技术领域
[0001] 本发明涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种探路胶囊、其制备方法及其应用。
相关背景技术
[0002] 胶囊内镜全称为“智能胶囊消化道内镜系统”，又称“医用无线内镜”；其是受检者通过口服内置摄像与信号传输装置的智能胶囊（探路胶囊），借助消化道蠕动使之在消化道内运动并拍摄图像，医生利用体外的图像记录仪和影像工作站，了解受检者的整个消化道情况，从而对其病情做出诊断。由于胶囊内镜具有检查方便、无创伤、无导线、无痛苦、无交叉感染、不影响患者的正常工作等优点，扩展了消化道检查的视野，克服了传统的插入式内镜所具有的耐受性差、不适用于年老体弱和病情危重等缺陷，因此其作为了消化道疾病尤其是小肠疾病诊断的首选方法。
[0003] 但是，在胶囊内镜的临床检查中，医生发现部分患者由于肿瘤或者各种疾病导致肠道狭窄，可能会发生智能胶囊滞留体内的风险。正常的胶囊内镜不可降解，如发生胶囊滞留体内必须取出，否则将导致严重后果；且不同于胃和结肠，小肠解剖位置特殊，胶囊发生滞留后取出较困难，有时甚至需进行剖腹手术，这给患者带来极大的痛苦，甚至产生医疗纠纷。因此，需要一种准确判断肠道条件是否适合进行胶囊内镜检查的方法。该方法不仅无创、安全，而且可靠，既不让患者经受不必要的检查或手术，也不让患者丢失使用胶囊内镜检查疾病的机会。
[0004] 现有技术的探路胶囊包含胶囊主体和无线电探测器两部分，胶囊主体与消化道胶囊内镜的外形和尺寸完全一致，主要由可降解的乳糖材料构成，且内含可在X射线下显影的钡剂和无线射频感应器，但不含与消化道胶囊内镜相同的镜头与电子元器件等。此种探路胶囊的两端设有时间指示器，当遇到体内狭窄部位发生滞留时，胶囊主体的时间指示器能够在消化液作用下溶解从而使整个胶囊主体降解。但上述探路胶囊内含有无线射频感应器，无线射频感应器多为不可降解的电子器件，进入人体后仍然存在一定的滞留风险，而且若探测不到无线射频感应器时，大多情况下还需要进行X射线来检测胶囊是否排出体外，增加了人体辐射的伤害。因此，提供一种可在人体内完全溶解无滞留体内风险的探路胶囊具有重要意义。
具体实施方式
[0035] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
[0036] 鉴于现有技术中探路胶囊滞留人体的问题，本申请提供了一种探路胶囊，其通过引入胶囊包衣、第一崩解体和第二崩解体，且对其进行针对性的限定，使得探路胶囊在胃肠道通畅的情况下，于30h内排出，而在胃肠道不顺畅的情况下，于30 73h崩解，在实现判断胃~肠道是否适合胶囊内镜检查的同时，还实现了在人体内可完全溶解，无滞留体内的风险；具体的，本发明实施例公开了一种探路胶囊，由空心胶囊结构的第一崩解体、设置于所述第一崩解体表面的胶囊包衣和填充于所述第一崩解体空心部分的第二崩解体；
[0037] 所述胶囊包衣的厚度为0.1 1mm；~
[0038] 以质量百分比计，所述第一崩解体的原料包括：无水乳糖 50 70%，稀释剂 15~ ~35%，润滑剂 2 10%，聚乙烯吡咯烷酮 2 5%，二氧化硅 0 5%；所述第一崩解体的厚度为3~ 3 ~ ~ ~
5mm，密度为1.1 1.6g/cm；
~
[0039] 所述第二崩解体中包括铁剂。
[0040] 本申请提供的探路胶囊的结构示意图如图1所示，其由胶囊包衣1、第一崩解体2和第二崩解体3组成，其中胶囊包衣是一种肠型薄膜包衣，其将胶囊主体‑第一崩解体2和第二崩解体3包裹在内；所述胶囊包衣的厚度为0.1 1mm，具体的，所述胶囊包衣的厚度为0.5~ ~0.8mm；示例的，本申请中胶囊包衣的厚度为0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、
0.9mm。探路胶囊中的胶囊包衣与消化液直接接触，则探路胶囊首先从胶囊包衣开始崩解，胶囊包衣崩解破裂之后第一崩解体才开始崩解，第一崩解体破裂后第二崩解体开始崩解；
由此胶囊包衣的材料和厚度会影响崩解时间，决定第一崩解体何时开始崩解，显然，胶囊包衣越厚，崩解时间越长。本申请通过限定胶囊包衣的材料使得胶囊包衣在胃部不发生溶解，完整进入小肠内，在进入小肠后胶囊包衣开始溶解；通过限定胶囊包衣的厚度，使得胶囊包衣的溶解时间预期在2h内。
[0041] 胶囊主体由两部分组成‑第一崩解体2和第二崩解体3。其中，第一崩解体2为空心胶囊状，优选由两个空心的半胶囊组成，即第一崩解体的第一空心半胶囊2‑1和第一崩解体的第二空心半胶囊2‑2；所述第一崩解体的两个空心半胶囊可以完全相同（两个空心半胶囊的圆柱部分相等），也可以不同（一个空心半胶囊的圆柱部分长于另一个空心半胶囊的圆柱部分），但需要保证组装成一个完整的空心胶囊。
