技术领域
[0001] 本发明涉及医用材料领域，具体涉及一种缓释氟米龙的泪小管栓及其制备方法。
相关背景技术
[0002] 干眼症是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和眼表组织病变特征的多种疾病的总称。常见症状包括眼睛干涩、容易疲倦、眼痒、有异物感、痛灼热感、分泌物黏稠、怕风、畏光、对外界刺激很敏感。目前发现有相当一部分患者患有重度干眼症伴睑板腺功能障碍、干眼症合并急慢性虹膜睫状体炎、干眼症合并急慢性虹膜炎，另外还有患者在角膜屈光手术后出现干眼症状和炎症。
[0003] 近年来临床上越来越多采用泪小管栓或泪道栓进行治疗，通过阻塞泪道，减少泪液排出，重新建立眼表泪液的平衡，改善眼表环境，从而减轻干眼症的症状和体征。但是，目前对于患有重度干眼症伴睑板腺功能障碍、干眼症合并急慢性虹膜睫状体炎、干眼症合并急慢性虹膜炎的患者或者在角膜屈光手术后出现干眼症状和炎症的患者等的而言，需要另行多次施用抗生素药物，亟须开发能够有效治疗以上疾病的泪小管栓。
具体实施方式
[0023] 为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体的实施方式对本发明作进一步详细的说明。应理解，在下述本发明的实施方式中描述的具体的实施例仅作为本发明的具体实施方式的示例性说明，旨在用于解释本发明，而不构成对本发明的限制。
[0024] 在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值，前述接近这些范围或值的值是指诸如具体点值±10％的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。在本申请的描述中，除非另有说明，“多个/多种”等类似用词的含义是两个/种或两个/种以上。另外，术语“包括”、“包含”及其任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。
[0025] 第一方面，本发明提供一种缓释氟米龙的泪小管栓的制备方法，包括以下步骤：
[0026] (1)将氟米龙、聚羟基丁酸酯、壳聚糖、三赖氨酸分散于溶剂中混合均匀，其中氟米龙：聚羟基丁酸酯：壳聚糖：三赖氨酸的质量比为0.02‑1∶15‑50∶ 10‑50∶0.1‑3；
[0027] (2)在40‑45℃下交联反应，进行10‑20h，冷却，干燥，得到混合物；
[0028] (3)将步骤(2)所得的混合物在小于5pa下进行等离子处理10s‑3min，然后固化成型，得到缓释氟米龙的泪小管栓。
[0029] 在本发明中，氟米龙应作广义理解，包括氟米龙的衍生物，诸如氟米龙醋酸酯；氟米龙主要起抗炎作用。
[0030] 在本发明中，聚羟基丁酸酯的分子量可以在宽的范围内选择。优选地，为了使得缓释氟米龙的泪小管栓能够进一步减少使用抗生素药物的次数或无须使用抗生素药物，患者依从性好，舒适度好，生物相容性好，副作用小，短期降解，遇水膨胀性能好，不易脱落，聚羟基丁酸酯的重均分子量为 10000‑50000。
[0031] 在本发明中，壳聚糖的种类可以在宽的范围内选择，诸如羧甲基壳聚糖。壳聚糖的分子量也可以在宽的范围内选择。优选地，为了使得缓释氟米龙的泪小管栓能够进一步减少使用抗生素药物的次数或无须使用抗生素药物，患者依从性好，舒适度好，生物相容性好，副作用小，短期降解，遇水膨胀性能好，不易脱落，壳聚糖的重均分子量为50000‑150000。
[0032] 应当注意，虽然从严格的医学专业意义来说，泪小管为泪道结构的一部分，但是由于现实中应用时并不一定严格规范使用“泪小管”和“泪道”的医学专业含义，因此，本发明中的“泪小管栓”应作广义理解，也就是说“泪小管栓”等同于“泪道”，因此，本发明中的“泪小管栓”等同于“泪道栓”。
