技术领域
[0001] 本发明涉及药物精制技术领域，尤其是涉及一种氟米龙的精制方法。
相关背景技术
[0002] 氟米龙为局部用合成糖皮质激素，局部抗炎作用为氢化可的松的40倍，局部外用具有抗炎、血管收缩及止痒等作用，能作为糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor)激动剂，增加结膜和角膜上皮细胞中MUC1、MUC4、MUC16和MUC19的基因表达，具有抗炎和抗过敏特性，在医学上，特别是眼科上具有重要的应用价值，可用于缓解干眼症。
[0003] 氟米龙的化学名为6α‑甲基‑9α‑氟‑11β‑羟基孕甾‑1，4‑二烯‑3,20‑二酮，其在英国药典(BP2017)，美国药典(USP43)、韩国药典(第10版)，日本药典(JP17)均有收载。氟米龙的结构式如下：
[0004]
[0005] 目前，关于氟米龙的合成路线较多，但是关于精制的报道较少，主要是因为氟米龙粗品在上氟反应过程中容易产生两个较大的异构体，即：含量1.5％左右的异构体A(6α‑甲基‑8α‑氟‑11β‑羟基孕甾‑1，4‑二烯‑3,20‑二酮)和含量1.5％左右的异构体B(6α‑甲基‑14β‑氟‑11β‑羟基孕甾‑1，4‑二烯‑3,20‑二酮)。根据USP43药典标准，氟米龙纯度大于99％，异构体A、异构体B作为非特定杂质小于0.10％，除特定杂质小于0.5％，其它杂质均小于0.10％。然而，常规的重结晶方法在精制效果上存在较大的局限性，难以达到药典相关要求，即使达到药典要求，也需以牺牲收率为代价，进而增加了生产成本。
[0006] 异构体A和异构体B的结构式如下：
[0007]
[0008] CN 106632562 A公开了一种氟米龙精制工艺，将氟米龙粗品(97‑98％)溶解于酰胺类有机溶剂中的一种或者几种溶剂中，搅拌加热至80‑90℃，再缓慢加入醇类溶剂，降温析晶12h，过滤，干燥，得到类白色晶体氟米龙精品。一方面，该精制工艺对氟米龙粗品的纯度要求较高，从而增加了前期工艺的工序及成本；另一方面，该精制工艺氟米龙精品的纯度虽达到99％，然而已知单杂含量仍为0.12％以上，此外纯度问题是以牺牲收率为代价，收率仅35％左右，生产成本大大增加。
[0009] 鉴于此，特提出本发明。
具体实施方式
[0023] 应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0024] 需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0025] 下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0026] 实施例1
[0027] 本实施例的氟米龙的精制方法，步骤如下：
[0028] S1：一次精制
[0029] 将50g氟米龙粗品(95％)加入到200mL丙酮和50mL水中，搅拌升温至回流，保温回流2h，降温至0‑10℃，析晶2h，过滤，得到氟米龙一次精品湿料。
[0030] 经检测，氟米龙一次精品的HPLC含量为98.9％，异构体A含量为0.23％，异构体B含量为0.16％，其它最大单杂为0.13％。
[0031] S2：二次精制
[0032] 将全部氟米龙一次精品湿料加入到200mL甲醇和200mL二氯甲烷中，搅拌升温至回流，保温回流2h，降温至0‑10℃，析晶2h，过滤，于80‑90℃干燥10h，得到氟米龙精品42g，产品收率为84％。
[0033] 经检测，氟米龙精品的HPLC含量为99.8％，最大单杂为0.06％。
[0034] 实施例2
[0035] 本实施例的氟米龙的精制方法，步骤如下：
[0036] S1：一次精制
[0037] 将50g氟米龙粗品(95％)加入到250mL丁酮和50mL水中，搅拌升温至回流，保温回流2h，降温至0‑10℃，析晶2h，过滤，得到氟米龙一次精品湿料。
[0038] 经检测，氟米龙一次精品的HPLC含量为99.1％，异构体A含量为0.20％，异构体B含量为0.15％，其它最大单杂为0.12％。
[0039] S2：二次精制
[0040] 将全部氟米龙一次精品湿料加入到200mL甲醇和250mL三氯甲烷中，搅拌升温至回流，保温回流2h，降温至0‑10℃，析晶2h，过滤，于80‑90℃干燥10h，得到氟米龙精品41.2g，产品收率为82.4％。
