技术领域
[0001] 本发明涉及胶囊内镜、医疗器械技术领域，尤其涉及探路胶囊、其制备方法及其应用。
相关背景技术
[0002] 在医疗诊断的过程中，胶囊内镜检查由于无痛苦、易耐受、操作方面、无创等优点，在医护人员和广大患者中得到广泛应用和认可。在胶囊内镜的临床检查中，医生发现有部分患者由于肿瘤或者各种疾病导致肠道狭窄，可能会发生胶囊滞留体内的风险。因为正常的胶囊内镜不可降解，如发生胶囊滞留体内，必须取出，否则将导致严重后果；且不同于胃与结肠，小肠解剖位置特殊，胶囊发生滞留后，其取出较困难，有时甚至需进行剖腹手术，这给患者带来极大的痛苦，甚至产生医疗纠纷。因此，需要一种准确判断肠道条件是否适合进行胶囊内镜检查的方法；该方法不仅无创、安全，而且可靠，既不让患者经受不必要的检查或手术，也不让患者丢失使用胶囊内镜检查疾病的机会。鉴于此，研究者通过不断探索，体内可降解的探路胶囊逐渐研发出现，探路胶囊可对进行消化道内镜检查的患者提前进行预判，以了解患者是否尊在上述肠道狭窄等问题，进而确定患者是否可以进行消化道胶囊内镜检查。
[0003] 现有技术的探路胶囊中组成包含胶囊主体和无线电探测器两部分，胶囊主体与消化道胶囊内镜的外形和尺寸完全一致，主要由可降解的乳糖材料构成，且内含可在X射线下显影的钡剂和无线射频感应器，但不含与消化道胶囊内镜相同的镜头与电子元器件等。此种探路胶囊的两端设有时间指示器，当遇到体内狭窄部位发生滞留时，胶囊主体的时间指示器能够在消化液作用下溶解从而使整个胶囊主体降解。但上述探路胶囊内含有无线射频感应器和钡显影剂，无线射频感应器多为不可降解的电子器件，进入人体后仍然存在一定的滞留风险。
具体实施方式
[0030] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
[0031] 鉴于现有技术中，探路胶囊存在滞留人体的风险，本申请提供了一种探路胶囊，其通过对探路胶囊中第一崩解体和第二崩解体中原料的选择和原料的比例进行限定，且通过隔离带与第二崩解体长度的限定，使得探路胶囊在人体中施用时，可根据需要灵活调控探路胶囊排出体外的时间，有效避免了探路胶囊在人体内的滞留。具体的，本发明实施例公开了一种探路胶囊，由第一崩解体、第二崩解体和胶囊包衣组成；
[0032] 所述第一崩解体为半胶囊形的实心结构，设置于探路胶囊的两端；所述第二崩解体的直径与所述第一崩解体直径相同，与所述第一崩解体组成胶囊状，所述第二崩解体为实心结构；所述胶囊包衣设置于所述第一崩解体和所述第二崩解体两端的表面，所述第二崩解体表面未设置胶囊包衣的部分为隔离带；
[0033] 所述第一崩解体的制备原料包括：无水乳糖50 60wt%，淀粉5 10wt%，滑石粉2~ ~ ~5wt%，酒石酸10 15wt%，碳酸氢钠10 15wt%，造影剂10 15wt%；
~ ~ ~
[0034] 所述第二崩解体的制备原料包括：无水乳糖50% 60%、淀粉20% 30%、滑石粉2%~ ~ ~10%、交联聚乙烯吡咯烷酮5% 15%；
~
[0035] 所述隔离带的宽度为1 10mm；所述第二崩解体的长度为7 20mm。~ ~
[0036] 本申请提供的探路胶囊，可根据时间需要灵活控制探路胶囊第二崩解体和第一崩解体的崩解时间，进而控制排出体外的时间。
[0037] 本申请探路胶囊的结构示意图如图1所示，图中1为第一崩解体，2为第二崩解体，3为胶囊包衣，4为隔离带。其中，所述第一崩解体为半胶囊形即半球形和圆柱形的组合体，其为实心结构，所述第二崩解体与所述第一崩解体组成胶囊状，即所述第二崩解体的直径与第一崩解体的直径相同，所述第二崩解体为实心结构。所述探路胶囊还包括胶囊包衣，所述胶囊包衣设置于所述第一崩解体表面还设置于第二崩解体两端的表面，而所述第二崩解体表面未设置有胶囊包衣的部分为隔离带。
[0038] 所述第一崩解体设置于探路胶囊的两端，所述第二崩解体设置于所述探路胶囊中间，且胶囊包衣完全包裹第一崩解体表面且延伸覆盖至第二崩解体两端，只有隔离带表面没有覆盖胶囊包衣，以此保证第二崩解体未崩解至第一崩解体暴露出来之前，第一崩解体是完整的，其中的造影剂不泄露。