[0033] 泪小管栓的机械强度小容易脱落，机械强度大又容易有异物感，不够舒适，不仅不利于疗效的发挥，还容易产生不良反应。在本发明中，采用聚羟基丁酸酯与壳聚糖等其他原料共同配合不仅能够使泪小管栓具有好的机械强度且舒适度好；还能够使得泪小管栓具有好的生物相容性，遇水膨胀性，副作用小；而且以聚羟基丁酸酯、壳聚糖为主要原料能够很好地交联和促进氟米龙缓慢释放，释放速度更稳定，利于疗效的发挥，具有抗炎作用，同时治疗干眼症或者明显改善角膜屈光手术后的干眼症状。
[0034] 在本发明中，溶剂的种类可以在宽的范围内选择，只要能够溶解氟米龙、聚羟基丁酸酯、壳聚糖和三赖氨酸即可。优选地，为了使得溶剂更易分散氟米龙、聚羟基丁酸酯、壳聚糖和三赖氨酸，溶剂为乙酸乙酯的水溶液(诸如摩尔浓度为10％‑20％)。在本发明中，溶剂的用量可以在宽的范围内选择。
[0035] 在本发明中，分散和均匀混合的方式可以在宽的范围内选择。在一些优选的实施方案中，为了使得制备的缓释氟米龙的泪小管栓释放氟米龙的效果更好，缓释更稳定，采用超声分散，超声分散的时间为10‑15min，超声功率为350‑400W。
[0036] 在本发明中，交联反应可以在40‑45℃下交联反应，进行10‑20h，以获得患者依从性好，舒适度好，生物相容性好，副作用小，短期降解等的缓释氟米龙的泪小管栓。在本发明中，三赖氨酸起到很好地交联作用。在一些优选的实施方案中，在步骤(2)中，在42‑45℃下交联反应。在一些优选的实施方案中，在步骤(2)中，所述交联反应进行10‑15h。
[0037] 在本发明中，冷却的条件可以在宽的范围内选择，比如自然冷却至室温。
[0038] 在本发明中，干燥的条件可以在宽的范围内选择，比如在室温常压条件下干燥0.5‑3h。
[0039] 在本发明中，等离子处理的条件为在小于5pa下进行等离子处理10s‑3 min。在一些优选的实施方案中，为了使制得的缓释氟米龙的泪小管栓能够进一步减少使用抗生素药物的次数或无须使用抗生素药物，患者依从性好，遇水膨胀，舒适度好，生物相容性好，副作用小，短期降解，在步骤(3)中，等离子处理的条件包括处理压力为2‑4.5Pa，处理时间20s‑1min，Ar的流量为0.5‑2L/min，功率为40‑80W。
[0040] 在本发明中，发明人出乎意料地发现氟米龙、聚羟基丁酸酯、壳聚糖、三赖氨酸交联得到混合物后，经由等离子处理能够使缓释氟米龙的泪小管栓获得非常好的亲水性和遇水膨胀性，遇水快速膨胀，植入后可以在几秒内快速在泪小管中膨胀，进而固定在泪小管中不易脱落。植入后泪小管栓可以诸如在6s内、在5s内或在4s内快速在泪小管中膨胀。当泪小管栓为圆柱型时，植入后泪小管栓的长度或直径遇水均快速膨胀至少3倍、至少4倍或至少5 倍。
[0041] 在一些优选的实施方案中，在步骤(1)中，所述氟米龙：聚羟基丁酸酯：壳聚糖：三赖氨酸的质量比为0.02‑0.1∶25‑50∶30‑50∶0.5‑2。
[0042] 在本发明中，优选地，为了进一步使得缓释氟米龙的泪小管栓植入泪道时舒适度更好，而且不易脱出，在步骤(3)中，当固化成型为圆柱形时，直径为0.1‑1mm，长度为0.5‑10mm。更优选地，在步骤(3)中，当固化成型为圆柱形时，直径为0.1‑0.5mm，长度为0.5‑3mm。
[0043] 在本发明中，优选地，在步骤(3)中，当固化成型为圆柱形时，沿中心轴线方向打通至少一个排泪孔，所述排泪孔的位置可以中心轴线为中心或者围绕中心轴线，所述排泪孔的直径为0.02mm‑0.2mm，这样既利于减少泪液流失使眼球湿润，又能够通过通孔使泪液流通排出，减少泪液的集聚滞留，以使得缓释氟米龙的泪小管栓能够及时排出多余的泪液，从而减少由于泪液集聚滞留引起的相关炎症等。结合上述以聚羟基丁酸酯、壳聚糖为主要原料具有抗炎作用，采用本发明的缓释氟米龙的泪小管栓抗炎效果好。在本发明中，排泪孔可以在成型后打通，也可以在制备时通过模具或3D打印获得。
