和第二管连接器70、桥接器110和波纹管80的前视图。
[0156] 图26描述了将密封盖150与密封盖塞151放置到通孔24(未示出)的顶部25(未示出)中，位于组装后的护鼻器20的护鼻器20、第一管连接器60、网盘40(未示出)、双壁配药系统30(即双壁管配置)、第一管连接器60和第二管连接器70、桥接器110和波纹管80上方。
[0157] 图27描述了护鼻器20的分解剖视图，其中双壁配药系统30(即双壁管)插入穿过护鼻器20的通孔24，双壁配药系统30(即双壁管配置)的顶端部分31紧靠护鼻器20的护鼻器座22，并且密封盖150位于护鼻器20上方，护鼻器杆151插入穿过护鼻器20的顶部25并进入通孔24中。
[0158] 图28描述了将单向阀吹口100的底部部分102插入双壁配药系统30(即双壁管)，进入第二管连接器70的第二顶部中空套环75中，组装好的密封盖150、护鼻器20、第一管连接器60、网盘40(未示出)、双壁配药系统30(即双壁管配置)、第一管连接器60和第二管连接器70、桥接器110和波纹管80。
[0159] 图29是双壁配药系统30(即双壁管配置)的具有外壁331和内壁332的内中空腔室33a和具有外壁333和内壁334的外中空腔室33b的分解剖视图，描述了一种尺寸管直径，其中外中空腔室33b具有11mm的外壁333直径和9mm的内壁334直径，并且内中空腔室33a具有
6mm的外壁331直径和4mm的内壁332直径，具有1.5mm的内部间隙36，并且内中空腔室33a具有4mm的内径。替代性尺寸管直径的图示如下：(a)具有10mm的外壁333直径和8mm的内壁334直径的外中空腔室33b，以及具有6mm的外壁331直径和4mm的内壁332直径的内中空腔室
33a，具有1mm的内部间隙36，并且内中空腔室33a具有4mm的内径；(b)具有11mm的外壁333直径和9mm的内壁334直径的外中空腔室33b，以及具有5mm的外壁331直径和3mm的内壁332直径的内中空腔室33a，具有2mm的内部间隙36，并且内中空腔室33a具有3mm的内径；以及(c)具有13mm的外壁333直径和11mm的内壁334直径的外中空腔室33b，以及具有5mm的外壁331直径和3mm的内壁332直径的内中空腔室33a，具有3mm的内部间隙36，并且内中空腔室33a具有3mm的内径。
[0160] 图30是双壁配药系统30(即双壁管配置)、底端部分32、内部间隙36和两个中空腔室33(即内中空腔室33a和外中空腔室33b)的视图，其中外中空腔室33b被肋壁35分成三个独立腔室34。
[0161] 图31是双壁配药系统30(即双壁管配置)的剖视图，如图9、10、19和30所示。
[0162] 图32是双壁配药系统30(即双壁管配置)的沿A线剖视图，如图9、10、19、30和31所示。
[0163] 图33是管连接器60或70的沿A线剖视图，如图9、10、18、23和31所示。
[0164] 图34是管连接器60或70的剖视图，如图9、10、18、23和31所示。
[0165] 图35是护鼻器20的沿A线剖视图，示出了通孔24的顶部25，如图9、10、24、25和27所示。
[0166] 图36描述了护鼻器20的替代性剖视图，示出了通孔24和护鼻器座22的顶部25和底部26，如图9、10、24、25、27和35所示。
[0167] 图37描述了单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10的组装图，示出了单向阀吹口100、第一气流定向带160、第一管连接器60、波纹管80、桥接器110、第二管连接器70、第二气流定向带170、双壁配药系统30和护鼻器20。
[0168] 图36描述了组装好的单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10护鼻器的替代性单向阀吹口131，如图6所示。
[0169] 图39描述了密封盖150(即顶塞)、护鼻器20、单向阀双壁配药系统30(即双壁管配置)、网盘40，以及用于连接单向双壁配药系统30(即双壁管和波纹管80)的替代性连接器180的未组装视图。
[0170] 图40描述了密封盖150(即顶塞)、护鼻器20和单向阀双壁配药系统30(即双壁管配置)和替代性连接器180组装的替代性剖视图，如图39所示；
[0171] 图41描述了护鼻器20、双壁配药系统30(即双壁管配置)、替代性连接器180、波纹管80和护鼻器20的组装前视图。
[0172] 图42描述了包装有二十个单向吹入器或呼吸驱动鼻完全组装装置的托盘的俯视图，其中20个此类装置10被定位成两排，每排五对此类装置，其中每对装置示出了两个此类装置相对于彼此定位在互锁位置。
