技术领域
[0001] 本发明涉及缓释凝胶膏及其制备方法。
相关背景技术
[0002] 巴布剂是20世纪70年代日本在泥罨剂基础上发展起来的，80年代发展到我国，90年代初我国就有了规模化生产。巴布剂又称凝胶膏剂，是一种由经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。其通常由背衬层、药膏层(基质+药物)、保护膜三部分组成。巴布剂的基质主要分为两类：一类为非交联型，以动植物胶为主；另一类为交联型，以高分子聚合物为主。非交联型基质不稳定，容易受到湿热的影响，而交联型基质形成了网状结构，提高了基质的内聚强度，从而提高了产品的稳定性、粘附性、透气性及生物利用度。
[0003] 巴布剂与传统的橡胶膏和黑膏药相比具有明显的优势：
[0004] 1、药物的吸收不受胃肠道因素的影响.减少用药的个体差异。
[0005] 2、载药量大，传统的橡胶膏厚度一般为1.7g左右，巴布膏厚度约为7克左右，可以更好的承载中药提取浸膏，制成中药凝胶剂。
[0006] 3、药物释放性好，保湿透气。采用亲水性高分子材料制成巴布膏基质，既能保持皮肤的湿润性又能使药物通过亲水基团经皮肤直接渗透到病灶部位，达到治疗的效果。
[0007] 4、有适当的弹性和粘性，可反复粘贴，敷贴舒适，患者可以随时停药。传统橡胶膏和黑膏药采用弹性布，具有揭帖易粘带体毛，皮肤痛感，无法再次粘贴等缺点。
[0008] 5、无刺激性过敏性、安全，无毒。巴布剂在制备过程中不适用汽油、铅丹等有机有毒物质，使用后无皮肤过敏反应。
[0009] 6、采用交联型基质制成的巴布剂，稳定性更强，不受汗水干扰，载药量稳定，药物释放度稳定。
[0010] 但现有凝胶膏存在缓释初期释放过快现象，较快的速度释放不利于人体吸收及恒定的药物浓度，无法取得较好的治疗效果。
具体实施方式
[0028] 具体实施方式一：本实施方式一种祛风散寒、舒筋活血、消肿止痛缓释凝胶膏，它由药剂和辅料组成；
[0029] 所述的药剂按质量份数由25份～50份没药、35份～70份川芎、35份～70份红花、25份～50份黄柏、100份～200份生川乌、100份～200份生草乌、60份～120份白芷、60份～120份当归、50份～100份干姜、25份～50份三棱、25份～50份莪术、25份～50份乳香、25份～50份独活、100份～200份天南星、35份～70份细辛、25份～50份羌活、100份～200份皮子药、50份～100份泽兰、35份～70份桃仁及60份～120份石菖蒲组成；
[0030] 所述的辅料按质量份数包括10份～100份羧甲纤维素钠、10份～50份丙烯酰胺、40份～150份2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠及1份～15份乙二胺四乙酸二钠。
[0031] 本实施方式中方中生川乌、生草乌为辛热燥烈之品，可用于经络之风湿、逐内里之寒邪，宣散气血；皮子药祛风散寒，活血消肿、解毒镇痛。独活、羌活祛风胜湿、散寒止痛，通利关节；白芷具有消肿止血、祛风止痛之功效；三棱、莪术活血化瘀，破血行气，消积止痛；细辛、干姜可温经散寒，祛风止痛；乳香、没药二药气香走窜而善行，气血并治，能活血散瘀，行气消肿止痛；红花、桃仁具有活血通经，散瘀止痛的功效；泽兰活血祛瘀，消肿止痛；川芎有活血行气、祛风止痛之功效，为“血中之气药”；当归补血活血，活血行瘀，为补血要药；二者合用具有行气活血、养血柔筋的作用。天南星燥湿化痰，祛风解痉，消肿止痛；黄柏清热燥湿，制约方中温阳药物辛温之性；石菖蒲味辛而芳香走窜，苦燥而善温化湿浊。
[0032] 本实施方式凝胶基质选择丙烯酰胺、2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠，并通过与乙二胺四乙酸二钠、羧甲纤维素钠的调配，实现缓释效果。
[0033] 本实施方式的有益效果是：
[0034] 本实施方式通过特定凝胶膏的选取及严格控制组分比例，使得凝胶膏起始时的突然释放被延缓，4h药物释放率小于25％，且10h的释放率小于80％，12h的释放率达到最大，释放率为98.9％，整体释放近似于线性，使药物以可控制的速度释放并被人体吸收，在血液中维持较为恒定的血药浓度，取得较好的治疗效果，风湿性关节炎患者治愈率达到98％，有效率达到100％。本实施方式的凝胶膏具有祛风散寒，活血消肿、解毒镇痛、活血祛瘀、消肿止痛、燥湿化痰、祛风解痉、行气活血、养血柔筋等功效。用于祛风散寒、舒筋活血、消肿止痛。