[0044] 在本发明中，“短期降解”通常是指在60天内降解，诸如在7天内， 15天内，30天内，45天内降解。
[0045] 在本发明中，“患者”应作广义理解，包括鼠、兔、狗、牛、猴等动物和人。
[0046] 第二方面，本发明提供一种缓释氟米龙的泪小管栓，其根据上述制备方法制得。
[0047] 以下将通过实施例和对比例对本发明进行详细描述。以下实施例和对比例中，药品和药剂均为常规市售品。
[0048] 实施例1：本发明缓释氟米龙的泪小管栓的制备例
[0049] 一种缓释氟米龙的泪小管栓，其制备方法如下：
[0050] (1)将0.02g氟米龙、36g聚羟基丁酸酯(重均分子量为10000‑50000)、 43g壳聚糖(重均分子量为50000‑100000)、1g三赖氨酸分散于100ml乙酸乙酯的水溶液(摩尔浓度为15％)中，然后采用超声分散，时间为10min，超声功率为380W，混合均匀；
[0051] (2)在42℃下交联反应，进行11h，自然冷却至室温，室温常压条件下干燥1.5h，得到混合物；
[0052] (3)将步骤(2)所得的混合物在3.5pa下进行等离子处理30s，Ar的流量为1L/min，功率为50W，然后固化为圆柱形直径为0.4mm，长度为1mm，并且打通排泪孔，排泪孔直径0.1mm，得到缓释氟米龙的泪小管栓P1。
[0053] 本实施例制备的缓释氟米龙的泪小管栓P1遇水后在4s内直径快速膨胀 5.8倍，长度快速膨胀4.9倍，舒适度好，生物相容性好，副作用小，不易脱落，15天内降解。
[0054] 实施例2：本发明缓释氟米龙的泪小管栓的制备例
[0055] 一种缓释氟米龙的泪小管栓，其制备方法如下：
[0056] (1)将0.05g氟米龙、45g聚羟基丁酸酯(重均分子量为10000‑50000)、 50g壳聚糖(重均分子量为50000‑100000)、0.8g三赖氨酸分散于100ml 乙酸乙酯的水溶液(摩尔浓度为10％)中，然后采用超声分散，时间为12min，超声功率为400W，混合均匀；
[0057] (2)在45℃下交联反应，进行10h，自然冷却至室温，室温常压条件下干燥2h，得到混合物；
[0058] (3)将步骤(2)所得的混合物在4.5pa下进行等离子处理1min，Ar的流量为1.5L/min，功率为40W，然后固化为圆柱形直径为0.4mm，长度为1mm，并且打通排泪孔，排泪孔直径0.1mm，得到缓释氟米龙的泪小管栓P2。
[0059] 本实施例制备的缓释氟米龙的泪小管栓P2遇水后在5s内直径快速膨胀 5.1倍，长度快速膨胀4.6倍，舒适度好，生物相容性好，副作用小，不易脱落，15天内降解。
[0060] 实施例3：本发明缓释氟米龙的泪小管栓的制备例
[0061] 一种缓释氟米龙的泪小管栓，其制备方法如下：
[0062] (1)将0.03g氟米龙、25g聚羟基丁酸酯(重均分子量为10000‑50000)、 30g壳聚糖(重均分子量为50000‑100000)、0.5g三赖氨酸分散于100ml 乙酸乙酯的水溶液(摩尔浓度为20％)中，然后采用超声分散，时间为15min，超声功率为350W，混合均匀；
[0063] (2)在45℃下交联反应，进行12h，自然冷却至室温，室温常压条件下干燥1h，得到混合物；
[0064] (3)将步骤(2)所得的混合物在4pa下进行等离子处理20s，Ar的流量为 1.8L/min，功率为50W，然后固化为圆柱形直径为0.5mm，长度为0.8mm，并且打通排泪孔，排泪孔直径0.1mm，得到缓释氟米龙的泪小管栓P3。
[0065] 本实施例制备的缓释氟米龙的泪小管栓P3遇水后在5s内直径快速膨胀 5.6倍，长度快速膨胀4.7倍，舒适度好，生物相容性好，副作用小，不易脱落，15天内降解。
[0066] 实施例4：本发明缓释氟米龙的泪小管栓的制备例
