[0001] 本发明涉及一种全新的制备阿莫西林大晶体的结晶工艺，属于化工、制药技术领域。

[0002] 阿莫西林是一种常用的青霉素类广谱β‑内酰胺抗生素，具有广谱、高效、低毒副作用的特点，在医药卫生领域得到了较为广泛的应用；合成阿莫西林方法主要分为化学法合成和酶法合成，因酶法合成阿莫西林反应条件温和，可以避免大量使用有机溶剂，得到的阿莫西林纯度高于化学法，药物的安全性和稳定性更高，因此酶法逐渐取代化学法。

[0003] 在酶法合成阿莫西林结晶工艺中，通过对阿莫西林缩合液调节pH值至阿莫西林的等电点结晶，然而，目前的结晶工艺往往存在因产品粒度小而不利于产品的过滤分离和干燥的问题。

[0004] 另一方面，中国专利CN115490706A公布了一种阿莫西林晶体的制备方法，通过酸化处理阿莫西林缩合液，将缩合液pH控制在0.2以下（阿莫西林与盐酸的摩尔比为1:5.8‑7.6），使缩合液中阿莫西林晶体充分溶解，然后再用氨水调节pH至等电点进行阿莫西林结晶；该方法得到的阿莫西林晶体粒径较传统结晶方法有所增大，但该方法在酸化过程中使用过量的盐酸，同时增加了后续结晶用碱量，使得物料单耗增加，产生的母液数量也增加，增加了废弃物处理成本。

[0019] 实施例1一种酶法合成阿莫西林制备大晶体的结晶工艺，包括如下步骤：
S1、阿莫西林晶种溶液制备：取阿莫西林轻粉，加入阿莫西林轻粉重量60倍的工艺用饮用水，控制温度为15℃，以每分钟200rpm的速度搅拌15min，得到阿莫西林晶种溶液；
S2、阿莫西林溶解液制备：取阿莫西林粗品溶液，滴加酸液调节pH=0.9至体系溶清，用0.22μm滤膜过滤得到阿莫西林溶解液；
S3、阿莫西林湿粉制备：向所述步骤S1得到的阿莫西林晶种溶液中匀速流加步骤S2得到的阿莫西林溶解液2h后，养晶0.5h，使用碱液调节pH=4.5，再次养晶15min，最后抽滤分离得到阿莫西林湿粉；
所述步骤S1中阿莫西林轻粉的添加量为所述步骤S2阿莫西林溶解液体积的1‰。

[0020] 流加阿莫西林溶解液过程中的控制温度为15℃，pH=2.0；S4、阿莫西林大晶体制备：将所述步骤S3得到的阿莫西林湿粉用工艺用饮用水洗涤抽滤后于40℃、≤‑0.085MPa条件下干燥1h至水分≤15%，得到阿莫西林大晶体。

[0021] 而且，所述步骤S2中，所述酸液为盐酸。

[0022] 而且，所述步骤S3中，所述碱液为氨水。

[0023] 实施例2一种酶法合成阿莫西林制备大晶体的结晶工艺，包括如下步骤：
S1、阿莫西林晶种溶液制备：取阿莫西林轻粉，加入阿莫西林轻粉重量70倍的工艺用饮用水，控制温度为25℃，以每分钟250rpm的速度搅拌30min，得到阿莫西林晶种溶液；
S2、阿莫西林溶解液制备：取阿莫西林粗品溶液，滴加酸液调节pH=1.2至体系溶清，用0.22μm滤膜过滤得到阿莫西林溶解液；
S3、阿莫西林湿粉制备：向所述步骤S1得到的阿莫西林晶种溶液中匀速流加步骤S2得到的阿莫西林溶解液3h后，养晶1h，使用碱液调节pH=5.0，再次养晶30min，最后抽滤分离得到阿莫西林湿粉；
所述步骤S1中阿莫西林轻粉的添加量为所述步骤S2阿莫西林溶解液体积的5‰。

[0024] 流加阿莫西林溶解液过程中的控制温度为25℃，pH=2.5；S4、阿莫西林大晶体制备：将所述步骤S3得到的阿莫西林湿粉用工艺用饮用水洗涤抽滤后于60℃、≤‑0.085MPa条件下干燥3h至水分≤15%，得到阿莫西林大晶体。

[0025] 而且，所述步骤S2中，所述酸液为盐酸。

[0026] 而且，所述步骤S3中，所述碱液为氨水。

[0027] 实施例3一种酶法合成阿莫西林制备大晶体的结晶工艺，包括如下步骤：
S1、阿莫西林晶种溶液制备：取阿莫西林轻粉，加入阿莫西林轻粉重量65倍的工艺用饮用水，控制温度为20℃，以每分钟200rpm的速度搅拌15min，得到阿莫西林晶种溶液；
S2、阿莫西林溶解液制备：取阿莫西林粗品溶液，滴加酸液调节pH=1至体系溶清，用0.22μm滤膜过滤得到阿莫西林溶解液；
S3、阿莫西林湿粉制备：向所述步骤S1得到的阿莫西林晶种溶液中匀速流加步骤S2得到的阿莫西林溶解液2.5h后，养晶45min，使用碱液调节pH=4.8，再次养晶23min，最后抽滤分离得到阿莫西林湿粉；
所述步骤S1中阿莫西林轻粉的添加量为所述步骤S2阿莫西林溶解液体积的1‰‑
5‰。