[0035] 具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：所述的辅料按质量份数由6000份乙醇、1份～50份冬青油、1份～50份冰片、1份～50份薄荷脑、100份～800份甘油、1份～50份蓖麻油、10份～100份羧甲纤维素钠、10份～50份丙烯酰胺、40份～150份2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠、100份～500份山梨醇、10份～100份酒石酸、10份～100份高岭土、1份～30份甘羟铝，1份～15份乙二胺四乙酸二钠及600份～1500份纯化水组成。其它与具体实施方式一相同。
[0036] 本实施方式中冰片、薄荷脑、冬青油芳香走窜，引药透皮，促进药物吸收。所述透皮吸收促进剂选择冬青油、冰片、薄荷脑；所述保湿助溶剂选择甘油、蓖麻油、山梨醇；
[0037] 所述pH调节剂选择酒石酸；所述交联调节剂选择甘羟铝；所述赋形剂选择高岭土；所述溶剂选择纯化水。
[0038] 具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二之一不同的是：祛风散寒、舒筋活血、消肿止痛缓释凝胶膏按质量份数由25份～50份没药、35份～70份川芎、35份～70份红花、25份～50份黄柏、100份～200份生川乌、100份～200份生草乌、60份～120份白芷、60份～120份当归、50份～100份干姜、25份～50份三棱、25份～50份莪术、25份～50份乳香、25份～50份独活、100份～200份天南星、35份～70份细辛、25份～50份羌活、100份～200份皮子药、50份～100份泽兰、35份～70份桃仁、60份～120份石菖蒲、6000份乙醇、1份～50份冬青油、1份～50份冰片、1份～50份薄荷脑、100份～800份甘油、1份～50份蓖麻油、10份～100份羧甲纤维素钠、10份～50份丙烯酰胺、40份～150份2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠、100份～500份山梨醇、10份～100份酒石酸、10份～100份高岭土、1份～30份甘羟铝、1份～15份乙二胺四乙酸二钠及600份～1500份纯化水。其它与具体实施方式一或二相同。
[0039] 具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：所述的乙醇的质量百分数为90％。其它与具体实施方式一或二相同。
[0040] 具体实施方式五：本实施方式一种祛风散寒、舒筋活血、消肿止痛缓释凝胶膏的制备方法，它是按以下步骤进行的：
[0041] 一、将药剂依次投入提取罐中，加入乙醇，回流提取3h～5h，提取液滤至贮药罐内，再向提取罐中加入乙醇，回流提取3h～5h，合并提取液，回收乙醇，浓缩提取液至在温度60℃～80℃的相对密度为1.20～1.30，得到浸膏浓缩液；
[0042] 二、将浸膏浓缩液、冬青油、冰片、薄荷脑及蓖麻油混合均匀，得到配方一；
[0043] 三、将第一份丙烯酰胺、第一份2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠、第一份羧甲纤维素钠及第一份甘油混合均匀，得到配方二；
[0044] 四、向山梨醇中加入纯化水，得到山梨醇水溶液，将高岭土与山梨醇水溶液混合均匀，得到配方三；
[0045] 五、以纯化水为配方四；
[0046] 六、将第二份丙烯酰胺、第二份2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠、第二份羧甲纤维素钠、第二份甘油、甘羟铝及乙二胺四乙酸二钠混合均匀，得到配方五；
[0047] 七、以酒石酸为配方六；
[0048] 八、将配方一与配方二加入混合罐中混合，再依次加入配方三、配方四、配方五及配方六混合，然后静置并再混合，得到膏体；
[0049] 九、将膏体转移到涂布切割机上，以医用无纺布为背衬层、以硅塑纸为覆盖膜，然后涂布切割，切割后静置，经质检包装后，即得祛风散寒、舒筋活血、消肿止痛缓释凝胶膏。