[0067] 一种缓释氟米龙的泪小管栓，其制备方法如下：
[0068] (1)将0.04g氟米龙、38g聚羟基丁酸酯(重均分子量为10000‑50000)、 46g壳聚糖(重均分子量为50000‑100000)、1g三赖氨酸分散于100ml乙酸乙酯的水溶液(摩尔浓度为12％)中，然后采用超声分散，时间为15min，超声功率为350W，混合均匀；
[0069] (2)在42℃下交联反应，进行12h，自然冷却至室温，室温常压条件下干燥2h，得到混合物；
[0070] (3)将步骤(2)所得的混合物在3pa下进行等离子处理2min，Ar的流量为1.5L/min，功率为60W，然后固化为圆柱形直径为0.4mm，长度为1mm，并且打通排泪孔，排泪孔直径0.1mm，得到缓释氟米龙的泪小管栓P4，不易脱落。
[0071] 本实施例制备的缓释氟米龙的泪小管栓P4遇水后在6s内直径快速膨胀 5.2倍，长度快速膨胀4.3倍，舒适度好，生物相容性好，副作用小，不易脱落，15天内降解。
[0072] 实施例5：本发明缓释氟米龙的泪小管栓的制备例
[0073] 一种缓释氟米龙的泪小管栓，其制备方法如下：
[0074] (1)将0.06g氟米龙、45g聚羟基丁酸酯(重均分子量为10000‑50000)、44g壳聚糖(重均分子量为50000‑100000)、0.7g三赖氨酸分散于100m1乙酸乙酯的水溶液(摩尔浓度为20％)中，然后采用超声分散，时间为15min，超声功率为350W，混合均匀；
[0075] (2)在43℃下交联反应，进行11h，自然冷却至室温，室温常压条件下干燥2.5h，得到混合物；
[0076] (3)将步骤(2)所得的混合物在3.8pa下进行等离子处理1.5min，Ar的流量为2L/min，功率为40W，然后固化为圆柱形直径为0.4mm，长度为1.2mm，并且打通排泪孔，排泪孔直径0.1mm，得到缓释氟米龙的泪小管栓P5。
[0077] 本实施例制备的缓释氟米龙的泪小管栓P5遇水后在5s内直径快速膨胀 5.3倍，长度快速膨胀4.5倍，舒适度好，生物相容性好，副作用小，不易脱落，15天内降解。
[0078] 实施例6：本发明缓释氟米龙的泪小管栓的制备例
[0079] 一种缓释氟米龙的泪小管栓，其制备方法如下：
[0080] (1)将0.07g氟米龙、30g聚羟基丁酸酯(重均分子量为10000‑50000)、 35g壳聚糖(重均分子量为50000‑100000)、0.6g三赖氨酸分散于100ml 乙酸乙酯的水溶液(摩尔浓度为15％)中，然后采用超声分散，时间为10min，超声功率为350W，混合均匀；
[0081] (2)在42℃下交联反应，进行10h，自然冷却至室温，室温常压条件下干燥2h，得到混合物；
[0082] (3)将步骤(2)所得的混合物在4pa下进行等离子处理1min，Ar的流量为0.8L/min，功率为60W，然后固化为圆柱形直径为0.4mm，长度为1mm，并且打通排泪孔，排泪孔直径0.1mm，得到缓释氟米龙的泪小管栓P6。
[0083] 本实施例制备的缓释氟米龙的泪小管栓P6遇水后在5s内直径快速膨胀 5.4倍，长度快速膨胀4.7倍，舒适度好，生物相容性好，副作用小，不易脱落，15天内降解。
[0084] 实施例7：本发明缓释氟米龙的泪小管栓的制备例
[0085] 一种缓释氟米龙的泪小管栓，其制备方法如下：
[0086] (1)将0.1g氟米龙、39g聚羟基丁酸酯(重均分子量为10000‑50000)、 46g壳聚糖(重均分子量为50000‑100000)、0.7g三赖氨酸分散于100ml 乙酸乙酯的水溶液(摩尔浓度为12％)，然后采用超声分散，时间为12min，超声功率为360W，混合均匀；
[0087] (2)在42℃下交联反应，进行10h，自然冷却至室温，室温常压条件下干燥2h，得到混合物；
