[0002] 在一方面，本发明涉及用于治疗高血压的可植入装置，以及相关联的部件、系统和方法。

[0003] 在美国，每两个成年人中就有一个患有高血压。然而，只有24％的患者的血压得到充分控制。高血压是心脏病发作、中风和死亡的主要可预防原因。然而，血压下降10mmHg(毫米汞柱)将这种心血管风险降低20％。

[0004] 几十年来，尽管记录了患者对抗高血压药物治疗方案的依从性较差，但药物治疗已然是高血压治疗的主要手段。在2004年，基于导管的医疗装置的里程碑式的试验(即Symplicity 1)首次证明了通过射频消融导管的肾神经切除术的血压降低效果。来自利用射频和超声能量的肾神经切除术的附加临床试验(即SPYRAL和RADIANCE试验)的发现证实了这些发现，尽管血压降低效果较温和，在动态记录的收缩压中下降了5‑10mmHg左右。

[0005] 血管动力学公司(Vascular Dynamics)为治疗高血压而开发了血管内植入物，它依靠插入到颈动脉中的支架状装置，该装置通过从内部拉伸动脉壁并增强颈动脉压力反射来降低血压。在2017年的研究中，这种颈动脉压力反射调节装置大大降低了动态记录的收缩压，是肾去神经支配试验报告的两倍多。虽然临床结果最初看起来很有希望，有几名患者报告血压急剧下降，并持续了两到三年，但临床结果好坏参半，因为一些患者患有短暂性脑缺血发作(TIA)，这阻碍了进一步的试验和后续发展。

[0006] 另一个挑战是将装置部署在颈动脉窦中，这是该装置的主要目标。由于颈动脉窦将血液运输至大脑，因此在该区域中遇到的任何困难，例如部署期间动脉组织的创伤、随后装置的移位和/或由于装置或创伤导致该区域中的斑块积聚，都可能导致短暂性脑缺血发作(TIA)或中风，从而导致不良或致命的患者结果。对于缺乏该关于敏感区域的经验，例如缺乏放置颈动脉支架的经验的临床医生，在该区域中执行手术可能给患者带来不必要的风险。

[0007] 因此，仍然需要高血压治疗装置和方法，它们可以提供压力反射反应中可见的临床益处，同时避免与上述常规方法中存在的重大缺陷。还需要如下的装置，它们可以提高植入的简易性和一致性，从而避免已知的不良影响，允许各种临床医生进行植入，并且更可靠地为患者提供积极的治疗效果，以长期降低高血压。

[0040] 在一方面，本发明涉及用于治疗高血压的可植入装置，其构造成植入在主动脉弓内的目标区域处以引起压力反射反应，从而降低血压。I.生理压力反射反应

[0041] 为了理解压力反射反应的生理反应，了解患者解剖结构内的神经系统之间的相互作用是有帮助的。压力感受器位置与脉管系统、压力感受细胞以及压力感受器与中枢神经系统的相互作用的各个方面，如图2‑3B所示。

[0042] 血压感觉发生在血管系统内的几个热点处。迷走神经(即脑神经10)和舌咽神经(即脑神经9)的传入神经分别以主动脉弓和颈动脉窦为目标。迷走神经感觉神经元通过称为主动脉降压神经的细神经分支进入主动脉，而舌咽神经元通过颈动脉窦神经进入颈动脉窦(参见图2)。主动脉降压神经和颈动脉窦神经由共束纤维组成，包括机械感觉和化学感觉传入神经。机械感觉神经纤维介导压力反射。这些机械感觉神经纤维的末端具有称为压力感受器的专门神经末梢，其穿透动脉壁。压力感受器是拉伸感受器，其不直接测量压力，而是感知动脉的拉伸。每次心跳时血压脉动径向拉伸动脉壁，而这种动脉伸展进而激活机械敏感神经元。压力感受器神经元是主动脉至大脑的长传感神经元，可将输入直接传输到脑干。这些压力感受器神经元的激活降低脑干的交感神经输出并增加副交感神经输出，最终降低血压和心率(称为压力反射)。

[0043] 在分子水平上，压力感受器实际上是复杂的蛋白质结构，其在压力感受器神经纤维的感觉末端形成离子通道(参见图3A)。离子通道的刺激导致阳离子流入神经元以及去极化，其中信号沿着神经细胞传输。压力感受器神经末梢位于动脉外壁中，在中膜与外膜之间(参见图8B)。

[0044] 压力感受器神经元是动脉至大脑的长传感神经元，可将输入直接传输到脑干。主动脉弓压力感受器神经信号从动脉壁发出，行进穿过主动脉降压神经，然后经由喉上神经到达迷走神经，并从那里到达脑干(参见图2和3B)。脑干反射性地调节该信号，从而减少交感神经并增加副交感神经向循环系统的输出。血压和心率下降。这一系列事件称为压力反射。

[0045] 早期动物研究表明，这种反应与动脉壁拉伸相关联，其中动脉壁拉伸在高血压时自然发生。后来的动物研究表明，压力反射反应可能是短暂的或持续的，这分别具体取决于动脉受体部位刺激是静态的还是脉动的。静态刺激导致全身血压下降，但几分钟后恢复正常，而非静态脉动刺激(例如，类似于自然脉动血流)示出全身血压下降持续。

