[0001] 本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种使用六氟化硫转化双芳基氧化膦的方法。

[0002] 有机磷氟化合物作为具有特殊作用的一类有机化合物，已被广泛用作酶反应的机制探针和有效抑制剂。合成有机磷氟类化合物的传统方法主要依赖于使用预功能化的底物，如氯磷酸盐或亚磷酸三甲硅烷基酯和特定的氟化试剂。

[0003] 2008年，Dubey课题组(Tetrahedron Lett.,2008,49,2232‑2235)和Kaushik课题组(J.Fluorine Chem.2008,129,226‑229)分别报道了在过量三氯乙腈(TCA)或DCDMH‑KF(有机和无机试剂的混合物)存在下，通过由二烷基亚磷酸酯原位生成二烷基氯磷酸盐来合成二烷基氟磷酸盐的反应。

[0004] 2014年，杨尚东课题组使用DDQ作为氧化剂和氢受体，实现了二苯基膦氧化物与NaF的直接氧化氟化反应，得到了磷酸氟化物(Chem.Commun.,2014,50,10879‑10882)，但是其反应过程中使用N,N‑二甲基甲酰胺，沸点高，难以分离；使用过量的氧化剂DDQ，增加成本，不利于应用。

[0005] 2022年，杨斌课题组合作开发了一种基于TFAA/DMSO/NaF的用于氧化膦和磷酸化合物的有效氟化的方法，得到对应的磷氟产物(Adv.Synth.Catal.2022,364,938‑946)。2023年，Melvin课题组报道了砜亚氨基氟化物(SIF)试剂在P(V)‑F键合成中的应用(Org.Lett.2023,25,1834‑1838)。SIF试剂在60秒内能促进次膦酸的脱氧氟化，具有优异的产率和底物适用范围。同样也可以使用SIF试剂由仲氧化膦合成产物。

[0006] 公开号为CN117486661A的中国专利申请文献公开了一种使用六氟化硫作为氟化试剂制备含氟二苯甲烷类化合物的方法，其以六氟化硫为氟化试剂，选择一定配比的原料、催化剂，高效制得了含氟二苯甲烷类化合物，反应原料廉价，制备过程安全、温和、底物兼容性好，制备效率高，但是其未给出用于磷氟化合物的制备。

[0033] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0034] 下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

[0035] 实施例中未注明具体技术或条件者，均可以按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。

[0036] 实施例1

[0037] 一种使用六氟化硫转化双芳基氧化膦的方法，包括以下步骤：

[0038] (1)光催化剂、反应物称取：称量(4,4'‑二叔丁基‑2,2'‑联吡啶)双[(2‑吡啶基)苯基]铱(III)六氟磷酸盐([Ir(dtBbpy)(ppy)2][PF6],1.8mg,0.002mmol)和二苯基氧化膦(40.4mg,0.2mmol)，置于干燥的容积为25mL Schlenk管中。

[0039] (2)气体置换：在称取好药品的容积为25mL Schlenk管中放入一枚A615型聚四氟乙烯磁力搅拌子，旋上聚四氟乙烯旋塞，使管口密封，管腔与支管口连通。取一带塞高真空三通气体阀，其接口分别连接Schlenk管、真空泵与六氟化硫气体。接通Schlenk管与真空泵，抽出管内空气(持续10s以上)；接通六氟化硫气体与Schlenk管，放入六氟化硫气体(持续3s以上)，一组抽、放气为一个换气循环，重复换气5次后停留在放气状态，使管内有纯六氟化硫气体正压。

[0040] (3)溶剂和碱添加：打开Schlenk管旋塞，在六氟化硫气体氛围中将1,8‑二氮杂二环[5.4.0]十一碳‑7‑烯(DBU,53.3mg,0.35mmol)和超干二氯甲烷(4mL)注入，关闭旋塞将Schlenk管管腔完全密闭，断开与真空泵和六氟化硫气体的连接。

[0041] (4)反应条件：将密闭的Schlenk管放入平行光反应器中，将条件设置为450nm LED蓝光光源，3W功率，500rpm磁力搅拌转速，反应36h。

[0042] 反应结果：二苯基氧化膦以31.2mg，71％分离收率(经柱层析法分离(石油醚/乙酸19
乙酯PE/EA体积比＝3/1)，F‑NMR校正产率72％)得到二苯基膦酰氟。

[0043] 二苯基膦酰氟核磁谱图如图1‑4所示，具体的核磁数据如下：

[0044] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝13.1,7.6Hz,4H),7.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.51(td,J＝7.7,3.7Hz,4H).；