[0050] 具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一或不同的是：步骤一中所述的乙醇的质量百分数为90％。其它与具体实施方式一至五相同。
[0051] 具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：步骤三中所述的第一份丙烯酰胺与步骤六中所述的第二份丙烯酰胺的体积比为1:(1～3)；步骤三中所述的第一份2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠与步骤六中所述的第二份2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠的体积比为1:(1～3)；步骤三中所述的第一份羧甲纤维素钠与步骤六中所述的第二份羧甲纤维素钠的体积比为1:(1～3)；步骤三中所述的第一份甘油与步骤六中所述的甘油的体积比为1:(1～3)。其它与具体实施方式一至六相同。
[0052] 具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：步骤四中向山梨醇中加入纯化水，得到质量百分数为70％～80％的山梨醇水溶液。其它与具体实施方式一至七相同。
[0053] 具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：步骤八中将配方一与配方二加入混合罐中，混合20s～40s，再加入配方三，混合20s～40s，再加入配方四，混合20s～40s，再加入配方五，混合100s～140s，最后加入配方六，混合160s～200s，然后静置220s～260s，再混合160s～200s。其它与具体实施方式一至八相同。
[0054] 具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：步骤九中切割后静置24h。其它与具体实施方式一至九相同。
[0055] 采用以下实施例验证本发明的有益效果：
[0056] 实施例一：
[0057] 一种祛风散寒、舒筋活血、消肿止痛缓释凝胶膏，按质量份数由25份没药、35份川芎、35份红花、25份黄柏、100份生川乌、100份生草乌、60份白芷、60份当归、50份干姜、25份三棱、25份莪术、25份乳香、25份独活、100份天南星、35份细辛、25份羌活、100份皮子药、50份泽兰、35份桃仁、60份石菖蒲、6000份乙醇、10份冬青油、10份冰片、10份薄荷脑、400份甘油、10份蓖麻油、40份羧甲纤维素钠、30份丙烯酰胺、100份2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠、200份山梨醇、40份酒石酸、45份高岭土、5份甘羟铝、10份乙二胺四乙酸二钠及650份纯化水；所述的乙醇的质量百分数为90％；
[0058] 一种祛风散寒、舒筋活血、消肿止痛缓释凝胶膏的制备方法，它是按以下步骤进行的：
[0059] 一、将25份没药、35份川芎、35份红花、25份黄柏、100份生川乌、100份生草乌、60份白芷、60份当归、50份干姜、25份三棱、25份莪术、25份乳香、25份独活、100份天南星、35份细辛、25份羌活、100份皮子药、50份泽兰、35份桃仁及60份石菖蒲净选合格后，依次投入提取罐中，加入3000份乙醇，回流提取4h，提取液滤至贮药罐内，再向提取罐中加入3000份乙醇，回流提取4h，合并提取液，回收乙醇，浓缩提取液至在温度60℃～80℃的相对密度为1.20～1.30，得到浸膏浓缩液；
[0060] 二、将浸膏浓缩液、10份冬青油、10份冰片、10份薄荷脑及10份蓖麻油混合均匀，得到配方一；
[0061] 三、将15份丙烯酰胺、50份2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠、20份羧甲纤维素钠及200份甘油混合均匀，得到配方二；
[0062] 四、向200份山梨醇中加入纯化水，得到质量百分数为75％的山梨醇水溶液，将45份高岭土与山梨醇水溶液混合均匀，得到配方三；
[0063] 五、以650份纯化水为配方四；
[0064] 六、将15份丙烯酰胺、50份2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠、20份羧甲纤维素钠、200份甘油、5份甘羟铝及10份乙二胺四乙酸二钠混合均匀，得到配方五；