[0046] 自20世纪60年代以来，调节压力反射，特别是颈动脉压力反射一直是用于难以控制高血压的基于装置的治疗的主要目标。第一次尝试涉及起搏器类型的装置：围绕颈动脉窦神经放置的电极经由电线连接于可植入的刺激器。对于支配颈动脉压力感受器的这种神经的刺激绕过动脉内的刺激，并且可以通过颈动脉压力反射弧降低血压。该技术仍在人类临床试验中继续使用。用于主动脉弓压力感受器，或更准确地说是主动脉降压神经的类似类型的装置已在山羊实验模型中成功用于降低血压。尽管如此，起搏器类型的植入物不太可能成为难治性高血压的基于装置的解决方案，因为它们有明显的缺点，例如，患者会不愿将发生器通过手术插入到他们的胸腔中。为了克服该局限性，Vascular Dynamics开发了类似支架的血管内植入物，该植入物从内部拉伸颈动脉壁并放大颈动脉压力反射信号。该装置采用非铰接式单形设计，其构造成用于近侧颈内动脉的直线部段。在早期临床试验中，该装置成功降低了难治性高血压人群的血压，但存在少数脑短暂性脑缺血发作(TIA)的风险。存在与这种方法相关联的各种缺点，这些缺点可能导致中风和TIA风险增加。

[0047] 本发明寻求通过提供在主动脉弓内引起改善的压力反射反应的血管内植入物来避免与常规方法相关联的上述缺点。在示例性实施例中，本发明涉及具有一个或多个可扩张结构的植入物，所述可扩张结构构造成沿着主动脉的目标区域，具体是沿着主动脉弓拉伸动脉壁。在一些实施例中，本发明构造成接合主动脉弓的与左锁骨下动脉相对的目标区域，主动脉弓包括内曲率。该目标区域可以限定为主动脉弓的在LCCA和LSA之间的圆柱形部段。理论上，主动脉弓的这一部分特别富含压力反射受体，并且这些受体与诸如颈动脉窦之类的各种其他区域的压力感受器相比具有更高的灵敏度。由于主动脉弓的这一区域被认为提供增强的反应，因此植入物可以实现更一致、更可靠的血压降低。进一步地，在该区域中植入避免了与在颈动脉窦的敏感区域处递送和植入相关联的缺点，这些缺点可能会增加TIA和中风的风险。因此，本文描述的植入物提供了更强大的压力反射反应以降低血压，提高了递送和植入的简易性，并且被认为可以降低不良事件的风险。

[0048] 早期对不同压力感受器反应的动物研究已识别了血管中不同位置的压力感受器的解剖“热点”，其包括狭窄的圆柱形条带，该条带在左颈总动脉和左锁骨下动脉(图4中的第四咽弓动脉)的起点之间围绕主动脉弓周向地延伸。该区域在图8A的荧光染色图像中示出，该图像示出了染成红色的压力感受器。该富含压力感受器的区域可以限定为主动脉弓的在LCCA和LSA之间的圆柱形部段，在图4中示出为目标T。

[0049] 这些压力感受器的“热点”源于胚胎咽弓动脉，如图5所示。第三咽弓动脉发展成对称结构，即右颈动脉和左颈动脉。相比之下，右侧的第四咽弓动脉(R4PA)成为近侧右锁骨下动脉，而左侧的第四咽弓动脉(L4PA)发展成图6中所示的主动脉弓的相对狭窄的圆柱形条带B。与主动脉弓中的其他区域相比，该条带具有不同的特征。

[0050] 主动脉弓的这个条带在组织学上不同于其他区域，因为它具有较少的平滑肌细胞和增加的弹性层。图7在左栏中示出了主动脉弓段B的组织学切片，与右栏中所示的图6中的主动脉切片C相比，表明较少的平滑肌细胞和增加的弹性层。更加众所周知的主动脉弓压力感受器位于该区域B中(如图2所示)。然而，各种动物和人类研究表明，该区域中的压力感受器实际上具有独特的局部分布，其沿着包裹主动脉弓的带B延伸，如图8A所示。此外，主动脉内腔的压力感受器位于主动脉内动脉壁的外层上，如图8B的荧光图像所示，该图像示出了染成粉红色的压力感受器神经纤维。

[0051] 很少有关于主动脉弓压力感受器定位的人类报告。一项早期研究指出，压力感受器神经在左锁骨下动脉的起始处包裹主动脉，并且同一作者后来指出，它们可能从头臂动脉围绕主动脉延伸至动脉韧带。一些早期研究已经显示，压力感受器被发现沿着主动脉弓的这个区域延伸了周长的40％。部分由于上述该区域的组织学，人们认为压力感受器的行为与包括颈动脉的其他区域的压力感受器不同。至少一项动物研究表明，主动脉压力感受器刺激动作电位的压力阈值低于颈动脉压力感受器，参见图9A。动物研究进一步表明，20％的单轴拉伸引起主动脉弓压力感受器神经元中的细胞溶质钙荧光显著增加，但不引起颈动脉压力感受器神经元中的细胞溶质钙荧光增加，如图9B所示。因此，人们认为人类主动脉中的主动脉压力感受器比颈动脉中的压力感受器更敏感。因此，利用专门构造成用于在主动脉区域内部署的植入物来拉伸该目标区域的动脉壁，可以实现比传统颈动脉植入物更一致、更明显的压力反射反应。

[0052] 值得注意的是，文献描述了压力感受器在身体的包括颈动脉和主动脉的各个位置处的存在，并且一些描述被动压力反射植入物的出版物中顺便提到了各种可能的植入位置的列表，植入位置通常包括主动脉；然而，没有一篇文献教导主动脉弓的任何特定目标区域。此外，没有一篇文献解决了在主动脉弓区域中植入的独特挑战，这些挑战导致传统方法主要关注颈动脉，通常进入颈动脉以用于执行某些其他程序，诸如放置颈动脉支架以解决该区域的狭窄。

[0053] 因此，本发明不仅寻求通过在主动脉弓中的特定目标区域植入来提供改善的压力反射反应，而且还寻求允许在该独特位置处植入，同时提高植入的简易性。重要的是，该要求保护的植入物和方法避免了与颈动脉内的手术和植入相关联的缺点，这些缺点可能由于在此区域部署的并发症而导致不良事件的增加。