[0173] 图43描述了包装有露出内侧纵壁的二十个单向吹入器或呼吸驱动鼻完全组装装置的托盘的侧俯视图，其中20个此类装置10被定位成两排，每排五对此类装置，其中每对装置示出了两个此类装置相对于彼此定位在互锁位置。
[0174] 图44描述了比较单管配置与本发明的双壁配药系统30(即双壁管配置)之间的乳糖粉末喷雾的宽度的屏幕截图，其中，双管的内管的内径为约4mm，并且双管的内管和外管之间的间隙为对于单管配置的1.5mm或1mm。
[0175] 图45描述了比较单管配置与本发明的双壁配药系统30(即双壁管配置)之间的乳糖粉末喷雾的宽度的屏幕截图，其中，双管的内管的内径为约3mm，并且双管的内管和外管之间的间隙为2mm或3mm。
[0176] 如图44和45所示，在相同高度下比较粉末喷雾宽度时，具有内径为4mm和3mm的内中空腔室33a的双壁配药系统30(即双壁管配置)的喷粉宽度分别保持比基线单管配置更集中。换句话说，基线单管配置比双壁配药系统30(即双壁管配置)散开得更宽且更快。这些结果证明双壁配药系统30(即双壁管配置)可允许药物物质200(未示出)可能到达鼻腔更深处，而不是聚集在鼻腔的壁上。另外，与图44‑45中4mm ID装置30相比，相信3mm ID装置30可以在较低高度处分散喷雾粉末并且达到更低的最大高度，因此本发明的双壁配药系统30(即双壁管配置)优选地具有配置有具有内径为约4mm ID或更大的内中空腔室33a。
[0177] 图46描述了乳糖粉末喷雾后基线为3mm的单管配置的屏幕截图，示出了与图45所示的单管配置相比，乳糖粉末在喷粉后在内壁上的显著堆积或累积。
[0178] 图47描述了乳糖粉末喷雾后基线为4mm的单管配置的屏幕截图，示出了与图45所示的单管配置相比，乳糖粉末在喷粉后在内壁上的显著堆积或累积。
[0179] 图48描述了双壁配药系统30(即双壁管配置)的屏幕截图，与图45所示的单管配置相比，在乳糖粉末喷粉后有1mm间隙，示出了在粉末喷粉后在内中空腔室33a的内壁332上几乎没有乳糖粉末堆积或累积。
[0180] 图49描述了双壁配药系统30(即双壁管配置)的屏幕截图，与图45所示的单管配置相比，在乳糖粉末喷粉后有1.5mm间隙，示出了在粉末喷粉后在内中空腔室33a的内壁332上几乎没有乳糖粉末堆积或累积。
[0181] 图50描述了双壁配药系统30(即双壁管配置)的屏幕截图，与图45所示的单管配置相比，在乳糖粉末喷粉后有2mm间隙，示出了在粉末喷粉后在内中空腔室33a的内壁332上几乎没有乳糖粉末堆积或累积。
[0182] 图51描述了双壁配药系统30(即双壁管配置)的屏幕截图，与图45所示的单管配置相比，在乳糖粉末喷粉后有3mm间隙，示出了在粉末喷粉后在内中空腔室33a的内壁332上几乎没有乳糖粉末堆积或累积。
[0183] 应当理解，本文描述的各个部件连接都是气密连接，以确保吹出的气流不会逸出并沿和谐的单一方向行进。
[0184] 应当进一步理解，护鼻器20的通孔24的顶部25和单向阀吹口100的孔101的顶部102可以分别用任何有效的密封装置进行密封，以将护鼻器20和单向阀吹口100密封免受外部空气或其他污染物和湿气的影响，例如当尺寸适合时，设计用于密封护鼻器20的通孔24的顶部25和导管101的顶部部分102的顶塞150。本发明还考虑了可以用作顶塞150的替代的其他合适的密封装置，例如使用感应箔或收缩包装的密封，只要实现并且不违背本发明的目的即可。
[0185] 在一个优选的实施例中，当该物质是固体形式(例如粉末)时，如果高湿度对固体给药造成问题，本发明考虑使用过滤器或干燥剂。
[0186] 药物物质200可以是单一化合物或化合物的混合物，该化合物可以是任何合适的形式，例如粉末形式、溶液、悬浮液、凝胶等。
[0187] 药物物质200可以是任何适合的物质，用于输送给人或在某些情况下输送给动物。药物物质200可用于输送以在鼻腔深处发挥作用，以直接扩散到大脑中和/或局部或全身作用，用于可能需要鼻腔施用药物物质200进行的治疗。因此，药物物质200可以用于全身输送以在远离鼻腔气道的区域中发挥作用。
[0188] 优选地，药物物质200用于输送至嗅区和三叉神经粘膜以快速扩散到大脑中，用于治疗鼻和/或CNS损伤、疾病或紊乱，特别是脑损伤，例如TBI(轻度、中度和/或重度)，包括脑震荡。
[0189] 药物物质200可具有有益的医疗效果，其可以包括诊断效果、治疗效果、治愈效果、全身效果和/或预防效果等。优选地，药物物质200具有治疗或治愈功效。
[0190] 优选地，药物物质200是制药。药物可以与任何合适的载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂混合，以形成药物组合物。