[0042] 在本申请中，所述第一崩解体的原料包括：无水乳糖 50 70%，稀释剂 15 35%，润~ ~滑剂 2 10%，聚乙烯吡咯烷酮 2 5%，二氧化硅 0 5%。
~ ~ ~
[0043] 其中，所述稀释剂优选为微晶纤维素，其作为无水乳糖的稀释剂，可稀释无水乳糖的含量，降低胶囊的乳糖含量，减少患者服用胶囊后出现乳糖不耐受的情况。具体的，所述稀释剂的含量为18 33%；示例的，本申请中稀释剂的含量为16%、17%、19%、20%、21%、22%、~24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、34%。
[0044] 所述无水乳糖作为主要的填充物，其含量具体为55 63%；示例的，本申请中，所述~无水乳糖的含量为51%、52%、53%、54%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、64%、65%、66%、67%、
68%、69%。
[0045] 所述润滑剂优选为山嵛酸甘油酯，其使第一崩解体在压制中更易成型和脱模。具体的，所述润滑剂的含量为5 8%；示例的，本申请中所述润滑剂的含量为3%、4%、6%、7%、9%。~
[0046] 所述聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，以促进第一崩解体崩解；示例的，所述聚乙烯吡咯烷酮的含量为3%、4%。为了保证探路胶囊在30h后完全崩解，所述聚乙烯吡咯烷酮的含量不宜过高。
[0047] 所述二氧化硅可进一步改善探路胶囊直接压片的压实性，对第一崩解体的成型有促进作用；示例的，所述二氧化硅的含量为1wt%、2wt%、3wt%、4wt%。
[0048] 所述第一崩解体的厚度为3 5mm，示例的，所述第一崩解体的厚度为3mm、4mm或~5mm；所述第一崩解体厚度越厚，崩解时间越长，上述厚度以保证探路胶囊在30h内第一崩解
3
体部分崩解，且第二崩解体不泄漏。所述第一崩解体的密度为1.1 1.6g/cm，示例的，所述~
3 3 3 3
第一崩解体的密度为1.2g/cm、1.3g/cm 、1.4g/cm 或1.5g/cm。所述第一崩解体的密度过小，则压实性不足，难以成型，易分散崩裂，密度过大，则过于紧实，难以在预期时间内完成崩解。
[0049] 所述第二崩解体为颗粒物，其直径范围为0.2 2mm，具体的，所述第二崩解体的颗~粒物直径为0.5 1.6mm；示例的，本申请中所述颗粒物的直径为0.3mm、0.4mm、0.6mm、0.7mm、~
0.8mm、0.9mm、1.0mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm。所述第二崩解体的颗粒物直径越小，与消化液接触的面积越大，崩解的速度越快，反之越慢；但第二崩解体的颗粒物直径也不可太小，太小如粉末状，会影响消化液的流动性，反而增加崩解时间。
[0050] 以质量百分比计，所述第二崩解体中包括：铁剂 10 30%，淀粉 40 70%，葡萄糖 0~ ~ ~20%，硬脂酸镁 5 10%，二氧化硅 0 5%；所述铁剂选自富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁~ ~
和乳酸亚铁中的一种。所述铁剂可以与肠道中的硫化氢结合，形成黑色物质随大便排出体外，可以直接观测到探路胶囊的排出情况；所述铁剂的含量具体为12 20%；示例的，本申请~
中所述铁剂的含量为11%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、
27%、28%、29%或30%。
[0051] 所述淀粉作为第二崩解体的主要成分，具体的，其含量为43 60%；示例的，本申请~中所述淀粉的含量为41%、42%、44%、45%、47%、49%、50%、51%、52%、54%、57%、59%、61%、62%、
64%、66%、67%、68%、69%。
[0052] 所述葡萄糖可在肠道内被快速吸收，且可在一定程度上促进第二崩解体在消化液中的崩解速度；具体的，所述葡萄糖的含量为5 10%；示例的，本申请中所述葡萄糖的含量为~1%、2%、3%、4%、6%、7%、8%、9%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%。
[0053] 所述硬脂酸镁作为润滑剂，可提升第二崩解体的制粒性；具体的，所述硬脂酸镁的含量为6 8%；示例的，本申请中所述硬脂酸镁的含量为7%、9%。~
[0054] 所述二氧化硅对第二崩解体的成型有促进作用；具体的，所述二氧化硅的含量为24%；示例的，本申请中所述二氧化硅的含量为1%、3%。
~