[0028] 流加阿莫西林溶解液过程中的控制温度为20℃，pH=2.5；S4、阿莫西林大晶体制备：将所述步骤S3得到的阿莫西林湿粉用工艺用饮用水洗涤抽滤后于50℃、≤‑0.085MPa条件下干燥2h至水分≤15%，得到阿莫西林大晶体。

[0029] 而且，所述步骤S2中，所述酸液为盐酸。

[0030] 而且，所述步骤S3中，所述碱液为氨水。

[0031] 实验部分实验1
一种酶法合成阿莫西林制备大晶体的结晶工艺，包括如下步骤：
S1、阿莫西林晶种溶液制备：
取阿莫西林轻粉（A：1.04g ；B：3.11g ；C：5.18g），加入阿莫西林轻粉重量65倍的工艺用饮用水(分别加入68mL、202mL和337mL)，控制温度为15℃，以200rpm的速度搅拌
15min，得到阿莫西林晶种溶液A/B/C；
S2、阿莫西林溶解液制备：取阿莫西林粗品溶液3000mL，滴加72.6mL酸液调节pH=
0.9至体系溶清，用0.22μm滤膜过滤得到阿莫西林溶解液3060mL，将溶解液均分A、B、C三份，分别去结晶制备阿莫西林湿粉；
S3、阿莫西林湿粉制备：向所述步骤S1得到的阿莫西林晶种溶液A/B/C中分别匀速流加步骤S2得到的阿莫西林溶解液A/B/C 2h后，养晶0.5h，使用碱液调节pH=4.5，再次养晶
15min，最后抽滤分离得到阿莫西林大晶体A/B/C；
所述阿莫西林晶种溶液的制备步骤中，阿莫西林轻粉的添加量分别为所述阿莫西林溶解液体积的A：1‰、B：3‰、C：5‰；
流加阿莫西林溶解液过程中的控制温度为15℃，pH=2.0；
S4、阿莫西林大晶体制备：将所述步骤S3得到的阿莫西林湿粉用工艺用饮用水洗涤抽滤后于40℃、≤‑0.085MPa条件下干燥1h至水分≤15%，得到阿莫西林大晶体A/B/C。

[0032] 而且，所述步骤S2中，所述酸液为盐酸。

[0033] 而且，所述步骤S3中，所述碱液为氨水。

[0034] 实验2一种酶法合成阿莫西林制备大晶体的结晶工艺，包括如下步骤：
S1、阿莫西林晶种溶液制备：
取阿莫西林轻粉3.2g，加入208mL工艺用饮用水，控制温度15℃，以每分钟200rpm的速度搅拌15min，得到阿莫西林晶种溶液D；
S2、阿莫西林溶解液制备：取阿莫西林粗品溶液1040mL，滴加32.5mL酸液调节pH=
1.01至体系溶清，用0.22μm滤膜过滤得到阿莫西林溶解液1067mL；
 S3、阿莫西林湿粉制备：向所述步骤S1得到的阿莫西林晶种溶液D匀速流加步骤S2得到的阿莫西林溶解液，流加时间控制为3h，养晶0.5h，使用碱液调节pH=4.5，再次养晶
15min，最后抽滤分离得到阿莫西林湿粉D；
所述阿莫西林晶种溶液的制备步骤中，阿莫西林轻粉的添加量为所述阿莫西林溶解液体积的3‰；
流加阿莫西林溶解液过程中控制温度为15℃，pH=2.01；
S4、阿莫西林大晶体制备：将所述步骤S3得到的阿莫西林湿粉用工艺用饮用水洗涤抽滤后于40℃、≤‑0.085MPa条件下干燥1h至水分≤15%，得到阿莫西林大晶体D。

[0035] 而且，所述步骤S2中，所述酸液为盐酸。

[0036] 而且，所述步骤S3中，所述碱液为氨水。

[0037] 实验3传统等电点结晶工艺：取阿莫西林溶解液1010mL，控制温度5.0±2℃，200‑
250rpm，用氨水调节pH至5.02，80‑100rpm计时养晶1h，抽滤分离得阿莫西林湿粉，湿粉于50℃，≤‑0.085MPa条件下干燥2h至水分≤15%，得到阿莫西林E。

[0038] 分别测定实验1、2、3中阿莫西林大晶体A、B、C、D、E中阿莫西林的含量、收率、检测马尔文粒度d（0.1）、d（0.5）、d（0.9），结果如下表1。

[0039] 表1

[0040] 从表1中可以看出，采用本发明的技术方案获得的阿莫西林大晶体（A、B、C、D）含量最高为100.1%，收率最高为95.6%，均较阿莫西林E高，较传统结晶（E）收率提高2～3%，d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）也较传统阿莫西林（E）高，同时，本发明可以通过控制不同的晶种加量得到不同粒度的晶体。