[0045] 13C NMR(151MHz,CDCl3)δ133.51(d,J＝2.9Hz),131.56(d,J＝11.2Hz),128.97(d,J＝13.9Hz),128.84(dd,J＝141.1,22.3Hz).；

[0046] 31P NMR(243MHz,CDCl3)δ41.55(d,J＝1018.1Hz).；

[0047] 19F NMR(471MHz,CDCl3)δ‑75.20(d,J＝1019.8Hz).；

[0048] 实施例2

[0049] 一种使用六氟化硫转化双芳基氧化膦的方法，与实施例1的不同仅在于：在(1)中，称量三(2‑苯基吡啶)合铱(Ir(ppy)3,1.3mg,0.002mmol)和二苯基氧化膦(40.4mg,0.2mmol)，置于干燥的容积为25mL Schlenk管中；其余步骤均与实施例1相同。

[0050] 反应结果：二苯基氧化膦以27.6mg，63％分离收率(经柱层析法分离(石油醚/乙酸19
乙酯PE/EA体积比＝3/1)，F‑NMR校正产率66％)得到二苯基膦酰氟。

[0051] 实施例3

[0052] 一种使用六氟化硫转化双芳基氧化膦的方法，与实施例1的不同仅在于：在(1)中，称量六水合氯化二氯三(1,10‑菲咯啉)钌(II)([Ru(1,10‑phen)3]Cl2·6H2O,1.5mg,0.002mmol)和二苯基氧化膦(40.4mg,0.2mmol)，置于干燥的容积为25mL Schlenk管中；其余步骤均与实施例1相同。

[0053] 反应结果：二苯基氧化膦以22.7mg，52％分离收率(经柱层析法分离(石油醚/乙酸19
乙酯PE/EA体积比＝3/1)，F‑NMR校正产率54％)得到二苯基膦酰氟。

[0054] 实施例4

[0055] 一种使用六氟化硫转化双芳基氧化膦的方法，与实施例1的不同仅在于：在(1)中，称量三(1,10‑菲咯啉)钌(II)双(六氟磷酸盐)([Ru(1,10‑phen)3][PF6]2,1.9mg,0.002mmol)和二苯基氧化膦(40.4mg,0.2mmol)，置于干燥的容积为25mL Schlenk管中；其余步骤均与实施例1相同。

[0056] 反应结果：二苯基氧化膦以22.1mg，50％分离收率(经柱层析法分离(石油醚/乙酸19
乙酯PE/EA体积比＝3/1)，F‑NMR校正产率51％)得到二苯基膦酰氟。

[0057] 实施例5

[0058] 一种使用六氟化硫转化双芳基氧化膦的方法，与实施例1的不同仅在于：在(1)中，称量三(4,7‑二苯基‑1,10‑邻菲啰啉)二氯化钌([Ru(4,7‑dPh‑1,10‑phen)3]Cl2,2.3mg,0.002mmol)和二苯基氧化膦(40.4mg,0.2mmol)，置于干燥的容积为25mL Schlenk管中；其余步骤均与实施例1相同。

[0059] 反应结果：二苯基氧化膦以24.2mg，55％分离收率(经柱层析法分离(石油醚/乙酸19
乙酯PE/EA体积比＝3/1)，F‑NMR校正产率57％)得到二苯基膦酰氟。

[0060] 实施例6

[0061] 一种使用六氟化硫转化双芳基氧化膦的方法，与实施例1的不同仅在于：在(1)中，称量三(4,7‑二苯基‑1,10‑菲咯啉)钌(II)二(六氟磷酸盐)([Ru(4,7‑dPh‑1,10‑phen)3][PF6]2,2.8mg,0.002mmol)和二苯基氧化膦(40.4mg,0.2mmol)，置于干燥的容积为25mL Schlenk管中；其余步骤均与实施例1相同。

[0062] 反应结果：二苯基氧化膦以20.1mg，46％分离收率(经柱层析法分离(石油醚/乙酸19
乙酯PE/EA体积比＝3/1)，F‑NMR校正产率48％)得到二苯基膦酰氟。

[0063] 实施例7

[0064] 一种使用六氟化硫转化双芳基氧化膦的方法，与实施例1的不同仅在于：在(1)中，称量2,4,5,6‑四(二苯胺基)‑间苯二腈(8.0mg,0.01mmol)和二苯基氧化膦(40.4mg,0.2mmol)，置于干燥的容积为25mL Schlenk管中；其余步骤均与实施例1相同。

[0065] 反应结果：二苯基氧化膦以24.8mg，56％分离收率(经柱层析法分离(石油醚/乙酸19
乙酯PE/EA体积比＝3/1)，F‑NMR校正产率59％)得到二苯基膦酰氟。

