[0001] 本发明涉及生物亲和性高的羟基磷灰石。

[0002] 羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)为骨或齿的主要成分，且是生物亲和性高、pH为中性且安全性也高的生物材料，所以被使用在工业用原料、食品添加物、化妆品原料、药物原料、人工骨等的生物材料等。

[0003] 关于制造羟基磷灰石的方法，有将导入了用于析出羟基磷灰石晶体的位点的基材浸渍在含有羟基磷灰石成分的水溶液中，由此使羟基磷灰石晶体析出于上述基材的表面的方法(专利文献1)。此外，有在将规定的羟基磷灰石分散液涂布或印刷于基材后，使羟基磷灰石分散液所含有的溶剂从该基材中蒸发，从而在该基材的表面生成低结晶型羟基磷灰石颗粒的方法(专利文献2)。

[0004] 现有技术文献

[0005] 专利文献

[0006] 专利文献1：日本特开2001-31409号公报

[0007] 专利文献2：日本特开2016-147799号公报

[0023] 以下更具体地说明本发明的羟基磷灰石。

[0024] 本发明的羟基磷灰石含有Mg(镁)。Mg为生物骨所含有的矿物质的一种，在生物骨中，Mg具有活化成骨细胞或蚀骨细胞并促进骨细胞的作用。含有具有此作用的Mg的本发明的羟基磷灰石，与以往的羟基磷灰石相比，在食品添加物、化妆品原料、药物原料、人工骨等的生物材料的用途中具有更高的生物亲和性。

[0025] Mg含量在后述化学式中可含有的范围内，优选为约100～20000质量ppm程度的范围。在Mg含量为100质量ppm以上时，可良好地显现含有Mg的效果。Mg含量的上限虽无特别限定，但从生物亲和性的观点来看，大致上20000质量ppm即充足。Mg含量更优选为500～6000质量ppm。

[0026] 本发明的羟基磷灰石优选为含有微晶的羟基磷灰石。所谓微晶的羟基磷灰石，意指仅为微晶化的羟基磷灰石，或者是微晶化的羟基磷灰石与因晶体形状扭曲或晶体缺损等而结晶化程度低的低结晶型的羟基磷灰石混合得到的。即，所谓“微晶的羟基磷灰石”，并不限于仅为微晶化的羟基磷灰石的方式，也包括微晶化的羟基磷灰石中混合存在低结晶型羟基磷灰石的方式。然后，低结晶型羟基磷灰石可以约50质量％以下的比率含在本发明的羟基磷灰石中。

[0027] 含有Mg且含有微晶的羟基磷灰石并不会因分子一个个聚集而牢固地结合，所以相对于其他物质显示出柔软的反应，此外，吸附力大于结晶型。进而，颗粒较细、触感丝滑而不产生刺激。

[0028] 微晶的羟基磷灰石、即仅为微晶化的羟基磷灰石或者是微晶化的羟基磷灰石与结晶化的程度低的低结晶型羟基磷灰石混合得到的，可通过X射线结构分析来确定。

[0029] 具体而言，在X射线结构分析中出现在2θ为31.500～32.500°的峰处的微晶尺寸为的羟基磷灰石，可视作仅为微晶化的羟基磷灰石、或者是微晶化的羟基磷灰石与结晶化的程度低的低结晶型羟基磷灰石混合得到的。

[0030] 微晶尺寸表示晶粒的大小，其是作为表示结晶性的标准的数值。微晶尺寸的数值越大则意味着作为测定对象的物质的结晶性越高。相反而言，微晶尺寸的数值越小则意味着羟基磷灰石为低结晶或微晶化。微晶尺寸例如可通过由株式会社理学制的X射线解析装置的型号：RINT2200V/PC来测定。

[0031] 出现在2θ为31.500～32.500°的峰的微晶尺寸优选为 更优选为

[0032] 通过为在X射线结构分析中出现在2θ为31.500～32.500°的峰的微晶尺寸位于上述范围内的羟基磷灰石，使羟基磷灰石的表面变得复杂而带有表面电位。由此可使吸附力变大，对于蛋白质或脂质以及细菌或花粉等的吸附率优异，所以可适用于过滤器等，此外，由于吸附色素，所以对于齿的美白有效。此外，微晶尺寸位于上述范围内的羟基磷灰石可制成颗粒较细、触感丝滑且刺激少的羟基磷灰石。

[0033] 含有Mg的羟基磷灰石优选由化学式(Ca：Mg)10(PO4)6(OH)2表示。

[0034] (上述式中，(Ca：Mg)10意指Ca与Mg的元素总数为10、Ca为9～7、Mg为1～3。)[0035] 即，优选构成羟基磷灰石的Ca的一部分被Mg替换的结构。