[0039] 所述第一崩解体中的酒石酸和碳酸氢钠常用作泡腾剂，其与水接触后会发生化学反应生成二氧化碳，使第一崩解体快速崩解，所述酒石酸和所述碳酸氢钠的含量越高崩解速度越快。所述第一崩解体含有造影剂，造影剂为硫酸钡，便于外部设备进行胶囊探测；所述酒石酸和碳酸氢钠的存在使得第一崩解体快速崩解，优选控制在1h内。所述第一崩解体中，无水乳糖的含量为50 60wt%，具体的，所述无水乳糖的含量为51 59wt%，更具体地，所述~ ~无水乳糖的含量为51wt%、52wt%、53wt%、54wt%、55wt%、56wt%、57wt%、58wt%、59wt%或60wt%，也可以是范围内的其他数值；所述淀粉的含量为5 10wt%，具体的，所述淀粉的含量为5wt%、~
6wt%、7wt%、8wt%、9wt%或10wt%，也可以是范围内的其他数值；所述滑石粉的含量为2 5wt%，~
具体的，所述滑石粉的含量为2wt%、3wt%、4wt%或5wt%，也可以是范围内的其他数值；所述酒石酸的含量为10 15wt%，具体的，所述酒石酸的含量为10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%或~
15wt%，也可以是范围内的其他数值；所述碳酸氢钠的含量为10 15wt%，具体的，所述碳酸氢~
钠的含量为10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%或15wt%，也可以是范围内的其他数值；所述造影剂的含量为10 15wt%，具体的，所述造影剂的含量为10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%~
或15wt%，也可以是范围内的其他数值。
[0040] 所述第二崩解体中，无水乳糖作为主要填充剂，淀粉作为粘合剂与无水乳糖混合可增加整体黏度，尤其在吸水之后表现的更加明显，淀粉含量越多，胶囊吸水后黏度越大，崩解速度越慢；滑石粉用作润滑剂，使胶囊在压片过程中更容易成形，交联聚乙烯吡咯烷酮用作胶囊的崩解剂，其吸水后具有很强膨胀性，膨胀后使胶囊体更容易崩解，因此其含量越高，胶囊崩解速度越快。根据第二崩解体各成分的化学特性，可通过不同的成分配比来获得不同崩解时间的探路胶囊。所述无水乳糖的含量为50 60wt%，具体的，所述无水乳糖的含量~为50wt%、51wt%、52wt%、53wt%、54wt%、55wt%、56wt%、57wt%、58wt%、59wt%或60wt%，也可以是范围内的其他数值；所述淀粉的含量为20 30wt%，具体的，所述淀粉的含量为20wt%、21wt%、~
22wt%、23wt%、24wt%、25wt%、26wt%、27wt%、28wt%、29wt%或30wt%，也可以是范围内的其他数值；所述滑石粉的含量为2 10wt%，具体的，所述滑石粉的含量为2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、~
6wt%、7wt%、8wt%、9wt%或10wt%，也可以是范围内的其他数值，所述交联聚乙烯吡咯烷酮的含量为5 15wt%，具体的，所述交联聚乙烯吡咯烷酮的含量为5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、~
10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%或15wt%，也可以是范围内的其他数值。本申请中，所述第二崩解体优选在30h内部分崩解，且不将第一崩解体暴露出来。
[0041] 所述第一崩解体和第二崩解体的压合密度对其崩解速度也有影响，压合密度越大，第一崩解体和第二崩解体越紧实，其内部各部分材料之间的空气间隙越小，崩解速度越慢，反之，崩解速度越快。为了使第二崩解体于30h内崩解，所述第二崩解体的压合密度为1~3 3 3 3 3
1.5g/cm ，具体的，所述第二崩解体的压合密度为1.0g/cm 、1.1g/cm 、1.2g/cm 、1.3g/cm 、