[0054] 虽然将植入物递送至主动脉弓具有显著的优势，即能够瞄准包裹主动脉的窄带中的主动脉弓压力感受器，但也存在与在该区域中部署相关联的某些挑战。由于主动脉弓的直径比颈动脉大得多，因此必须使植入物直径与主动脉弓的直径相对应，以便充分接合组织以实现动脉壁的必要拉伸(例如，拉伸20％或更多、20‑50％甚至20‑100％)。进一步地，为了防止植入物翻转或旋转，植入物的长度应优选地显著大于其最大横向尺寸(例如，直径)，例如约40mm或更大。在一些实施例中，整个植入物的长度为70mm或更大(例如，约85cm)。

[0055] 另一个挑战是主动脉是体内的主要动脉，因此有大量血流被运送通过主动脉弓并进入主动脉分支出来的次级动脉(例如，BA、LCC、LSA)。因此，为了长期提供目标区域处的一致接合和拉伸，植入物必须构造成承受通过主动脉弓的脉动血流的力以及引导到次级动脉中的来自血流的横向力而不移位。进一步地，植入物应构造成将目标区域中的大部分动脉壁暴露于脉动血流，以提供上述持续的血压下降，而不是动脉壁与血流隔离时的短暂反应。还一个挑战是植入物必须允许血液自由地沿横向方向流入次级分支动脉。因此，植入物本身在可扩张结构中构造有主要开口，主要开口既允许暴露动脉壁，又允许横向血流馈送给任何相邻的次级动脉。
II.示例性植入装置

[0056] 图1A示出了用于治疗药物抵抗性高血压的示例性植入装置100，其植入在主动脉弓AA内。植入物是插入到主动脉弓中的可扩张装置，并且通过从内部拉伸主动脉弓动脉壁并增强主动脉弓压力反射来降低血压。次级分支血管、头臂动脉(BA)、左颈总动脉(LCCA)和左锁骨下动脉(LSA)从AA的顶部分支。

[0057] 如图所示，植入物100包括两个可扩张结构10、20，它们通过轴向可扩张连接件30串联地互连。可扩张结构沿着主动脉纵向布置，这帮助将植入物在弯曲的主动脉弓内的锚定以及稳定放置。鉴于主动脉相对较大的尺寸、高血流率以及弯曲形态，将单个可扩张结构锚定在该区域中可能证明有挑战性。通过利用沿着主动脉的不同部分设置的两个或更多个结构，植入物适应主动脉的曲率和复杂几何形状，以帮助将植入物锚定在目标位置处。此外，通过依靠沿着主动脉的两个或更多个结构的接合，植入物的锚定力分布在更大的区域上，从而最小化减少对动脉壁的创伤，这可以减少炎症和血栓形成，血栓可能导致动脉粥样硬化斑块的形成。虽然示出的第一可扩张结构10偏离中心地部署，但将理解的是，该结构可以居中地位于目标区域T上。

[0058] 图1B示出了用于治疗药物抵抗性高血压的另一示例性植入装置110，其植入在主动脉弓AA内。该实施例包括三个可扩张结构10、20、40，它们通过多个柔性连接件30串联地互连。该植入物构造成使得中间可扩张结构40部署在目标区域T处以激活该区域中的压力感受器，而近侧结构10和远侧结构20充当锚定件，提供额外的稳定性并且还帮助将动脉壁过渡到中间可扩张结构。如图所示，中间可扩张结构40的横向尺寸可以大于近侧可扩张结构和远侧可扩张结构的横向尺寸。典型地，中间结构的横向尺寸比近侧结构和远侧结构的横向尺寸大1.2‑2倍，优选地大约1.3‑1.5倍。这种构造允许进一步拉伸目标区域处的动脉壁，因为近侧结构和远侧结构将动脉壁拉伸到较小程度，从而帮助将动脉壁过渡到目标区域中的增加的拉伸。这降低了由于增加拉伸而导致沿着目标区域发生解剖的风险，因为近侧结构和远侧结构分散了中心区域处来自拉伸的部分力。进一步地，这种构造向目标区域处的中间结构提供了更大的稳定性。该植入物的其他各个方面可以与图1A中描述的方面相似或相同。

[0059] 如图1A‑1B所示，可扩张结构可以由多个开口的线材框架形成，这些线材框架由间隔开的支柱形成，支柱限定每个横向侧。相邻框架的横向侧沿着横向支柱相互连接，使得框架形成规则多边形形状，该规则多边形形状沿着可扩张结构的纵向轴线轴对称。可扩张结构具有用于前进通过脉管系统的塌缩构造(例如，在递送导管内)和扩张构造(如图所示)，在扩张构造中，横向支柱接合主动脉的动脉壁，从而充分拉伸框架中每对支柱之间的动脉壁以引起压力反射反应。柔性连接件30可轴向扩张(例如，之字形连接件)，以允许两个可扩张结构沿着不同的纵向轴线延伸，从而适应主动脉弓的不同程度的曲率和复杂的三维几何形状。通过这种构造，最小化了主动脉或相邻大血管的扭曲，并且避免了对诸如左喉返神经之类的周围解剖结构的压迫性损伤。可以通过参考图10A‑12B来了解有关可扩张结构的附加细节。虽然这些实施例描绘了由互连框架限定的植入物，但将理解的是，这些方面适用于各种其他类型的可扩张结构，例如由一个或多个线材形成的可扩张结构或由管形成的激光切割设计。