[0055] 进一步的，本申请还提供了探路胶囊的制备方法，包括以下步骤：
[0056] S1）按照质量配比将无水乳糖、稀释剂、润滑剂、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化硅混合，3
压制至密度1.1 1.6g/cm后得到第一崩解体，所述第一崩解体的厚度为3 5mm；
~ ~
[0057] S2）将第二崩解体填充于所述第一崩解体的空心部分；
[0058] S3）在所述第一崩解体表面包裹厚度为0.1 1mm的胶囊包衣，得到探路胶囊。~
[0059] 在探路胶囊制备过程中，首先制备了第一崩解体，即按照质量配比将无水乳糖、稀释剂、润滑剂、聚乙烯吡咯烷酮混合，将得到的混合物在模具中压制，得到第一崩解体；所述3
模具以实现第一崩解体的厚度要求，所述压制以实现第一崩解体的密度为1.1 1.6g/cm ，~
具体的，所述压制的压力为0.5 1.5T，时间为1 10min。
~ ~
[0060] 在得到第一崩解体之后则将第二崩解体填充于所述第一崩解体的空心部分；所述填充的方式按照本领域技术人员熟知的方式进行，对此本申请没有特别的限制。
[0061] 作为优选方案，所述第一崩解体由第一空心半胶囊和第二空心半胶囊组成，在制备过程中，分别制备了第一空心半胶囊和第二空心半胶囊，则上述步骤具体为：
[0062] 按照质量配比将无水乳糖、稀释剂、润滑剂、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化硅混合后放入压片机的第一空心半胶囊形模具中，压制后得到第一崩解体的第一空心半胶囊；
[0063] 按照同样的质量配比将无水乳糖、稀释剂、润滑剂、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化硅混合后放入压片机的第二空心半胶囊形模具中，压制后得到第一崩解体的第二空心半胶囊；
[0064] 将第二崩解体的颗粒放入第一崩解体的空心部分，再采用粘结剂将所述第一空心半胶囊和所述第二空心半胶囊连接。
[0065] 在上述制备过程中，所述第一空心半胶囊和所述第二空心半胶囊的制备原料比例相同，所述第一空心半胶囊形模具和所述第二空心半胶囊形模具分别用以实现第一空心半胶囊和第二空心半胶囊的形状的确定，所述压制所采用的压具以实现第一崩解体尺寸的确定，上述模具和上述压具为本领域技术人员制备过程中采用的装置，对此本申请不进行特别的限制。
[0066] 在分别得到第一空心半胶囊和第二空心半胶囊之后，则先将第二崩解体填充于第一空心半胶囊和第二空心半胶囊组成的第一崩解体的空心部分，再将第一空心半胶囊和第二空心半胶囊采用粘结剂连接；所述粘结剂为本领域技术人员熟知的，对此本申请不进行特别的限制。
[0067] 本申请最后在第一崩解体表面包裹一层薄膜包衣，即胶囊包衣，得到最终探路胶囊。
[0068] 本申请上述探路胶囊在吞入体内后，胶囊包衣首先与消化液接触，包衣在胃部不溶解，探路胶囊将会完整地进入小肠内，探路胶囊进入小肠后，胶囊包衣开始溶解，预期溶解时间在2小时以内；胶囊包衣溶解后，第一崩解体暴露在消化液中，第一崩解体开始崩解，第一崩解体在与消化液接触的30h内（＜30h）部分溶解，但仍能保持完整胶囊状，且不使第二崩解体泄漏在消化液中；在探路胶囊进入小肠后的第30h 72h内，第一崩解体完全崩解，~第二崩解体暴露在消化液中，由于第二崩解体为颗粒物，与消化液接触后将会很快分散在消化道中，一部分被人体吸收，另一部分未来得及吸收的会与肠道中的硫化氢结合，形成硫化铁的黑色物质，并随大便排出体外，此时可以观察到患者排黑便的情况。
[0069] 进一步的，本申请还提供了探路胶囊在判断肠道堵塞情况中的应用；上述探路胶囊具体为上述方案所述探路胶囊。
[0070] 具体的，施用探路胶囊，在30h内观测探路胶囊是否完整排出；
[0071] 若是，则适合进行胶囊内镜检查；
[0072] 若否，则不适合进行胶囊内镜检查。
[0073] 更具体地，施用探路胶囊，在30h内观测探路胶囊是否完整排出；
[0074] 若是，则适合进行胶囊内镜检查；
[0075] 若否，在＞30h观察黑便排出，则不适合进行胶囊内镜检查。
[0076] 上述探路胶囊的检查流程示意图如图2所示，当患者胃肠道通畅，探路胶囊将在30h内被排出体外，此时胶囊外形仍为胶囊状，第一崩解体部分崩解，第二崩解体完好，因此若患者检查排便情况发现探路胶囊被排出体外，且大便颜色正常，说明患者胃肠道通畅，可进行胶囊内镜检查；当患者存在肠道梗阻、狭窄，探路胶囊在肠道内会出现卡顿，此时胶囊在患者体内的滞留时间会超过30h，在30 72h患者检查排便情况会发现有排黑便的情况，说~
明患者不宜进行胶囊内镜检查。因此，根据上述方式通过排便颜色可判断探路胶囊是否排出体外，而无需进行X‑ray或CT检查，对人体无害。