[0036] 本发明的羟基磷灰石优选由来自生物的材料形成。以往所知的羟基磷灰石是以来自矿物的熟石灰为主要原料并通过各种制法所合成而制造的。此外，以来自矿物的熟石灰为主要原料的羟基磷灰石几乎不含以Mg为代表例的矿物质成分，因此，生物亲和性低于本发明的羟基磷灰石。相对于此，由来自生物的材料形成的本发明的羟基磷灰石，可适量地含有Mg而能够得到本发明的羟基磷灰石的上述效果。例如可通过焙烧来自生物的材料而得到氧化钙，并通过下述方法来处理它，从而可得到本发明的羟基磷灰石。焙烧条件并无特别限定，可采用一般所知的条件，焙烧条件例如可列举出使用电炉等以温度900～1300℃焙烧1～72小时。

[0037] 此外，由于由来自生物的材料形成，可制成即使在如作为钙补给剂的用途般的经口服用的用途或食用时对人体而言也安全的羟基磷灰石。

[0038] 所谓来自生物的材料，例如可列举出蛋壳或珊瑚。当中，蛋壳的Mg含量多于其他生物材料，故更优选。

[0039] 本发明的羟基磷灰石优选进一步含有选自Na、K及Si中的至少一种的矿物质。Na(钠)为参与骨的代谢或再吸收过程、细胞接合的矿物质，K(钾)为在生化学反应中参与多种功能的矿物质，Si(硅)为作用于参与骨形成的代谢机制、并参与骨细胞或嵌合细胞的显现的矿物质。因此，含有这些矿物质中的至少一种的羟基磷灰石，生物亲和性可进一步提升。由来自生物的材料形成的羟基磷灰石含有Mg且含有选自Na、K及Si中的至少一种的矿物质。
因此，含有100质量ppm以上的Mg且含有选自Na、K及Si中的至少一种的矿物质的羟基磷灰石，可推测是上述由来自生物的材料形成的羟基磷灰石。

[0040] Na、K及Si的各含量并无特别限定，例如Na含有约100～5000质量ppm、K含有约10～100质量ppm、Si含有约10～100质量ppm时，可充分地得到上述效果，故优选。此外，由来自生物的材料形成的羟基磷灰石可通过矿物质均衡而相对于Mg含量以上述范围含有Na、K及Si中的至少一种，所以可充分地得到上述效果，就这方面而言是优选的材料。

[0041] 选自Na、K及Si中的至少一种的矿物质，例如可通过使用含有Na、K及Si的前述来自生物的材料来制造羟基磷灰石而含在羟基磷灰石中。

[0042] 本发明的羟基磷灰石的制造方法并无特别限定，例如可将磷酸的水或醇溶液添加到上述来自生物的材料焙烧所得到的氧化钙的水或醇悬浮液中，或者是将氧化钙的水或醇悬浮液添加到磷酸的水或醇溶液中，从而得到羟基磷灰石浆料，然后将该羟基磷灰石浆料涂布或印刷于基材并使其蒸发，或者是使该浆料直接蒸发，可得到羟基磷灰石颗粒。此时，通过使用来自生物的材料作为氧化钙悬浮液的氧化钙的原料，可容易地制造含有Mg的羟基磷灰石。

[0043] 制备羟基磷灰石浆料的过程中，不需要进行pH调整。此外，氧化钙悬浮液中的氧化钙的总量与磷酸溶液中的磷酸的总量的比率，例如优选使之以摩尔比计钙离子：磷酸根离子为10：6。当然也可根据反应条件等的不同来变更前述比率。该摩尔比率的调整可通过调整添加液及被添加液的浓度及量而调整。

[0044] 将添加液添加到被添加液中时的温度条件，例如优选将添加液及被添加液的温度设为5～90℃的范围，更优选设为15～60℃的范围，进一步优选设为20～40℃的范围。通过将添加液及被添加液的温度设为该范围，可得到抑制羟基磷灰石的结晶化、并且顺利地进行用以得到羟基磷灰石的反应的效果。需要说明的是，也可以边搅拌被添加液边加入添加液。