3 3
1.4g/cm或1.5g/cm，也可以是范围内的其他数值；为了使第一崩解体于1h内快速崩解，所
3
述第一崩解体的压合密度为1.4 1.8g/cm ，具体的，所述第一崩解体的压合密度为1.4g/
3 3 3 ~3 3
cm、1.5g/cm、1.6g/cm、1.7g/cm或1.8g/cm，也可以是范围内的其他数值。
[0042] 所述胶囊包衣的制备原料包括派瑞林、乙基纤维素和玉米朊中的一种或多种，所述胶囊包衣的厚度为10 100μm。~
[0043] 由于胶囊包衣不允许消化液通过，探路胶囊的崩解过程是：隔离带部分的第二崩解体外表面与消化液接触的部分先崩解，在第二崩解体崩解至第一崩解体暴露在消化液中后，第一崩解体才开始崩解，第一崩解体、第二崩解体崩解完成后，最后剩下包衣随肠道排出体外。由此可知，隔离带的宽度直接影响到第二崩解体与消化液接触的面积，即最开始崩解的第二崩解体材料面积，此接触面积越大，第二崩解体崩解的速度越快，反之越慢。
[0044] 而探路胶囊的尺寸变化不一定会使隔离带宽度增加，比如探路胶囊尺寸增加，仅通过增加两端第一崩解体的尺寸使胶囊整体尺寸增加，在不改变胶囊崩解时间的条件下，可不需要增加隔离带宽度。由于第一崩解体崩解时间很短，相对于第二崩解体的崩解时间可忽略不计，因此增加第一崩解体尺寸对胶囊整体崩解的时间影响不大，不需要通过增加隔离带宽度来平衡探路胶囊崩解时间。本申请中隔离带宽度范围为1 10mm；第二崩解体长~度范围为7 20mm，根据隔离带的宽度可以调控第二崩解体的崩解时间在＜30h、30 70h、＞~ ~
70h变动。在上述第一崩解体和所述第二崩解体的制备原料配比一定条件下，为了实现第二崩解体于30 70h崩解，所述隔离带宽度范围为3 6mm；所述第二崩解体长度范围为10 15mm。
~ ~ ~
[0045] 本申请探路胶囊在体内的过程具体为：探路胶囊吞入体内后，隔离带部分可与消化液接触，接触部分发生反应开始缓慢崩解，其崩解的速度与接触面积的大小有关，接触面积越大，第二崩解体的崩解速度越快。例如，第二崩解体设置成在与消化液接触的30h内，部分材料崩解，但仍能有效连接第一崩解体支撑胶囊保持胶囊状；当患者胃肠道通畅，探路胶囊将在30h内被排出体外，此时胶囊外形仍为胶囊状，第一崩解体完好，第二崩解体部分崩解；当患者存在胃肠道梗阻、狭窄，探路胶囊在胃肠道内会出现卡顿，当胶囊与消化液接触时间大于30h时，第二崩解体继续崩解、断裂，并使第一崩解体暴露在消化液中，第一崩解体崩解，释放出造影剂；第一崩解体、第二崩解体在72h内可完全崩解，最终剩余胶囊包衣塌陷、被压扁，缩小体积并排出体外。
[0046] 本申请还提供了探路胶囊的制备方法，包括以下步骤：
[0047] S1）按照比例关系将无水乳糖、淀粉、滑石粉、酒石酸、碳酸氢钠和造影剂混合，得到第一混合物，将所述第一混合物置于半球和圆柱形的半胶囊形模具中进行压制，得到第一崩解体；
[0048] 按照比例关系将无水乳糖、淀粉、滑石粉和交联聚乙烯吡咯烷酮混合，得到第二混合物，将所述第二混合物置于圆柱形的模具中进行压制，得到第二崩解体；
[0049] S2）将所述第一崩解体和所述第二崩解体连接，得到初始探路胶囊；
[0050] S3）将所述初始探路胶囊除隔离带外的位置制备胶囊包衣，得到探路胶囊。
[0051] 在制备探路胶囊的过程中，本申请首先制备了第一崩解体和第二崩解体，按照所述第一崩解体的形状，将无水乳糖、淀粉、滑石粉、酒石酸、碳酸氢钠和造影剂混合得到的第一混合物，置于半胶囊形模具中进行压制，即得到第一崩解体，所述半胶囊形模具是半球和圆柱形的组合模具。所述压制的压力为1 5T，时间为1 5min；具体的，所述压制的压力为1T、~ ~2T、3T、4T或5T，也可以是范围内的其他数值；时间为1min、2min、3min、4min或5min，也可以是范围内的其他数值。同时，按照第二崩解体的形状，将无水乳糖、淀粉、滑石粉和交联聚乙烯吡咯烷酮混合，得到第二混合物，再将第二混合物置于圆柱形的模具中进行压制，得到第二崩解体，所述压制的压力为1 5T，时间为1 5min，具体的，所述压制的压力为1T、2T、3T、4T~ ~