[0060] 图10A‑10D示出了示例性植入装置100，其具有两个横向可扩张结构10、20，这些可扩张结构通过多个柔性连接件30串联地互连。图10A示出了剖视图，而图10B示出了横向侧视图。图10C‑10D示出了相同的视图，但装置沿着纵向轴线旋转了45度。植入装置还可以在其上包括一个或多个可视化标记31，例如柔性连接件30上的涂层或者金或铂点，以辅助植入期间的定位。在该实施例中，柔性连接件是可轴向扩张的(例如，之字形连接件)，并且总共有四个连接件在第一可扩张结构和第二可扩张结构的相邻冠部的顶点之间延伸。图10E示出了示例性植入装置100”’，其具有三个横向可扩张结构10、20、40，这些可扩张结构通过柔性连接件30互连。将理解的是，一些实施例还可以包括以相同或不同方式连接的附加的此类结构(例如，4、5、6等)。

[0061] 在该实施例中，每个可扩张结构10、20包括四个细长框架(10a/10b/10c/10d)，这些框架沿着相邻的横向侧连结以形成方形横截面，如图10A所示。每个框架包括限定相对的横向侧的至少两个线性支柱区段11、12，以及弯曲的防创伤冠部13、14，它们分别连接近端和远端。因此，框架的整体形状是长方形或药丸形。如图所示，防创伤冠部13、14轻轻地弯曲，从而形成半圆或更小的弧，使得近端或远端抵靠组织的接合不导致对动脉壁的创伤。支柱和冠部限定了整个框架，该框架留下主要开口15，动脉壁通过该开口暴露于脉动血流，并允许横向血流进入次级分支动脉。在一些实施例中，相邻框架的支柱限定为单个支柱，使得方形横截面植入物将总共只有四个支柱，每个角上有一个支柱。还值得注意的是，整个框架可以形成为单个连续线材，使得冠部和支柱是同一线材的不同部分。在一些实施例中，框架设计为避免任何尖角或小于100度的角度特征，这确保框架的近端和远端保持无创伤，并帮助避免在框架内沿着主要开口形成血栓或斑块，通过主要开口来维持横向血流。这种设计是有利的，因为方形横截面在每个框架的相对侧的支柱之间提供动脉壁的充分拉伸，而不过度拉伸动脉壁的任何一个部分，但仍保持主动脉的正常功能和血流。尽管该实施例包括由四个柔性连接件互连的两个可扩张结构，但植入物可以包括以相同方式串联连接的附加的可扩张结构，并且可以包括更多或更少的柔性连接件。

[0062] 将理解的是，这些概念可以用于各种其他形状/设计，例如三角形或任何规则多边形横截面，诸如图11A‑13D中所示的那些。图11A‑11B示出了具有第一可扩张结构10’和第二可扩张结构20’的植入物100’，每个结构具有与图10A中类似的框架，不同之处在于每个部件由三个框架形成，使得横截面为三角形(例如，等边三角形)。在该实施例中，部件的最大横向尺寸将是三角形每边的长度，其拉伸动脉壁的三个部分。图12A‑12B示出了具有第一可扩张结构10”和第二可扩张结构20”的又一种植入物100”，每个结构由与图10A中类似的框架形成，不同之处在于每个部件由五个框架形成以形成六边形，其拉伸动脉壁的五个部分。在该实施例中，最大横向尺寸将是顶点与相对侧中点之间的距离。图13A‑13D示出了具有三个可扩张结构10、20、40的植入物110(参见图1B)，其中中间可扩张结构40具有横向尺寸d2，该横向尺寸大于近侧可扩张结构10和远侧可扩张结构20的横向尺寸d1。尺寸d2可以比d1大
1.2至2倍，优选地大约1.3‑1.5倍。在该实施例中，尺寸d2比d1大1.3倍。如前所述，这种构造进一步改善了植入装置在主动脉弓中的稳定性，并且有利地允许目标区域的进一步拉伸，而不是在其他情况下的安全地执行拉伸。通过利用近侧可扩张结构和远侧可扩张结构来过渡动脉壁并降低目标区域之外的解剖或撕裂的风险，这变得可行。

[0063] 在另一方面，植入物的尺寸专门针对人类主动脉弓的尺寸设计，以使动脉壁与可扩张结构的横向支柱接合，从而将植入物锚定在主动脉弓内并充分拉伸目标区域内的动脉壁。在图1所示的实施例中，植入物定位成使得第一可扩张结构10沿着包裹主动脉的圆柱形带的目标区域与LSA相对地定位，如前所述。因此，在该区域中的一对横向支柱的接合拉伸动脉壁并刺激该区域中高度敏感的压力感受器。在一些实施例中，植入物的尺寸设计成在压力感受器目标区域处实现2:1的植入物与主动脉直径比。III.主动脉弓植入物的尺寸设计

[0064] 压力感受器放大装置是一种血管内植入物，其设计成用于通过刺激主动脉内精确位置中的高度敏感的压力感受器来放大压力反射反应。这通过适当地设计本文所述的植入物的尺寸来实现，以实现目标区域内动脉壁的充分拉伸(例如，至少15％，典型地为20％或更多)。植入物基于人类主动脉弓的独特形态来定尺寸。在一些实施例中，适用于这种植入物的适用尺寸已通过对人类主动脉的计算机断层扫描血管造影(CTA)研究确定。从包括年龄在53至88岁之间的男性和女性的50名患者获得主动脉弓CTA的测量值。将测量值制成表格，并根据下表1和2确定平均值和范围。

[0065] 表1示出各种主动脉弓测量值的平均值，包括沿着区域A、B、C、D的主动脉弓直径(参见图14B)和在区段A和区段D之间延伸的长度E(参见图14A)。表1.主动脉弓平均测量值