[0065] 七、以40份酒石酸为配方六；
[0066] 八、将配方一与配方二加入混合罐中，混合30s，再加入配方三，混合30s，再加入配方四，混合30s，再加入配方五，混合120s，最后加入配方六，混合180s，然后静置240s，并再混合180s，得到膏体；
[0067] 九、将膏体转移到涂布切割机上，以医用无纺布为背衬层、以硅塑纸为覆盖膜，然后涂布切割，切割后静置24h，经质检包装后，即得祛风散寒、舒筋活血、消肿止痛缓释凝胶膏。
[0068] 对比实验一：本对比实验与实施例一不同的是：取消30份丙烯酰胺的加入，将2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠的用量改为130份。其它与实施例一相同。
[0069] 对比实验二：本对比实验与实施例一不同的是：取消100份2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠的加入，将丙烯酰胺的用量改为130份。其它与实施例一相同。
[0070] 对比实验三：本对比实验与实施例一不同的是：将30份丙烯酰胺、100份2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠替换为30份明胶、100份聚乙烯醇。其它与实施例一相同。
[0071] 对比实验四：本对比实验与实施例一不同的是：取消10份乙二胺四乙酸二钠的加入，将羧甲纤维素钠的用量改为50份。其它与实施例一相同。
[0072] (1)过敏性研究
[0073] 试验方法：取豚鼠15只，体重应为200g～300g，雌雄不限，用8％的硫化钠溶液退去豚鼠背部脊柱两侧的毛发，适应性饲养24h。将豚鼠随机平均分成3组，空白对照组、阳性对照组、实施例一凝胶膏组；其中，空白组是采用清水进行试验。
[0074] 致敏接触试验：阳性对照组于豚鼠左侧脱毛区涂0.1％的2,4‑二硝基氯苯溶液，用无纺布固定，6小时后去除捆绑将皮肤擦拭干净。空白组和实施例1凝胶膏组采用与阳性对照组同样方法对新的豚鼠进行致敏接触。第七和第十四天同样方法重复一次。
[0075] 激发接触试验：末次致敏接触后14天，阳性对照组于豚鼠右侧脱毛区涂0.1％的2,4‑二硝基氯苯溶液，用无纺布固定，6小时后去除捆绑立刻观察。空白组和凝胶膏组同样方法，分别于24、48小时再次观察皮肤致敏情况。
[0076] 实验结果：阳性对照组中豚鼠皮肤出现红斑、水肿，持续72h以上，致敏率为100％。实施例1凝胶膏组和空白组均不引起豚鼠皮肤的红斑、水肿反应，对皮肤无致敏性，也未产生休克等全身过敏反应。结果见下表1：
[0077] 表1皮肤过敏性试验结果
[0078]
[0079] (2)急性毒性研究
[0080] 试验方法：取家兔15只，体重应为2.0kg‑2.5kg，雌雄不限。用8％的硫化钠溶液退去背部脊柱两侧的毛发，检查去毛皮肤是否受伤，适应性饲养24h。(家兔的体重平均为2.25kg，人的体重为70kg，人与家兔的体表面积比按照14.2计算，家兔的临床日剂量约为
0.048g/kg，现给予剂量0.68g/kg，相当于约6.5倍剂量。)将家兔随机平均分成5组，空白对照组、凝胶膏生药量0.68g/kg完整皮肤组，凝胶膏生药量1.36g/kg完整皮肤组、凝胶膏生药量0.68g/kg破损皮肤组、凝胶膏生药量1.36g/kg破损皮肤组。破损皮肤组家兔备皮区用无菌针头作“#”字划痕至轻微渗血即可。空白对照组敷贴空白基质贴，正常剂量、高剂量组给予上述实施例1凝胶贴膏样品一贴和两贴，用无纺布固定给药部位。给药24小时后除去受试药物，于1、24、48、72小时到第14天，每日观察家兔的体重、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、皮肤、眼睛的变化及呼吸等中毒反应的起始时间、持续时间等，如有死亡动物，进行尸检和肉眼观察，及时进行病理解剖。
[0081] 实验结果：在试验观察期内完整皮肤正常药物组、完整皮肤高剂量组以及空白对照组和破损皮肤正常剂量组的家兔行为无改变、饮食正常，毛发色泽无变化，口腔、眼、耳、鼻无分泌物，排泄物正常、无死亡。破损皮肤高剂量组24h后皮肤划痕处红肿，至14天时，红肿消失。与空白对照组比较，各组间动物体质增长差异无统计学意义。结果显示，本实施例的凝胶膏贴膏剂对家兔皮肤外用无明显急性毒性。给药前后变化见下表2：