[0077] 本申请提供的探路胶囊在人体内可完全溶解，无滞留体内的风险，进一步的，通过观察排便颜色即可判断胶囊是否排出体外，无需进行X‑ray或CT检查，对人体无害；另外，本申请提供的探路胶囊结构简单，易于生产加工，可提高生产效率。
[0078] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的探路胶囊、其制备方法及其应用进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
[0079] 实施例1
[0080] （1）称取总质量为2.37g且质量比为60：25：8：5：2的无水乳糖、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅混合均匀后放入压片机的第一空心半胶囊形模具中，使用控制胶囊厚度为4mm、空心直径为4mm的压具，在1T的压力条件下，保压2min，打开模具，获3
得空心胶囊形第一崩解体的第一部分，密度为1.3g/cm；
[0081] （2）称取总质量为0.59g且质量比为60：25：8：5：2的无水乳糖、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅混合均匀后放入压片机的第二空心半胶囊形模具中，使用控制胶囊厚度为4mm、空心直径为4mm的压具，在1T的压力条件下，保压2min，打开模具，获3
得空心胶囊形第一崩解体的第二部分，密度为1.3g/cm；
[0082] （3）称取总质量为0.3g且质量比为20：60：10：8：2的铁剂、淀粉、葡萄糖、硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀后放入制粒机中制成直径为1mm的第二崩解体颗粒物；
[0083] （4）将第二崩解体颗粒物放入第一崩解体的空心部分，获得实心胶囊体；
[0084] （5）配制6wt%的粘结液，在第一崩解体连接处边缘均匀涂抹一层形成粘接层，将两端的第一崩解体连接并晾干；
[0085] （6）将组合好的实心胶囊体放入包衣机中，给胶囊包裹上0.5mm厚的胶囊包衣，得到完整探路胶囊。
[0086] 实施例2
[0087] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（1）中称取总质量为2.0g，步骤（2）中称3
取总质量为0.5g，第一崩解体密度为1.1 g/cm；
[0088] 实施例3
[0089] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（1）中称取总质量为2.92g，步骤（2）中称3
取总质量为0.73g，第一崩解体密度为1.6 g/cm；
[0090] 实施例4
[0091] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（1）和步骤（2）中无水乳糖、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅的质量比为70：15：5：5：5。
[0092] 实施例5
[0093] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（1）和步骤（2）中使用控制胶囊厚度为3mm、空心直径为4mm的压具，为保持第一崩解体密度不变，步骤（1）中称取总质量为1.61g，步骤（2）中称取总质量为0.4g。
[0094] 实施例6
[0095] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（1）和步骤（2）中使用控制胶囊厚度为5mm、空心直径为4mm的压具，为保持第一崩解体密度不变，步骤（1）中称取总质量为3.28g，步骤（2）中称取总质量为0.82g。
[0096] 实施例7
[0097] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（6）中胶囊包衣的厚度为0.1mm。
[0098] 实施例8
[0099] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（6）中胶囊包衣的厚度为1mm。
[0100] 对比例1
[0101] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（1）中称取总质量为1.82g，步骤（2）中称3
取总质量为0.46g，第一崩解体密度为1.0 g/cm。
[0102] 对比例2