[0066] 表2示出了各种主动脉弓测量值的范围，包括沿着上述区域A、B、C、D和长度E的主动脉弓直径。表2.主动脉弓测量范围

[0067] 在一方面，直径和长度尺寸可以认为显示出相对较小的变化，如通过小的标准偏差和窄的范围所展示的。如图14C所示，主动脉弓区域具有多个不同的区域，其中植入装置的各部分可能由可植入装置的一个或多个部分植入或锚定。因此，植入装置设计不仅应适应目标区域(例如，典型地为区域E)，而且还可以包括近侧可扩张结构和远侧可扩张结构，这些结构构造成沿着更近侧的区域(例如，区域F或G)和更远侧的区域(例如，区域AD)接合内径。因此，可以考虑制造适当尺寸的植入物以在上述范围内适合大多数患者。值得注意的是，动脉壁可以安全地拉伸高达50％，在健康患者中可能高达100％，使得只要目标区域充分拉伸(例如，至少20％)，那么由于主动脉尺寸的差异而导致的拉伸变化是可以接受的。或者，可以认为这些尺寸的平均值和范围保证了不同尺寸的植入物。在一些实施例中，可以提供一组不同尺寸的植入物(例如，3‑10种不同尺寸)，并且可以根据给定患者的主动脉弓的具体测量值轻松选择尺寸(参见下表3)。在另一种替代方案中，可以根据患者的独特测量值定制植入物。后两种选项可能非常适合主动脉弓形态变化很大或几何形状特别复杂的患者。

[0068] 根据上述人类主动脉的平均值和范围，两个或更多个可扩张结构可以适当地定尺寸以放置在主动脉中。在示例性实施方式中，每个可扩张结构的长度在30mm至60mm之间，典型地长度约为40mm，并且最大横向尺寸(例如，直径)在30mm至55mm之间，典型地为30mm至46mm之间。这些尺寸适应普通成年人的大多数主动脉，同时提供沿着目标区域引起压力反射反应所需的拉伸。可扩张结构的长度可以相同或不同，并且直径可以相同或不同。

[0069] 下表3示出了一组不同尺寸的植入物和相关联的直径，这些尺寸基于CTA研究中超过50名患者的主动脉弓的相关尺寸列表。部件A指的是设置在目标区域处的更远侧的可扩张结构(图1中的20)，部件B指的是设置在目标区域处的更近侧的可扩张结构(图1中的10)。如上所述，可以基于患者主动脉弓的CT扫描来选择适合患者独特形态的植入物尺寸。将理解的是，一组尺寸可以包括任何所述尺寸或其任何组合，以及未列出的各种其他组合。
表3.植入物构造尺寸(直径)
尺寸 部件A 部件B
1 30 mm 30mm
2 30mm 34mm
3 30mm 38mm
4 34mm 34mm
5 34mm 38mm
6 34mm 42mm
7 38mm 38mm
8 38mm 42mm
9 38mm 46mm
10 42mm 42mm
11 42mm 46mm
12 42mm 50mm

[0070] 在另一方面，两个或更多个可扩张结构通过多个柔性连接件串联连接。优选地，连接件是可轴向扩张的(例如，之字形设计)，以优化与主动脉弓的外曲率和内曲率的一致性。在一些实施例中，连接件轴向可扩张5‑20mm，典型地约为5‑10mm。在一些实施例中，连接件在未扩张的5mm和高达约10mm或更完全扩张之间，使得主动脉弓外曲率上的连接件可以扩张，而主动脉弓内曲率上的连接件可以保持未扩张，如图1A‑1B所示。

[0071] 在另一方面，每个可扩张结构的长度典型地在30mm至50mm之间，优选地约为40mm，使得包括柔性连接件的整个植入物的总长度在65mm至110mm之间，典型地在70‑90mm之间，取决于连接件的轴向延伸。这些长度允许植入物延伸超出头臂动脉的横向方面和左锁骨下动脉的横向方面至少10mm，以确保装置的安全稳定的负载区。基于CTA研究，当连接件未扩张时，植入物约为85mm，当连接件完全扩张时，植入物约为10mm或更大(例如，10‑20mm)。

[0072] 基于先前的动物研究，人们认为人类主动脉弓压力感受器需要拉伸至少约20％才能实现压力感受器神经信号的显著增加。因此，植入物的尺寸最大横向尺寸或直径至少比目标区域处的自然直径大20％(例如，CT血管造影研究中的测量值C)。植入物的直径应足以确保在头臂动脉和左锁骨下动脉的横向出口之外的终端着陆区(例如，图13中的位置A和D)处的主动脉弓壁充分贴合。为了尺寸设计的目的，植入物的直径测量为最大横向尺寸(例如，对于方形横截面，图10A中所示的对角线)。基于CTA研究，植入物的尺寸可以设计成多种不同的直径，例如30mm、34mm、38mm、42mm、46mm和50mm。植入物可以由不同直径的部件A和B构造成，例如表3中所示的。IV.作用机制

[0073] 为了进一步理解植入物的尺寸设计，应该理解植入物降低血压的作用机制。将主动脉弓视为圆形横截面并将动脉壁视为离散弧长是有帮助的，如图15A所示的图片和弧长公式所确定的。在植入物具有方形横截面的情况下(如图10A所示)，主动脉直径视为分成相等部分(例如，四个相等部分)的圆。如果主动脉弓直径为25mm，则半径将为12.5mm，每个弧长将为19.6mm，如图15B所示。在插入相同示例的30mm直径植入物后，主动脉弓半径将为15mm，每个弧长将为23.6mm，但前提是主动脉弓保持圆形，如图15C所示。