[0066] 实施例8

[0067] 一种使用六氟化硫转化双芳基氧化膦的方法，与实施例1的不同仅在于：在(3)中，打开Schlenk管旋塞，在六氟化硫气体氛围中将碳酸钾(K2CO3,55.3mg,0.4mmol)和超干二氯甲烷(4mL)注入，关闭旋塞将Schlenk管管腔完全密闭，断开与真空泵和六氟化硫气体的连接；其余步骤均与实施例1相同。

[0068] 反应结果：二苯基氧化膦以10.5mg，24％分离收率(经柱层析法分离(石油醚/乙酸19
乙酯PE/EA体积比＝3/1)，F‑NMR校正产率24％)得到二苯基膦酰氟。

[0069] 实施例9

[0070] 一种使用六氟化硫转化双芳基氧化膦的方法，与实施例1的不同仅在于：在(3)中，打开Schlenk管旋塞，在六氟化硫气体氛围中将三乙胺(Et3N,40.5mg,0.4mmol)和超干二氯甲烷(4mL)注入，关闭旋塞将Schlenk管管腔完全密闭，断开与真空泵和六氟化硫气体的连接；其余步骤均与实施例1相同。

[0071] 反应结果：二苯基氧化膦以17.5mg，40％分离收率(经柱层析法分离(石油醚/乙酸19
乙酯PE/EA体积比＝3/1)，F‑NMR校正产率40％)得到二苯基膦酰氟。

[0072] 实施例10

[0073] 一种使用六氟化硫转化双芳基氧化膦的方法，与实施例1的不同仅在于：在(3)中，打开Schlenk管旋塞，在六氟化硫气体氛围中将N,N‑二异丙基乙胺(DIPEA，51.7mg,0.4mmol)和超干二氯甲烷(4mL)注入，关闭旋塞将Schlenk管管腔完全密闭，断开与真空泵和六氟化硫气体的连接；其余步骤均与实施例1相同。

[0074] 反应结果：二苯基氧化膦以18.9mg，43％分离收率(经柱层析法分离(石油醚/乙酸19
乙酯PE/EA体积比＝3/1)，F‑NMR校正产率46％)得到二苯基膦酰氟。

[0075] 实施例11

[0076] 一种使用六氟化硫转化双芳基氧化膦的方法，与实施例1的不同仅在于：在(1)中，称量(4,4'‑二叔丁基‑2,2'‑联吡啶)双[(2‑吡啶基)苯基]铱(III)六氟磷酸盐([Ir(dtBbpy)(ppy)2][PF6],1.8mg,0.002mmol)和2,2'‑双‑(2‑萘基)氧化膦(60.5mg,0.2mmol)，置于干燥的容积为25mL Schlenk管中；其余步骤均与实施例1相同。

[0077] 反应结果：2,2'‑双‑(2‑萘基)氧化膦以43.0mg，67％分离收率(经柱层析法分离(PE/EA体积比＝3/1)得到2,2'‑双‑(2‑萘基)膦酰氟。

[0078] 2,2'‑双‑(2‑萘基)膦酰氟的核磁谱图如图5‑8所示，其核磁数据如下：

[0079] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝15.1Hz,2H),7.99–7.91(m,4H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.84–7.79(m,2H),7.66–7.57(m,4H).；

[0080] 13C NMR(151MHz,CDCl3)δ135.44(d,J＝2.7Hz),134.14(dd,J＝11.6,2.6Hz),132.39(d,J＝15.4Hz),129.30,129.11,129.03,128.07,127.52,125.93(dd,J＝142.1,
22.6Hz),125.75(d,J＝11.8Hz).；

[0081] 31P NMR(162MHz,CDCl3)δ41.45(d,J＝1019.3Hz).；

[0082] 19F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑74.86(d,J＝1019.4Hz).；

[0083] 实施例12

[0084] 一种使用六氟化硫转化双芳基氧化膦的方法，与实施例1的不同仅在于：在(1)中，称量(4,4'‑二叔丁基‑2,2'‑联吡啶)双[(2‑吡啶基)苯基]铱(III)六氟磷酸盐([Ir(dtBbpy)(ppy)2][PF6],1.8mg,0.002mmol)和双(对甲基苯基)氧化膦(46.0mg,0.2mmol)，置于干燥的容积为25mL Schlenk管中；其余步骤均与实施例1相同。

[0085] 反应结果：双(对甲基苯基)氧化膦以30.6mg，62％分离收率(经柱层析法分离(PE/EA体积比＝3/1)得到双(对甲基苯基)膦酰氟。

[0086] 双(对甲基苯基)膦酰氟的核磁谱图如图9‑12所示，核磁数据如下：

[0087] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.66(m,4H),7.30(dd,J＝8.1,3.6Hz,4H),2.40(s,6H).；