[0045] 使羟基磷灰石浆料蒸发时并不需特别进行加热，可通过在环境温度下自然干燥来蒸发。然而，为了达成良好的生产效率并促进微晶化的羟基磷灰石的低结晶化，在使溶剂蒸发的过程中及/或使之蒸发后，可加热基材或浆料。加热基材时的加热温度优选为40～300℃，更优选为40～180℃，进一步优选为80～150℃。通过将加热温度设为上述范围，可在基材表面生成适当粒径的低结晶型羟基磷灰石颗粒，并可抑制低结晶型羟基磷灰石颗粒从基材表面的脱落。加热时间并无特别限制，进行至在基材表面生成低结晶型羟基磷灰石颗粒即可。然而，对涂布或印刷后的基材过度加热时，会有低结晶型羟基磷灰石转变为结晶型羟基磷灰石的疑虑。低结晶型羟基磷灰石与结晶型羟基磷灰石相比，吸附来自细菌及花粉等微小生物的物质以及重金属物质等的性能优异，所以作为加热条件的标准之一例如以100℃以上的温度进行加热时，优选将加热时间设为720分钟以下，以抑制低结晶型羟基磷灰石向结晶型羟基磷灰石的转变。

[0046] 实施例

[0047] 以下通过实施例来更详细地说明本发明的内容。需要说明的是，本发明的范围当然并不限定于实施例。

[0048] (试验1)

[0049] 准备：使用以1000℃焙烧蛋壳20小时的物质作为CaO的原料所制造的羟基磷灰石，以及使用以1000℃焙烧珊瑚20小时的物质作为CaO的原料所制造的羟基磷灰石。此外，准备用于比较的市售的羟基磷灰石(试剂)。使用ICP发光分析装置(岛津制作所株式会社制ICPS-8100)对这些羟基磷灰石进行微量元素的分析。分析过程中，试剂使用Mg、Na、K各1000ppm的和光纯药公司制的标准液。此外，将各试样1.00g采集至50mL量瓶并以少量的盐酸溶解后，加水至50mL并进行测定。

[0050] 分析结果如表1所示。其中，表1中的数值表示质量ppm(mg/kg)。

[0051] [表1]

[0052]

[0053] 从表1中可知，由来自生物的原料形成的羟基磷灰石含有Mg，尤其是来自蛋壳的羟基磷灰石的Mg含量多，接近于人骨中的Mg含量的一例的5500ppm，可推测生物亲和性高。

[0054] (实验2)

[0055] 使用模拟体液(SBF)对来自蛋壳的羟基磷灰石进行生物活性评价。此评价是将试样浸渍在模拟体液(SBF)中，并在一定时间后测定在试样表面的羟基磷灰石生成量。在此，模拟体液具有与人体体液几乎相等的无机离子浓度，并通过以下成分来调制。

[0056] NaCl：7.996g、NaHCO3：0.350g、KCl：0.224g、K2HPO4·3H2O：0.228g、MgCl2·6H2O：0.350g、1M HCl：40mL、CaCl2·2H2O：0.278g、NaSO4：0.071g、三(缓冲剂、三羟基甲基氨基甲烷)：6.057g。将这些试剂加入蒸馏水700mL中并调整至pH7.4后，加入蒸馏水而成为1000mL。

[0057] 作为进行生物活性评价的羟基磷灰石，准备：使用以1000℃焙烧蛋壳20小时的物质作为CaO的原料所制造的羟基磷灰石(羟基磷灰石A；含有1974ppm的Mg)的浆料，以及使用以1000℃焙烧试剂Ca(OH)2(和光纯药制、纯度99％)20小时的物质作为CaO的原料所制造的羟基磷灰石(羟基磷灰石B；不含Mg)的浆料。

[0058] 将羟基磷灰石A及羟基磷灰石B的浆料分别涂布于1cm×5cm大小的毡布各6片，并于120℃干燥2小时以使该毡布中生成羟基磷灰石颗粒而形成试样。通过生成前后的毡布的质量测定，计算所生成的羟基磷灰石颗粒的质量。

[0059] 将各试样一个个浸渍在模拟体液50mL中，于37℃放置7天。然后从模拟体液取出试样并于130℃干燥2小时后，放入干燥器中保管。

[0060] 然后测定各试样的质量并计算羟基磷灰石的质量增加量。

[0061] 羟基磷灰石A的测定结果如表2所示。

[0062] [表2]

[0063]

[0064] 羟基磷灰石B的测定结果如表3所示。

[0065] [表3]

[0066]

[0067] 将浸渍后的质量增加量相对于浸渍前的羟基磷灰石的质量的百分率定义为增加率。表2所示的来自蛋壳的羟基磷灰石A的增加率平均为1.84％，与表3所示的羟基磷灰石B的增加率平均为1.06％相比，在模拟体液中的羟基磷灰石的生成量多。此意指含有Mg的羟基磷灰石A与不含Mg的羟基磷灰石B相比，生物亲和性高。

[0068] 表2及表3的结果如图1的图表所示。