技术领域
[0001] 本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种己酮可可碱的制备方法。
相关背景技术
[0002] 己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，是从可可豆中提取可可碱，再引入己酮基得到的一种生物碱，为白色粉末或颗粒，微臭、微苦，在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。英文名称Pentoxifylline,中文化学名为3,7‑二氢‑3,7‑二甲基‑1‑(5‑氧代己基)‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮，CAS号6493‑05‑6，化学结构式如下式I所示：
[0003]
[0004] 己酮可可碱是一种与茶碱和咖啡因结构相关的甲基黄嘌呤衍生物，可抑制磷酸二酯酶并影响血液流变学。通过增加红细胞和白细胞的灵活性来改善血液流动,还可以抑制血小板聚集。己酮可可碱由US PHARM HOLDINGS申请，于1984年8月30号以商品名Trental在美国批准上市。本品用于治疗外周血管疾病和治疗脑血管功能不全，镰状细胞病和糖尿病性神经病。除了红细胞活性外，己酮可可碱还通过降低血浆纤维蛋白原浓度和增加纤维蛋白溶解活性来降低血液粘度。它也是一种非选择性腺苷受体拮抗剂CK020089。
[0005] 现有技术通常通过制备甲磺酸酯中间体，来与可可碱反应制得己酮可可碱，但是甲磺酸酯中间体为致癌物质，在合成时对其用量应有严格的限制，且对合成过程中现场操作人员的身体健康危害较大。例如：
[0006] 申请号为202311608562.X的专利申请中公开了一种己酮可可碱制备方法，以可可豆为原料提取可可碱粗品，经过精制纯化后得到纯度较高的可可碱，将其与精制后纯度较高的自制溴己酮经过合成反应后制得己酮可可碱。
[0007] 申请号为202111625395.0的专利申请中公开了一种己酮可可碱的合成方法，括步骤一：合成中间体Ⅰ：将6.5～7.5份无水乙醇、2～3份无水碳酸钾、1～2份乙酰乙酸乙酯再加入0.5～1.5份和1,3‑溴氯丙烷进行升温回流反应，将反应产物分离提纯得到中间体Ⅰ；步骤二：合成中间体Ⅱ将0.5～1.5份中间体Ⅰ、0.5～1.0份溴化钠和1～2份40～60％的氢溴酸加入到反应容器中，低温条件下滴加浓硫酸至放热剧烈，升温回流反应，将反应产物分离提纯得到中间体Ⅱ；步骤三：合成己酮可可碱，将0.5～1.5份可可碱溶解在2～3份10％～30％的氢氧化钠溶液中，滴加0.5～1.5份中间体Ⅱ与4～5份甲醇的混合溶液，升温回流反应，将反应产物分离提纯得到己酮可可碱。
[0008] 以上两种技术中，一方面对合成己酮可可碱的原料进行精制，一方面改进提纯方法，达到提高己酮可可碱的纯度的目的，而并没有关注如何提高己酮可可碱的收率，并且整个方法步骤多且复杂，提高了制备成本。
[0009] 而采用常用方法合成己酮可可碱，反应物6‑溴己酮大部分在反应体系中降解，导致反应收率低，纯度较差。因此，提供一种能够提高己酮可可碱收率的、并且相对简单的制备方法，是目前所需的。
[0010] 有鉴于此特提出本发明。
具体实施方式
[0043] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0044] 检测方法和条件：
[0045] 有关物质参考中国药典2020年版四部通则0512测定
[0046] 色谱条件用辛基硅烷键合硅胶为填充剂(月旭Xtimate C8，4.6mm×250mm，5μm；捕集柱：3.0mm×50mm或效能相当的捕集柱)；以0.04mol/L磷酸二氢钾溶液‑甲醇(70:30)为流动相A，以0.04mol/L磷酸二氢钾溶液‑甲醇(30:70)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为272nm；进样体积为10μl。
[0047]
[0048] 实施例1
[0049] 将30g可可碱、39.39g 6‑溴己酮、30.41g碳酸钾(300目)和150mL N,N‑二甲基甲酰胺加入到反应瓶，开启搅拌，升温65℃反应4h，反应完毕，降温至室温，加入50mL二氯甲烷和50mL水，搅拌，分液，分出下层有机相，用水洗涤三次，分出有机相，减压浓缩得到白色固体，干燥后为39.36g，收率85％，纯度98.60％。
[0050] 反应式如下：
[0051]
[0052] 实施例2
[0053] 将66g可可碱、87.68g 6‑溴己酮、77.91g碳酸钠(400目)和350mL N,N‑二甲基甲酰胺加入到反应瓶，开启搅拌，升温80℃反应7h，反应完毕，降温至室温，析出固体，过滤，得到白色固体，干燥后为82.65g，收率81％，纯度98.13％。
[0054] 实施例3
[0055] 将42g可可碱、56.77g 6‑溴己酮、43.44g三乙胺和410mL乙腈加入到反应瓶，开启搅拌，升温回流反应4h，反应完毕，将体系浓缩，得到白色固体，干燥后为33.049g，收率51％，纯度96.55％。
[0056] 对比例1
[0057] 本对比例与实施例1的区别在于，将碳酸钾替换为氢氧化钠，将N,N‑二甲基甲酰胺替换为甲醇。
[0058] 与实施例1的结果对比分析：
[0059] 本对比例1的反应不彻底，原料转化率低，同时，6‑溴己酮在体系中大量降解，降解速度远远大于反应速度，最终产品收率为38％。
[0060] 对比例2
[0061] 本对比例与实施例1的区别在于，将碳酸钾替换为氢氧化钾，其它反应条件不变。
[0062] 本对比例2的反应不彻底，原料剩余较多，增加反应时间无明显变化，后续处理完毕后收率为45％。
[0063] 对比例3不同缚酸剂和溶剂种类组合对收率的影响
[0064] 本对比例3中，参照实施例1的方法，替换缚酸剂和溶剂的种类，合成己酮可可碱。然后采用同样的方法检测产品的收率和纯度，具体结果如下表1所示。
[0065] 表1
[0066]
[0067]
[0068] 结果分析：
[0069] 从上表中实验结果可以看出：
[0070] 各实验组中，实验组2和实验组3的反应收率和纯度均较高，其中收率达到80％以上，远高于其他的组合。
[0071] 实验组2和实验组3中，实验组2的收率和纯度更高，因此确定碳酸钾和N,N‑二甲基甲酰胺为最优组合。
[0072] 对比例4碳酸钾目数对收率的影响
[0073] 本对比例与实施例1的区别在于，采用不同目数的碳酸钾参与合成己酮可可碱。然后采用同样的方法检测产品的收率和纯度，具体结果如下表2所示。
[0074] 表2
[0075]
[0076] 结果分析：
[0077] 组1的碳酸钾目数过小，碳酸钾颗粒的粒径过大，反应进行较慢，原料剩余较多，增加反应时间，原料转化率无明显提高，最终收率不到60％。
[0078] 组8的碳酸钾目数过大，反应收率较高，但是纯度有降低，杂质有增长趋势，样品纯度降低。
[0079] 因此，本申请中采用的碳酸钾的目数为50‑500目，优选200‑400时，能够使反应进行完全，收率在80％以上，并且纯度在98％以上。
[0080] 以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，上述实施例中的实施方案也可以进一步组合或者替换，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。