或5T，也可以是范围内的其他数值；时间为1min、2min、3min、4min或5min，也可以是范围内的其他数值；第一崩解体制备过程中的半球和圆柱形的模具与第二崩解体制备过程中的圆柱形模具需要保证第一崩解体和第二崩解体可形成胶囊形状。
[0052] 本申请然后将所述第一崩解体和所述第二崩解体连接，得到初始探路胶囊；在此过程中，所述连接按照本领域技术人员熟知的方式进行，示例的，可采用粘结的方式实现第一崩解体和第二崩解体的连接，具体的，在胶囊主体边缘均匀涂抹粘结层，将第一崩解体和第二崩解体连接，即得到初始探路胶囊。
[0053] 按照本发明，最后将初始探路胶囊除隔离带外的位置制备胶囊包衣，以得到探路胶囊。所述制备胶囊包衣的方法可采用涂覆的方法，也可采用喷涂的方式，也可以直接在薄膜包衣机中进行，对此本申请没有特别的限制；示例的，将探路胶囊装入固定夹具中，隔离带进行遮挡，匀速转动夹具，将镀膜液放入喷枪中，通过气泵基于压力，使镀膜液分散成微米级雾状颗粒，喷涂在匀速转动的胶囊表面，形成胶囊包衣。在本申请中，所述镀膜液包括派瑞林、乙基纤维素或玉米朊等。
[0054] 本申请还提供探路胶囊在判断肠道堵塞情况中的应用，所述探路胶囊为上述方案所述的探路胶囊。
[0055] 进一步的，所述应用具体为：
[0056] 施用探路胶囊，在30h内观测探路胶囊是否完整排出；
[0057] 若是，则适合进行胶囊内镜检查；
[0058] 若否，则不适合进行胶囊内镜检查。
[0059] 本申请提供的探路胶囊与消化液接触面为360°，可有效防止胶囊崩解时出现堵塞，导致无法崩解滞留体内的情况；胶囊结构简单，易于生产加工，可提高生产效率；胶囊非降解部分为两个半囊薄膜，体积更小，更容易排出体外，可减小非降解物质滞留体内的风险。
[0060] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的探路胶囊、其制备方法及其应用进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
[0061] 实施例1
[0062] （1）称取总质量为1g，且质量比为50：10：5：12：12：11的无水乳糖、淀粉、滑石粉、酒石酸、碳酸氢钠、硫酸钡混合后放入压片机的半球与圆柱的组合形模具中，模具控制半球与圆柱的组合形高度为6mm，在1T的压力条件下，保压2min，打开模具，取出压制好的半球与圆柱的组合，得到第一崩解体；
[0063] （2）称取总质量为3g，且质量比为50：30：10：10的无水乳糖、淀粉、滑石粉、交联聚乙烯吡咯烷酮放入压片机的圆柱形模具中，模具控制圆柱形总高度为15mm，在1T的压力条件下，保压2min，打开模具，取出压制好的圆柱形，得到第二崩解体；
[0064] （3）配制6wt％的粘结液，在胶囊主体边缘均匀涂抹一层形成粘接层，将第一崩解体与第二崩解体连接并晾干，得到初始探路胶囊；
[0065] （4）将组合好的初始探路胶囊装入固定夹具，第二崩解体中间为隔离带部分，该部分贴膜遮挡以形成5mm的缺口部，匀速转动夹具，将镀膜液放入喷枪中，通过气泵给予在2
5kg/cm 的压力，使之分散成微米级雾状颗粒，喷涂在匀速转动的胶囊表面，形成厚度为
0.1mm的乙基纤维素薄膜，得到探路胶囊。
[0066] 实施例2
[0067] 制备方法与实施例1相同，区别在于：隔离带为1mm。
[0068] 实施例3
[0069] 制备方法与实施例1相同，区别在于：隔离带为3mm。
[0070] 实施例4
[0071] 制备方法与实施例1相同，区别在于：隔离带为6mm。
[0072] 实施例5
[0073] 制备方法与实施例1相同，区别在于：隔离带为10mm。
[0074] 实施例6
[0075] 制备方法与实施例1相同，区别在于：模具控制圆柱形总高度为7mm。
[0076] 实施例7
[0077] 制备方法与实施例1相同，区别在于：模具控制圆柱形总高度为10mm。
[0078] 实施例8