[0088] (3)将步骤(2)所得的混合物在2.5pa下进行等离子处理1min，Ar的流量为1L/min，功率为50W，然后固化为圆柱形直径为0.4mm，长度为1.2mm，并且打通排泪孔，排泪孔直径0.1mm，得到缓释氟米龙的泪小管栓P7。
[0089] 本实施例制备的缓释氟米龙的泪小管栓P7遇水后在5s内直径快速膨胀 5.1倍，长度快速膨胀4.9倍，舒适度好，生物相容性好，副作用小，不易脱落，15天内降解。
[0090] 实施例8：本发明缓释氟米龙的泪小管栓的制备例
[0091] 一种缓释氟米龙的泪小管栓，其制备方法如下：
[0092] (1)将0.1g氟米龙、22g聚羟基丁酸酯(重均分子量为10000‑50000)、 48g壳聚糖(重均分子量为50000‑100000)、0.4g三赖氨酸分散于100ml 乙酸乙酯的水溶液(摩尔浓度为12％)中，然后采用超声分散，时间为15min，超声功率为350W，混合均匀；
[0093] (2)在45℃下交联反应，进行15h，自然冷却至室温，室温常压条件下干燥2.5h，得到混合物；
[0094] (3)将步骤(2)所得的混合物在3pa下进行等离子处理1min，Ar的流量为1.5L/min，功率为60W，然后固化为圆柱形直径为0.4mm，长度为1mm，并且打通排泪孔，排泪孔直径0.1mm，得到缓释氟米龙的泪小管栓P8。
[0095] 本实施例制备的缓释氟米龙的泪小管栓P8遇水后在6s内直径快速膨胀 5.5倍，长度快速膨胀4.8倍，舒适度好，生物相容性好，副作用小，不易脱落，15天内降解。
[0096] 对比例1：本发明实施例1的对比例
[0097] 原料中不含聚羟基丁酸酯，其他步骤同实施例1，得到缓释氟米龙的泪小管栓DPI。
[0098] 本对比例制得的缓释氟米龙的泪小管栓DPI机械强度不足，容易脱落，而且氟米龙释放不稳定。
[0099] 对比例2：本发明实施例1的对比例
[0100] 不进行等离子处理，其他步骤同实施例1，得到缓释氟米龙的泪小管栓 DP2。
[0101] 本对比例制得的缓释氟米龙的泪小管栓DP2遇水膨胀速度慢，10小时直径膨胀3.3倍，长度膨胀2.9倍。
[0102] 对比例3：本发明实施例1的对比例
[0103] 不进行超声分散，其他步骤同实施例1，得到缓释氟米龙的泪小管栓DP3，本对比例制得的缓释氟米龙的泪小管栓DP3缓释不够稳定。
[0104] 实施例9：本发明缓释氟米龙的泪小管栓的释放实验
[0105] 根据人的泪液的成分配制模拟泪液，将实施例1‑8和对比例1‑3中制备的泪小管栓，分别浸入5ml模拟泪液中，并测量模拟泪液内的氟米龙浓度，依据氟米龙浓度计算氟米龙累积释放率。氟米龙累积释放率如表1所示。
[0106] 表1氟米龙累积释放率
[0107]
[0108] 从上表1可以看出，本发明上述实施例中制备的缓释氟米龙的泪小管栓能够很好地促进氟米龙缓慢释放，释放速度稳定，而对比例1的DP1的氟米龙释放一直不稳定，对比例2的DP2由于遇水膨胀速度慢导致一开始的几小时内氟米龙释放量少且不稳定，之后趋于稳定，对比例3的氟米龙释放一直不稳定。
[0109] 实施例10：本发明对于重度干眼症伴睑板腺功能障碍的疗效
[0110] 疗效评估标准为：症状消失为0分，轻微症状为1分，中度症状为2分，重度症状为3分。显效：症状基本消失，评分降低≥80％；有效：症状明显好转，80％<评分降低≤30％；无效：症状无明显好转。总有效率＝(显效+ 有效)/总例数×100％。
[0111] 选取100例患有重度干眼症伴睑板腺功能障碍的患者(18‑59周岁)，植入实施例1制备的缓释氟米龙的泪小管栓P1，在植入后第10天评估疗效，结果见表2。
[0112] 结果表明：在植入10天后，本发明的缓释氟米龙的泪小管栓对于重度干眼症伴睑板腺功能障碍的总有效率为94％，疗效显著，具有非常显著的统计学意义。