[0082] 表2家兔急毒实验结果
[0083]
[0084] (3)舒适度研究
[0085] 受试人群：100名患者，男性50例、女性50例。其中，30‑40岁15人，40‑50岁63人，50岁以上22人。
[0086] 方法：以实施例一凝胶膏为样品，敷贴部位：肩部、腰部、肘部皮肤。皮肤清洁后，连续敷贴24小时，记录主观感受。
[0087] 实验结果：试验结果中有两例受试者贴膏出现脱落，原因是粘贴于肘关节处，所有受试者贴敷后均无过敏反应，无膏体残留，无剥掉体毛等不适发生，敷贴后均不影响日常生活。敷贴后的个人感觉略有不同，与个人皮肤敏感度等有关，属于正常现象。结果见下表3：
[0088] 表3凝胶膏敷贴舒适度结果
[0089]
[0090] (4)释放度测定：
[0091] 取小鼠腹部皮肤，将凝胶膏贴于小鼠腹部皮肤上，然后采用Franz透皮扩散仪，试验温度控制于37±0.5℃，在转速为100r/min的条件下，利用高效液相色谱仪测定，对生川乌进行累积释放。结果见下表4：
[0092] 表4
[0093] 组别 0.5h 1h 2h 4h 6h 8h 10 12h实施例一 6.3％ 10.5％ 15.6％ 21.3％ 35.7％ 59.1％ 75.6％ 98.9％
对比实验一 33.6％ 42.9％ 60.6％ 75.6％ 91.9％ 92.4％ 93.1％ 93.4％
对比实验二 15.2％ 28.4％ 36.3％ 50.9％ 80.8％ 94.3％ 95.1％ 95.7％
对比实验三 43.1％ 60.4％ 82.7％ 91.4％ 92.1％ 93.3％ 93.5％ 93.7％
对比实验四 13.5％ 26.9％ 31.3％ 49.5％ 75.4％ 95.1％ 95.5％ 96.1％
[0094] 实验结果：羧甲纤维素钠、丙烯酰胺、2‑丙烯酰胺基‑2甲基丙磺酸钠及乙二胺四乙酸二钠的配合，使得起始时的突然释放被延缓，4h药物释放率仅为21.3％，使药物以可控制的速度释放并为人体吸收，在血液中维持较为恒定的血药浓度，取得较好的治疗效果，12h后的最大释放率可达到98.9％。
[0095] (5)临床疗效：
[0096] 受试人群：选择志愿者250名，均患有风湿性关节炎患者，年龄最小者24岁，年龄最大者59岁；病程1年～11年，临床表现为关节疼痛、肿胀、活动障碍、关节畸形，随机分为5组，每组50例。
[0097] 使用方法：以实施例一及对比实验一至四制备的凝胶膏为样品，敷贴于病灶部位，每天一贴，使用5天为一个疗程。
[0098] 评定标准：
[0099] 治愈：使用1个疗程后，关节疼痛、肿胀消失，活动障碍及关节畸形明显好转；
[0100] 有效：使用1个疗程后，关节疼痛、肿胀减轻，活动障碍及关节畸形部分逐步好转；
[0101] 无效：使用1个疗程后，关节疼痛、肿胀、活动障碍、关节畸形无任何改善。
[0102] 治疗评定结果：
[0103] 使用实施例一制备的凝胶膏50例风湿性关节炎患者，使用1个疗程后，治愈49例，有效1例，无效0例。对治愈和有效患者进行后续观察，治愈患者使用3个疗程后，基本或全部恢复劳动能力，且连续观察36个月以上，不再复发。有效患者使用3个疗程后，症状现象明显降低，连续观察24个月不再发展。
[0104] 使用对比实验一制备的凝胶膏50例风湿性关节炎患者，使用1个疗程后，治愈18例，有效22例，无效10例。对治愈和有效患者进行后续观察，治愈患者及有效患者使用3个疗程后，症状现象进一步降低，但连续观察4个月到10个月50％以上患者复发。
[0105] 使用对比实验二制备的凝胶膏50例风湿性关节炎患者，使用1个疗程后，治愈21例，有效22例，无效7例。对治愈和有效患者进行后续观察，治愈患者及有效患者使用3个疗程后，症状现象进一步降低，但连续观察6个月到12个月50％以上患者复发。
[0106] 使用对比实验三制备的凝胶膏50例风湿性关节炎患者，使用1个疗程后，治愈13例，有效25例，无效12例。对治愈和有效患者进行后续观察，治愈患者及有效患者使用3个疗程后，症状现象进一步降低，但连续观察2个月左右50％以上患者复发。
[0107] 使用对比实验四制备的凝胶膏50例风湿性关节炎患者，使用1个疗程后，治愈28例，有效17例，无效5例。对治愈和有效患者进行后续观察，治愈患者及有效患者使用3个疗程后，症状现象进一步降低，但连续观察8个月到12个月50％以上患者复发。