[0074] 因此，由于半径增加20％，从基线(图15B)到植入后(图15D)的弧长变化将增加20％，而其他变量保持不变。换言之，主动脉的每个弧将拉伸20％。然而，在插入植入物后，主动脉弓不保持圆形。每个弧的曲率半径增加，同时与该弧相对应的中心角减小(参见图
23C)。这两个变量沿相反方向的变化混淆了对所得弧长的准确估计和主动脉弓拉伸的程度，但是这种方法提供了对获得的拉伸的足够合理的估计，以适当地确定植入物的尺寸以实现至少20％的拉伸。值得注意的是，上述分析假设图10A中的植入物的横截面为方形，但可以修改此分析以考虑图11A中的将会将横截面分成三个相等的部分的植入物或图12A中的将会将横截面分成五个相等的部分的植入物。

[0075] 因此，通过上述方法，植入物可以定尺寸为提供目标动脉壁至少20％的拉伸。在一些实施例中，植入物可以稍微过尺寸以确保至少20％的拉伸或适应主动脉尺寸的变化，同时仍然确保在所有情况下至少20％的拉伸。在一些实施例中，植入物可以构造成提供附加的拉伸，例如，20‑30％、50％的拉伸，甚至100％的拉伸可以在许多患者中安全地执行。

[0076] 如前所述，这种设计允许将装置部署并稳定在血管系统内的主要解剖目标处。优选地，该目标位置位于主动脉弓内，以拉伸主动脉弓压力感受器，该主动脉弓压力感受器定位成沿着主动脉弓的圆柱形部段，该部段根据人类主动脉弓CT血管造影研究将主动脉包裹在左侧颈总动脉和左侧锁骨下动脉的起始点之间(包括沿着内曲率)。主动脉弓压力感受器沿着主动脉弓的内曲率延伸，并围绕主动脉弓周向地延伸至主动脉弓的外曲率或鞍区，但这些压力感受器最集中的位置位于主动脉弓上邻近左锁骨下动脉的部段，该部段沿着直径C包裹主动脉，如图16中的目标T所示。本文所述的植入构造专门构造成针对该位置，但也在安全和可能的情况下尽可能拉伸邻近的压力感受器。V.在目标区域处的递送和放置

[0077] 在另一方面，植入装置特别适合于血管内递送和部署，因为植入物具有用于前进通过脉管系统的塌缩构造和用于接合动脉壁的扩张构造，如图1所示。在塌缩构造中，植入物设置在递送导管中，以有助于血管内递送至主动脉弓处的目标位置并随后部署。

[0078] 在示例性实施例中，植入物是预加载到带护套的递送导管中的自扩张结构，如图17所示。如图所示，血管内递送导管设计成递送处于塌缩构造的植入物，并将植入物定位和部署在目标位置处，诸如图16所示的。递送导管包括内部引导线材内腔，使得其可以沿着定位在主动脉弓中的引导线材GW前进。在所示实施例中，递送导管200包括导管轴201，植入物
100塌缩在导管轴201上，并且在其上设置可伸缩护套202，该护套将植入物约束在塌缩构造中，直到植入物定位在期望的目标位置处，定位例如通过标记物(例如，不透射线标记物或超声标记物)的可视化。标记物可以是附连于连接件和/或任一或两个可扩张结构的涂层或标记物。在一些实施例中，连接件可以由与框架不同的材料制成，使得连接件本身通过可视化技术清晰可见。递送导管还可以包括远侧末端203以引导在GW上的前进，以及冲洗端口
211，用于在递送之前、期间或之后进行冲洗。递送导管包括手柄210，临床医生可以通过该手柄缩回护套以部署自扩张植入物。典型地，递送导管的总长度(l)在100‑150cm之间(例如，约135cm)，以通过将导管插入穿过股动脉来容易地进入主动脉弓。

[0079] 在一些实施例中，递送导管可以构造成在缩回护套时递送整个植入物，从而快速连续地部署第一可扩张结构和第二可扩张结构。可扩张结构的长度足以使得尽管在部署时有任何微小的轴向运动，可扩张结构10仍部署在目标位置处。尽管首先部署结构20，但定位和部署的目标是将结构10部署在目标位置处。在其他实施例中，递送导管可以构造成允许护套增量地缩回指定的距离，以顺序地递送可扩张结构，首先放置更远的第二结构，然后将第一可扩张结构精确地定位在目标位置处，轴向可扩张连接件为最后部署的可扩张结构的定位提供了一些余地。在其他实施例中，植入物可以是囊体可扩张的并且以塌缩构造设置在递送导管的囊体上，囊体适合地定尺寸成在主动脉中扩张，以将植入物扩张并部署在目标区域中。

[0080] 在部署时，植入物利用框架的支柱形成开口的格子，其设计成拉伸主动脉弓并刺激主动脉弓压力感受器，从而降低血压，同时动脉壁通过框架的主要开口暴露于每次主动脉脉动，如图10A‑12B中的示例实施例所示。

[0081] 图18A‑18D示出了通过部署本文所述的植入装置来治疗高血压的示例性方法的顺序步骤。如图18A所示，引导线材GW前进穿过入口点(例如，股动脉)，并通过脉管系统前进到主动脉弓中。诸如荧光透视之类的可视化技术可以验证GW在目标区域中的位置。如图18B所示，递送导管200沿着GW前进，导管具有植入物100，该植入物以塌缩构造设置在导管轴201上并约束在可伸缩外护套202内。一旦植入物定位在主动脉弓内的期望的目标位置处，就缩回外护套202，从而允许自扩张植入物100弹性部署到其扩张构造中，其中两个可扩张结构10、20与动脉壁接合，如图18C所示。然后撤回引导线材GW和递送导管201，使植入物锚定在主动脉弓内的目标位置处，并且至少一个可扩张结构100抵靠目标区域处的动脉壁接合并拉伸动脉壁，以长期降低血压，如图18D所示。