[0088] 13C NMR(151MHz,CDCl3)δ144.18(d,J＝2.9Hz),131.53(d,J＝11.6Hz),129.63(d,J＝14.5Hz),125.82(dd,J＝144.0,22.9Hz),21.92.；

[0089] 31P NMR(162MHz,CDCl3)δ42.06(d,J＝1013.9Hz).；

[0090] 19F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑74.36(d,J＝1014.2Hz).；

[0091] 对比例1

[0092] 与Melvin课题组(Org.Lett.2023,25,1834‑1838)的操作步骤及效果进行对比。该文章采用砜亚氨基氟化物(SIF)试剂构建P(V)‑F键，合成芳基膦酰氟。SIF试剂在24小时内促进双苯基氧化膦的氧化氟化。

[0093] (1)操作步骤：将双苯基氧化膦(0.50mmol)和NEt3(101mg,1.0mmol)与乙腈(1.5mL)一起加入到8mL小瓶中。将SIF试剂(401mg，1.0mmol)溶解(乙腈0.5mL)并在室温下添加到反应小瓶中。将反应物搅拌24小时。

[0094] (2)效果：二苯基氧化膦以89.2mg，81％分离收率得到二苯基膦酰氟。

[0095] (3)对比：本发明氧化试剂和氟化试剂均为六氟化硫，价格低，适用于多种底物，且溶剂二氯甲烷较易分离。对比例使用的SIF试剂，需要多步合成，并且合成过程中使用大量有毒试剂以及0摄氏度，‑40摄氏度低温，制备繁琐，成本高、耗时长，此外，该试剂还需要在‑10摄氏度下储存，保存条件较为苛刻，不利于应用。

[0096] 对比例2

[0097] 与实施例1的操作步骤及效果进行对比。该对比例采用常用的有机光催化剂曙红Y(Eosin Y,6.9mg,0.01mmol)代替(4,4'‑二叔丁基‑2,2'‑联吡啶)双[(2‑吡啶基)苯基]铱(III)六氟磷酸盐([Ir(dtBbpy)(ppy)2][PF6],1.8mg,0.002mmol)，其余操作与实施例1相同，进行反应。

[0098] (1)效果：二苯基氧化膦不能得到二苯基膦酰氟。

[0099] (2)对比：对比例更换常用的有机光催化剂后，无法得到目标产物。

[0100] 对比例3

[0101] 与杨尚东课题组(Chem.Commun.,2014,50,10879‑10882)的操作步骤及效果进行对比。该文章采用以氟化钠作为氟化试剂，以2,3‑二氯‑5,6‑二氰基‑1,4‑苯醌(DDQ)作为氧化剂和氢受体，常温下4小时实现了铜催化的膦氧化合物氧化氟化反应。

[0102] (1)操作步骤：称量2,3‑二氯‑5,6‑二氰基‑1,4‑苯醌(DDQ,102.2mg,0.45mmol)，氟化钠(18.9mg,0.45mmol)，溴化铜(3.4mg,0.015mmol)和二苯基氧化膦(60.6mg,0.3mmol)，置于干燥的Schlenk管中，放入一枚A615型聚四氟乙烯磁力搅拌子，旋上聚四氟乙烯旋塞，使管口密封，管腔与支管口连通。取一带塞高真空三通气体阀，其接口分别连接Schlenk管、真空泵与氮气气体。接通Schlenk管与真空泵，抽出管内空气(持续10s以上)；接通氮气气体与Schlenk管，放入氮气气体(持续3s以上)，一组抽、放气为一个换气循环，重复换气5次后停留在放气状态，使管内有纯氮气气体正压。打开Schlenk管旋塞，在氮气气体氛围加入超干N,N‑二甲基甲酰胺(1mL)，关闭旋塞将Schlenk管管腔完全密闭，500rpm磁力搅拌转速，反应4h。

[0103] (2)效果：二苯基氧化膦以59.5mg，90％分离收率(经柱层析法分离(PE/EA体积比＝4/1)，得到二苯基膦酰氟。

[0104] (3)对比：本发明氧化试剂和氟化试剂均为六氟化硫，价格低，适用于多种底物，且溶剂二氯甲烷较易分离。对比例使用N,N‑二甲基甲酰胺，沸点高，难以分离；使用过量的氧化剂DDQ，增加成本，不利于应用。

[0105] 表1

[0106]

[0107]

[0108] 由上述表1可知，针对不同的反应底物，产物的产率可以达到62％以上。

[0109] 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。