[0191] 有许多鼻部疾病需要治疗。其中一种病症是已知的脑外伤，即轻度、中度和重度TBI，包括脑震荡。另一种此类病症是鼻部炎症，特别是鼻炎，它可以是过敏性或非过敏性的，并且通常与感染相关并妨碍正常的鼻功能。举例来说，鼻腔气道的过敏性和非过敏性炎症通常会影响10％至20％的人群，其中最常见的症状包括鼻孔勃起组织鼻充血、流泪、分泌水样粘液、打喷嚏和瘙痒等。需要理解的是，鼻塞会阻碍鼻呼吸并促进口呼吸，导致打鼾和睡眠障碍。令人担忧的是，此类过敏性和非过敏性炎症性疾病的发病率正在上升。其他鼻部疾病包括鼻旁窦引起的鼻息肉、腺样体肥大、分泌性中耳炎、鼻窦疾病和嗅觉减弱。
[0192] 在某些鼻部病症的治疗中，优选局部给药，特别是在鼻粘膜，尤其是嗅区，以及由三叉神经支配的粘膜中分布高药物物质浓度以快速扩散到大脑是首要病理途径的情况下，例如在治疗或缓解CNS损伤、疾病或紊乱时。事实上，局部给药有利于最大限度地减少全身给药可能产生的副作用。通常局部输送的药物组合物包括减充血剂、抗组胺剂、色甘酸盐、类固醇(包括C‑20类固醇)和抗生素。
[0193] 现在，越来越多的成人和儿童依靠药物来缓解与鼻部疾病相关的症状。目前，在已知的抗炎药物中，外用类固醇已被证明对鼻塞有效果。局部减充血剂也被建议用来缓解鼻塞。尽管存在一些争议，但也有人提出使用局部减充血剂、类固醇和抗微生物剂治疗肥大性腺样体和慢性分泌性中耳炎。此外，药物的局部施用已用于治疗或至少缓解鼻咽前区、鼻旁窦和耳咽管的炎症症状。
[0194] 此外，现在越来越多的药物通过鼻途径进行全身输送，鼻途径为药物的局部、全身和CNS输送提供了良好的给药途径，例如类固醇(包括C‑20类固醇)、激素(例如催产素)和抗偏头痛组合物，因为鼻粘膜的高血流量和大表面积有利地提供快速的全身吸收。
[0195] 优选地，药物组合物用于治疗上述任何一种或多种病症。举例来说，药物组合物可以用于治疗任何过敏性和非过敏性炎症疾病。
[0196] 根据本发明，用于鼻腔给药的典型药物组合物包括但不限于类固醇(例如C‑20类固醇)、抗组胺药、色甘酸盐、抗过敏药物、抗炎药物、抗白三烯、催乳剂(例如催产素)和抗偏头痛药。
[0197] 通过发现新型单向吹入器或呼吸驱动鼻装置和方法，实现了更优化的、可选的宽药物物质谱的鼻腔输送和鼻腔吹入器技术，从而改善了局部药物在优选地治疗CNS损伤、疾病或紊乱，尤其是TBI，最优选的是脑震荡的效果。
[0198] 应当理解，本文引用或公开的任何参考文献、文件、专利、专利出版物等，包括文章和网站，均通过引用以其整体并入本文，如同在本文中充分阐述一样。
[0199] 本公开已经参考示例实施例进行了描述。本领域的其他技术人员在阅读和理解前面的详细描述后会对其进行修改和变更。在所附权利要求书或其等同物的范围内，本公开应被解释为包括所有此类修改和变更。
[0200] 数字图例说明
[0201] 单向吹入器或呼吸驱动鼻装置10
[0202] 护鼻器20
[0203] 护鼻器座22
[0204] 通孔24
[0205] 顶部25
[0206] 底部26
[0207] 双壁配药系统30，即双壁管配置
[0208] 顶端部分31
[0209] 底端部分32
[0210] 两个中空腔室33
[0211] 内中空腔室33a
[0212] 外壁331
[0213] 内壁332
[0214] 外中空腔室33b
[0215] 外壁333
[0216] 内壁334
[0217] 独立腔室34
[0218] 肋壁35
[0219] 内部间隙36
[0220] 网盘40
[0221] 单向阀50(未示出)
[0222] 第一管连接器60
[0223] 第一座61
[0224] 第一顶部中空套环65
[0225] 第一底部中空颈66
[0226] 第二管连接器70
[0227] 第二座71
[0228] 第二顶部中空套环75
[0229] 第二底部中空颈76
[0230] 波纹管80
[0231] 第一中空套箍81
[0232] 第一顶端811
[0233] 第二中空套箍82
[0234] 第二顶端821
[0235] 波纹中间部分85
[0236] 俯视图850
[0237] 底视图860
[0238] 单向阀吹口100
[0239] 导管101
[0240] 顶部部分102
[0241] 底部部分103
[0242] 桥接器110
[0243] 桥121
[0244] 第一中空环122
[0245] 第二中空环123
[0246] 穿孔或刻痕线124
[0247] 护鼻器侧130
[0248] 单向阀吹口侧131
[0249] 单向吹入器或呼吸驱动鼻装置的前视图135
[0250] 单向吹入器或呼吸驱动鼻装置的后视图136
[0251] 药物物质200(未示出)
[0252] U形配置140
[0253] 密封盖150，即顶盖
[0254] 密封盖塞151
[0255] 第一气流方向指示带160
[0256] 第二气流方向指示带170
[0257] 替代连接器180