[0103] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（1）中称取总质量为3.09g，步骤（2）中称3
取总质量为0.77g，第一崩解体密度为1.7 g/cm。
[0104] 对比例3
[0105] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（1）和步骤（2）中无水乳糖、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅的质量比为70：10：5：15：0。
[0106] 对比例4
[0107] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（1）和步骤（2）中使用控制胶囊厚度为2mm、空心直径为4mm的压具，为保持第一崩解体密度不变，步骤（1）中称取总质量为1.48g，步骤（2）中称取总质量为0.49g。
[0108] 对比例5
[0109] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（1）和步骤（2）中使用控制胶囊厚度为6mm、空心直径为4mm的压具，为保持第一崩解体密度不变，步骤（1）中称取总质量为7.42g，步骤（2）中称取总质量为2.47g。
[0110] 对比例6
[0111] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（3）中胶囊包衣的厚度为0.05mm。
[0112] 对比例7
[0113] 制备方法与实施例1相同，区别在于：步骤（3）中胶囊包衣的厚度为5mm。
[0114] 将实施例1 8和对比例1 7制备的探路胶囊按照如下方法检测崩解时间：~ ~
[0115] 配置人工胃液：取稀盐酸16.4mL，加水800mL与胃蛋白酶10g加水稀释至1000mL；其中，稀盐酸是234mL的浓盐酸加水稀释至1000mL，得9.5% 10.5%的稀盐酸；~
[0116] 配置人工肠液：取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.4%氢氧化钠溶液调节PH至6.8；另外取胰酶10g(满足药典要求)，加水适量使之溶解；将两液混合后，加水稀释成1000ml，即得人工肠液；
[0117] 取人工胃液和人工肠液各500ml放入崩解仪的烧杯中，用崩解仪的上下摆动代替胃肠蠕动，探路胶囊在人工胃液中摆动2小时后取出放入人工肠液中，继续摆动，观察胶囊的崩解情况，并记录崩解时间，结果如表1所示：
[0118] 表1 实施例1 实施例10制备的探路胶囊的崩解时间数据表~
[0119]
[0120] 实施例11 采用实验猪进行动物实验
[0121] 在实验前，对实验动物按照胶囊内镜检查的方法进行肠道准备：用牵引绳固定被测探路胶囊一端，固定位置为探路胶囊包衣外表面非隔离带部分，用于防止探路胶囊提前排出实验动物体外；实验时，探路胶囊由电子胃镜送入实验动物十二指肠内，并固定好牵引绳长度，使探路胶囊在完整状态下始终处于实验动物肠道内；之后探路胶囊送入实验动物体内后，分别记录在送入胶囊后的30小时内（＜30h）和30 72小时内实验动物的排便颜色情~况，从而得到探路胶囊在实验动物的崩解情况。动物实验结果如表2所示；
[0122] 表2 动物实验结果数据表
[0123]
[0124] 由上表可知，根据实施例1和对比例3测试结果可知，通过改变第一崩解体的成分配比可以调整崩解时间；根据实施例1 3和对比例1 2测试结果可知，通过调整第一崩解体~ ~的密度可以调整崩解时间；根据实施例5 6和对比例4 5测试结果可知，通过改变第一崩解~ ~
体的厚度可以调整崩解时间；根据实施例7 8和对比例6 7测试结果可知，通过增加胶囊包~ ~
衣厚度可以延长胶囊崩解时间。
[0125] 对比例1、对比例3、对比例4和对比例6中探路胶囊在30h之内就出现了黑便，说明该探路胶囊的崩解时间<30h，未在预期30 72h范围内崩解，此时探路胶囊已无法判定用户~是否适合进行胶囊内镜检查，可能会出现误判情况；对比例2、对比例5和对比例7的探路胶囊崩解时间大于72h，虽然可以判断用户不适合进行胶囊内镜检查，但探路胶囊由于未及时崩解，已出现滞留体内的情况，未达到设计探路胶囊的初衷是预防胶囊滞留的目的。因此需要控制探路胶囊第一崩解体的密度、厚度、材料配比以及胶囊包衣的厚度为适宜值使得探路胶囊的崩解时间控制在30 72h之内。
~
[0126] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
[0127] 对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