[0041] 经检测，氟米龙精品的HPLC含量为99.8％，最大单杂为0.07％。
[0042] 实施例3
[0043] 本实施例的氟米龙的精制方法，步骤如下：
[0044] S1：一次精制
[0045] 将50g氟米龙粗品(95％)加入到250mL丙酮和100mL水中，搅拌升温至回流，保温回流2h，降温至0‑10℃，析晶2h，过滤，得到氟米龙一次精品湿料。
[0046] 经检测，氟米龙一次精品的HPLC含量为99.0％，异构体A含量为0.20％，异构体B含量为0.14％，其它最大单杂为0.12％。
[0047] S2：二次精制
[0048] 将全部氟米龙一次精品湿料加入到250mL乙醇和250mL二氯甲烷中，搅拌升温至回流，保温回流2h，降温至0‑10℃，析晶2h，过滤，于80‑90℃干燥10h，得到氟米龙精品41g，产品收率为82％。
[0049] 经检测，氟米龙精品的HPLC含量为99.8％，最大单杂为0.05％。
[0050] 实施例4
[0051] 本实施例的氟米龙的精制方法，步骤如下：
[0052] S1：一次精制
[0053] 将50g氟米龙粗品(95％)加入到250mL丙酮和100mL水中，搅拌升温至回流，保温回流2h，降温至0‑10℃，析晶2h，过滤，得到氟米龙一次精品湿料。
[0054] 经检测，氟米龙一次精品的HPLC含量为99.0％，异构体A含量为0.21％，异构体B含量为0.14％，其它最大单杂为0.13％。
[0055] S2：二次精制
[0056] 将全部氟米龙一次精品湿料加入到250mL丙醇和250mL三氯甲烷中，搅拌升温至回流，保温回流2h，降温至0‑10℃，析晶2h，过滤，于80‑90℃干燥10h，得到氟米龙精品41.5g，产品收率为83％。
[0057] 经检测，氟米龙精品的HPLC含量为99.8％，最大单杂为0.06％。
[0058] 对照例1
[0059] 本对照例的氟米龙的精制方法，步骤如下：
[0060] 将50g氟米龙粗品(95％)加入到200mL丙酮、50mL水、200mL甲醇和200mL二氯甲烷中，搅拌升温至回流，保温回流4h，降温至0‑10℃，析晶4h，过滤，得到氟米龙精品33g，产品收率为66％。
[0061] 经检测，氟米龙精品的HPLC含量为98.6％，最大单杂为0.28％。
[0062] 对照例2
[0063] 本对照例的氟米龙的精制方法，步骤如下：
[0064] S1：一次精制
[0065] 将50g氟米龙粗品(95％)加入到200mL四氢呋喃和50mL水中，搅拌升温至回流，保温回流2h，降温至0‑10℃，析晶2h，过滤，得到氟米龙一次精品湿料。
[0066] 经检测，氟米龙一次精品的HPLC含量为96.5％，异构体A含量为0.47％，异构体B含量为0.38％，其它最大单杂为0.18％。
[0067] S2：二次精制
[0068] 将全部氟米龙一次精品湿料加入到200mL乙醇和200mL丙酮中，搅拌升温至回流，保温回流2h，降温至0‑10℃，析晶2h，过滤，于80‑90℃干燥10h，得到氟米龙精品42g，产品收率为84％。
[0069] 经检测，氟米龙精品的HPLC含量为99.1％，最大单杂为0.25％。
[0070] 对照例3
[0071] 本对照例的氟米龙的精制方法，步骤如下：
[0072] S1：一次精制
[0073] 将50g氟米龙粗品(95％)加入到200mL乙酸乙酯和50mL水中，搅拌升温至回流，保温回流2h，降温至0‑10℃，析晶2h，过滤，得到氟米龙一次精品湿料。
[0074] 经检测，氟米龙一次精品的HPLC含量为97.8％，异构体A含量为0.26％，异构体B含量为0.23％，其它最大单杂为0.16％。
[0075] S2：二次精制
[0076] 将全部氟米龙一次精品湿料加入到200mL二氯甲烷和200mL丙酮中，搅拌升温至回流，保温回流2h，降温至0‑10℃，析晶2h，过滤，于80‑90℃干燥10h，得到氟米龙精品40g，产品收率为80％。
[0077] 经检测，氟米龙精品的HPLC含量为98.9％，最大单杂为0.17％。
[0078] 最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