[0082] 图19示出了使用植入装置治疗高血压的示例性方法。该方法包括以下步骤：沿着主动脉弓中的目标区域部署包括一个或多个可扩张结构的植入物，所述目标区域限定为在LCCA和LSA之间包裹主动脉的窄带；利用植入物的支柱将沿着目标区域的动脉壁拉伸至少20％，从而引起压力反射反应；以及使被拉伸的目标区域的大部分暴露于通过植入物的支柱之间的主要开口的脉动血流，从而提供长期的血压降低。

[0083] 图20示出了通过将植入物部署到主动脉弓来治疗高血压的另一种示例性方法。该方法包括以下步骤：沿着主动脉弓中的目标区域部署包括两个或更多个可扩张结构的植入物，其中至少一个可扩张结构接合目标区域；利用植入物的支柱将沿着主动脉弓的动脉壁拉伸至少15％，典型地拉伸约20％，从而引起压力反射反应以降低血压；使拉伸的目标区域的大部分暴露于通过植入物的支柱之间的主要开口的脉动血流，从而提供长期的血压降低；以及利用两个或更多个可扩张结构将植入物长期锚定在目标区域中，其中可扩张结构通过轴向可扩张连接件串联地互连以适应主动脉弓的曲率和复杂几何形状，从而提供长期固定。

[0084] 图21A‑1至21C‑3示出了可扩张结构的替代设计，每个可扩张结构均由一个或多个线材限定。与图10A‑13D所示的沿着横向侧连结的预限定框架不同，每个可扩张结构可以由一个或多个线材限定，这些线材根据植入物的所需尺寸和特性来限定设计。在一些实施例中，可扩张结构可以由单个连续线材形成，该线材以蜿蜒、正弦或之字形图案延伸，以形成所需尺寸的周向环或带，从而跨越目标区域并在扩张时施加足够的向外力，以将动脉壁拉伸至期望量(例如，约20％或更多)。在一些实施例中，可扩张结构由两个以上线材形成，这些线材以如下的图案限定，以形成所需尺寸的周向环或带并施加所需的力。典型地，线材为镍钛诺，并且以比动脉直径大得多的成形直径设定，以将动脉拉伸至目标直径，从而确保压力感受器充分拉伸。线材的规格可以选择成确保满足力的要求并确保植入物的使用寿命。值得注意的是，在许多此类实施例中，这些可扩张结构的横截面形状基本上是圆形的，使得可扩张结构均匀地增加血管壁的半径，同时该设计在部署后仍使动脉壁充分暴露于脉动力。

[0085] 图21A‑1至21C‑3示出了由线材(例如镍钛诺线材)形成的可扩张结构的三种不同设计(10A、10B和10C)。图21A‑1至21C‑1示出了处于成形直径的结构。图21A‑2至21C‑2示出了处于血管直径的结构。图21A‑3至21C‑3示出了处于约束构造下的结构，用于递送至主动脉中的目标位置。在所示的实施例中，设计构造和尺寸设计成用于部署在主动脉弓中。在一些实施例中，当主动脉具有在20‑25mm范围内的血管直径时，可扩张结构可以构造成使得形成的直径在35‑40mm之间，典型地约为38mm，研究表明，这对这些直径的模拟血管施加足够的力以实现动脉壁的适当拉伸(例如，典型地为20％或更多)。在这些实施例中，血管直径处的长度l2可以在10‑30mm之间，典型地为10‑25mm。在一些实施例中，在血管直径下，10A具有约23mm的长度，10B具有约17mm的长度，10C具有约14mm的长度。在约束构造中，由于缩短效应，长度略长(例如，分别为24mm、18mm和15mm)。在一些实施例中，线材直径在0.2mm至1.5mm之间，典型地在0.5mm至1mm之间，更典型地约为0.6mm。

[0086] 使用类似于图21A‑1至21C‑3中的线结构实施例进行研究，以展示植入物通过增加动脉直径提供适当拉伸的可行性，同时仍允许足够的顺应性以维持长期效果。这些研究是在顺应性0.45mm树脂管中进行的，该树脂管制造成模拟主动脉弓中动脉壁的顺应性和结构。研究结果在图22中示出。测量并记录了0.45mm树脂管的顺应性。将示例性可扩张结构放入相同的0.45mm树脂管中，并将所得顺应性(虚线)与空管的顺应性(实线)一起绘制。这两个数据集都通过二阶多项式的线性回归很好地拟合。

[0087] 图22展示了植入环持续拉伸树脂管，同时保持顺应性。例如，在50mmHg压力下，植入环将直径从20mm增加到约23mm，或拉伸15％。类似地，在200mmHg压力下，植入环将直径从25mm增加到约29mm，或拉伸16％。植入环的效果也可以从压力的角度来解释。例如，在
100mmHg压力下，空管(代表天然高血压血管)的直径约为21mm。将植入环放入该管中使直径增加到约24mm，这对应于空管中的180mmHg压力。在这种情况下，植入环的向外力相当于+
80mmHg静态压力。在该示例中，压力感受器受到15％的拉伸或等效压力升高+80mmHg的刺激。因此，假设植入环将触发与压力升高一致的压力感受器反应，并因此将降低全身压力。

[0088] 虽然已经证明压力感受器反射的急性刺激会导致全身血压立即下降，但也已经证明持续的反应需要保持脉动性。图22还表明，在植入环就位(植入环处理的血管类似物)的情况下保持空管(天然血管类似物)的脉动性。这是显而易见的，因为空管和植入环管的顺应性曲线的斜率基本上平行。例如，在100至200mmHg之间，空管脉动在21mm至25mm之间(19％)，而植入环就位的同一管脉动在24mm至29mm之间(21％)。