[0079] 制备方法与实施例1相同，区别在于：模具控制圆柱形总高度为15mm。
[0080] 实施例9
[0081] 制备方法与实施例1相同，区别在于：模具控制圆柱形总高度为20mm。
[0082] 实施例10
[0083] 制备方法与实施例1相同，区别在于：模具控制半球与圆柱的组合形高度为12mm。
[0084] 实施例11
[0085] 制备方法与实施例1相同，区别在于：模具控制半球与圆柱的组合形高度为2mm。
[0086] 实施例12
[0087] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（2）中称取总质量为1g。
[0088] 实施例13
[0089] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（2）中称取总质量为5g。
[0090] 实施例14
[0091] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（2）中原材料的质量比为50：5：10：35的无水乳糖、淀粉、滑石粉、交联聚乙烯吡咯烷酮。
[0092] 实施例15
[0093] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（2）中原材料的质量比为50：35：10：5的无水乳糖、淀粉、滑石粉、交联聚乙烯吡咯烷酮。
[0094] 将上述实施例制备的探路胶囊的崩解时间进行测试，测试方法为：
[0095] 配置人工胃液：取稀盐酸16.4mL，加水800mL与胃蛋白酶10g加水稀释至1000mL；其中，稀盐酸是234mL的浓盐酸加水稀释至1000mL，得9.5% 10.5%的稀盐酸；~
[0096] 配置人工肠液：取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.4%氢氧化钠溶液调节pH至6.8；另外取胰酶10g(满足药典要求)，加水适量使之溶解；将两液混合后，加水稀释成1000ml，即得人工肠液；
[0097] 取人工胃液和人工肠液各500ml放入崩解仪的烧杯中，用崩解仪的上下摆动代替胃肠蠕动，探路胶囊在人工胃液中摆动2小时后取出放入人工肠液中，继续摆动，观察胶囊的崩解情况，并记录崩解时间，结果如表1所示；
[0098] 表1 探路胶囊崩解时间数据表
[0099] 根据实施例1 5测试结果可知，通过控制隔离带宽度可以控制定时部的崩解时间，~且能达到30 72h崩解时间的隔离带宽度优选范围为3 6mm；
~ ~
[0100] 根据实施例1、实施例6 9测试结果可知，通过控制定时部长度也可以控制定时部~的崩解时间，且能达到30 72h崩解时间的定时部长度优选范围为10 15mm；
~ ~
[0101] 根据实施例1、实施例10 11测试结果可知，改变造影释放部长度不影响整体崩解~时间。
[0102] 根据实施例1、实施例12 13测试结果可知，改变第二崩解体密度可以控制崩解时~间。
[0103] 根据实施例1、实施例14 15测试结果可知，改变第二崩解体的材料配比可以控制~崩解时间。
[0104] 实施例13 采用实验猪进行动物实验
[0105] 在实验前，对实验动物按照胶囊内镜检查的方法进行肠道准备：用牵引绳固定被测探路胶囊一端，固定位置为探路胶囊包衣外表面非隔离带部分，用于防止探路胶囊提前排出实验动物体外；实验时，探路胶囊由电子胃镜送入实验动物十二指肠内，并固定好牵引绳长度，使探路胶囊在完整状态下始终处于实验动物肠道内。探路胶囊送入实验动物体内后，分别在送入胶囊后的第30小时和第72小时对实验动物进行一次CT探测，观察探路胶囊在实验动物的崩解情况。
[0106] 动物实验结果如表2所示；
[0107] 表2 动物实验结果数据表
[0108] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
[0109] 对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