[0113] 实施例11：本发明对于干眼症合并急慢性虹膜睫状体炎的疗效
[0114] 疗效评估标准为：症状消失为0分，轻微症状为1分，中度症状为2分，重度症状为3分。显效：症状基本消失，评分降低≥80％；有效：症状明显好转，80％＜评分降低≤30％；无效：症状无明显好转。总有效率＝(显效+ 有效)/总例数×100％。
[0115] 选取100例患有干眼症合并急性虹膜睫状体炎的患者(18‑59周岁)，植入实施例1制备的缓释氟米龙的泪小管栓P1，在植入后第10天评估疗效，结果见表2。
[0116] 选取100例患有干眼症合并慢性虹膜睫状体炎的患者(18‑59周岁)，植入实施例1制备的缓释氟米龙的泪小管栓P1，在植入后第10天评估疗效，结果见表2。
[0117] 结果表明：在植入10天后，本发明的缓释氟米龙的泪小管栓对于干眼症合并急性虹膜睫状体炎的总有效率为100％，对于干眼症合并慢性虹膜睫状体炎的总有效率为99％，疗效显著，具有非常显著的统计学意义。
[0118] 实施例12：本发明对于干眼症合并急慢性虹膜炎的疗效
[0119] 疗效评估标准为：症状消失为0分，轻微症状为1分，中度症状为2分，重度症状为3分。显效：症状基本消失，评分降低≥80％；有效：症状明显好转，80％＜评分降低≤30％；无效：症状无明显好转。总有效率＝(显效+ 有效)/总例数×100％。
[0120] 选取100例患有干眼症合并急性虹膜炎的患者(18‑59周岁)，植入实施例1制备的缓释氟米龙的泪小管栓P1，在植入后第10天评估疗效，结果见表2。
[0121] 选取100例患有干眼症合并慢性虹膜炎的患者(18‑59周岁)，植入实施例1制备的缓释氟米龙的泪小管栓P1，在植入后第10天评估疗效，结果见表2。
[0122] 结果表明：在植入10天后，本发明的缓释氟米龙的泪小管栓对于干眼症合并急性虹膜炎的总有效率为100％，对于干眼症合并慢性虹膜炎的总有效率为97％，疗效显著，具有非常显著的统计学意义。
[0123] 实施例13：本发明对于角膜屈光手术后出现的干眼症状和炎症的疗效[0124] 疗效评估标准为：症状消失为0分，轻微症状为1分，中度症状为2分，重度症状为3分。显效：症状基本消失，评分降低≥80％；有效：症状明显好转，80％＜评分降低≤30％；无效：症状无明显好转。总有效率＝(显效+ 有效)/总例数×100％。
[0125] 选取100例角膜屈光手术后出现干眼症状和炎症的患者(18‑59周岁)，植入实施例1制备的缓释氟米龙的泪小管栓P1，在植入后第10天评估疗效，结果见表2。
[0126] 结果表明：在植入10天后，本发明的缓释氟米龙的泪小管栓对于角膜屈光手术后出现干眼症状和炎症的总有效率为98％，疗效显著，具有非常显著的统计学意义。
[0127] 表2疗效评估结果
[0128]
[0129] 以上无效案例再次植入P1治疗后有效，因为病人的病程较长，治疗时间需要更久。
[0130] 本发明制得的缓释氟米龙的泪小管栓具有重要的临床应用价值。应当注意，本发明制得的氟米龙缓释泪小管能够有效治疗重度干眼症伴睑板腺功能障碍、干眼症合并急慢性虹膜睫状体炎、干眼症合并急慢性虹膜炎，还有在角膜屈光手术后出现的干眼症状和炎症，但是本发明所提到的以上疾病仅为应用本发明制得的氟米龙缓释泪小管常治疗的疾病，本发明不仅限于应用到这些眼部疾病中，本发明的缓释氟米龙的泪小管栓能够应用到任何其他适合的眼部疾病之中。
[0131] 最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不构成对本发明内容的限制。尽管通过上述实施例已经对本发明做了较为详细的列举，但本领域技术人员仍然可以根据发明内容部分和实施例部分所描述的技术内容，在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