[0089] 图23A‑23B示出了另一实施例120，其利用多个可扩张结构10、20、40，每个结构具有如图21A‑21C所示的线材设计，并且通过柔性连接件30互连。在该实施例中，DV表示公称血管直径。DA是活动段直径，其大于DV以施加期望的拉伸，同时可扩张结构设计保持脉动性。DD和DP分别表示远侧可扩张结构和近侧可扩张结构的扩张直径。DD最大直径和DP中的每一个可以大于或等于DA以充分接合血管并防止迁移。在一些实施例中，近侧可扩张结构和远侧可扩张结构可以具有喇叭形设计以提供对迁移的阻力。在一些实施例中，可扩张结构可以包括用于抵抗迁移的倒钩或抓握涂层。在一些实施例中，植入物可以构造成在部署后固定(例如，诸如通过粘合剂或涂层)，以允许在部署期间重新定位。柔性连接件或桥接件连接三个可扩张结构，每个结构能够轴向伸长或压缩，从而允许柔性以与弓的形状相匹配。例如，柔性连接件允许在外半径处进行更多的拉伸/伸长，而沿着弓的内半径进行更少的拉伸或甚至压缩，如图23B所示。

[0090] 将理解的是，这些线材设计可扩张结构也可以用作图10‑13中的植入物的可扩张结构，并且可以具有类似的尺寸。例如，中心结构的尺寸可以大于近侧结构和远侧结构的直径，例如，直径或最大横向尺寸比近侧结构和远侧结构大1.2‑1.5倍。还将理解的是，可以使用各种柔性连接件设计。图24A‑24F描绘了各种柔性连接件设计，其包括一个或多个正弦曲线(如图24A所示)、V形部分(如图24B‑24D所示)、之字形区域(如图24E所示)或盘绕结构(如图24F所示)，从而允许相邻环或结构之间的轴向扩张。虽然此处描绘了具体的柔性连接件或桥接件，但将理解的是，可以使用任何合适的柔性连接件，并且所示的桥接件设计可以进一步延伸，以提供增加的轴向伸长，从而更好地适应主动脉弓。VI.替代植入物设计和部署

[0091] 如先前的实施例中所述，假设植入装置利用周向拉伸的刺激来激活主动脉压力感受器神经。然而，将理解的是，轴向拉伸也可能是相关的，并且可以用于提供压力感受器的附加激活。在一些实施例中，植入物可以构造成作为横向方向的附加或替代沿轴向方向拉伸动脉壁。

[0092] 图25‑26描绘了植入装置，该植入装置构造成周向/侧向和轴向地拉伸动脉壁，从而提供压力感受器的附加激活以进一步增强压力反射反应。

[0093] 如图25所示，植入物121可以包括不同构造的可扩张结构，其中中间可扩张结构40提供整个申请中描述的周向(例如横向)拉伸，并且到近侧可扩张结构10和远侧可扩张结构20的连接件30构造成提供沿着动脉壁的轴向拉伸。与一些先前的实施例一样，该设计可以是三结构设计，其具有部署在目标区域处的近侧锚定结构和远侧锚定结构以及中间活动结构。在该设计中，将近侧结构10和远侧结构20连接至中间活动结构40的柔性连接件(即桥接件)构造成轴向弹簧，其是可压缩的，以在部署时提供轴向力。

[0094] 图26示出了图25的植入物的部署顺序步骤。在第一步骤中，远侧结构20部署在目标区域远侧的位置处。在第二步骤中，中间活动结构40部署在目标区域处。然而，当中间结构40展开时，递送导管200向远侧前进以压缩远侧结构20和中间结构40之间的轴向弹簧，这轴向加载了柔性连接件，从而为远侧结构和中间结构40之间的动脉壁提供轴向拉伸力。在第三步骤中，当近侧结构10部署时，通过在部署期间再次推动递送导管来压缩中间结构40和近侧结构10之间的连接件30，使得压缩的桥接连接件从中间结构40向近侧结构10提供附加的轴向拉伸力。因此，这种方法不仅可以通过部署的中间活动结构在目标区域处提供周向拉伸，还可以沿近侧方向和远侧方向从目标区域提供轴向拉伸，从而在减小的植入物直径下提供增强的压力感受器激活或潜在等效的压力感受器激活。虽然此处描述了具体的设计，但将理解的是，连接件和/或近侧可扩张结构和远侧可扩张结构的各种其他设计可以提供轴向拉伸力，以提供增强的压力感受器激活。

[0095] 因此，本文所述的植入装置和相关方法解决了治疗对多种药物无反应的严重高血压患者的未满足的临床需求。现有的常规治疗和疗法(例如，肾神经切除术、颈动脉装置)由于其有限的降压效果或不良事件风险，对此类人群的影响极小或有限。目前描述的植入物旨在基于历史和动物研究以及识别主动脉弓压力感受器的独特解剖学和生理学以及上述CT血管造影研究来满足这种未满足的临床需求。本文所述的植入物允许充分拉伸主动脉弓的特定目标区域，这触发高度敏感的压力感受器，从而持续且可靠地降低患者的血压，同时避免与针对诸如颈动脉之类的其他血管的常规方法相关联的不利风险和缺点。

[0096] 在前述说明书中，参照本发明的具体实施例描述了本发明，但是本领域技术人员将认识到本发明不限于此。上述发明的各种特征、实施例和方面可以单独或联合使用。此外，在不偏离本说明书的更广泛的精神和范围的情况下，本发明可用于本文所描述的那些环境和应用之外的任何数量的环境和应用中。因此，本说明书和附图应视为说明性的，而非限制性的。应认识到，本文中使用的术语“包括”、“包含”和“具有”特别地旨在理解为开放式的术语。除非另有说明，否则术语“约”被认为表示在+/‑10％以内。任何对出版物、专利或专利申请的引用全文均为所有目的以参见的方式纳入本文。