[0001] 本发明设计一种具有药物缓释作用的改性羟基磷灰石复合凝胶及其制备方法，属于羟基磷灰石与药物缓释领域。

[0002] 羟基磷灰石，是钙的一种磷酸盐，英文名为Hydroxyapatite，简称HAP，化学组成为2+ ‑ 3‑
Ca10(PO4)6(OH)2。HAP晶胞中含有10个Ca ，2个OH，6个PO4 。HAP是磷酸钙盐中热稳定性最好的一类，微溶于水，易溶于酸，呈弱碱性。HAP还是人体骨骼及牙齿的重要组成成分，在骨骼中占65%，牙本质中占70%，而在牙釉质中更是占到了97%。HAP无毒、无刺激性和免疫原性,具有良好的生物相容性和生物活性,因而被广泛用于生物医药领域。

[0003] 羟基磷灰石由于其优异的生物相容性能，已经被广泛应用于生物医药领域。通过修饰和改性得到的纳米羟基磷灰石复合材料更是在生物成像，药物传递及肿瘤治疗等方面+ ‑有着突出表现。在酸性环境中，高浓度H 会与羟基磷灰石中的OH 基团发生反应，导致其溶解。从而引起结构的变化，如晶格畸变或相变。这些变化可能会影响其与生物组织的相容性和生物活性。在酸性环境中会改变羟基磷灰石的药物释放行为。例如，增加的溶解性可能会导致药物过早释放，从而影响治疗效果。虽然羟基磷灰石可以作为药物载体，但其药物释放动力学可能难以精确控制。作为一种具有良好生物活性和药物载体的材料，受到pH等因素的影响从而限制羟基磷灰石在生物医药领域的发展。

[0004] 申请号为202210583429.2的中国专利，名称为“一种药物缓释微球的制备方法”，通过乳化制备W/O乳液，可以使得nHAP有效分散在溶解的油相的内部，再与聚乙烯醇溶液进行乳化，再通过溶剂挥发析出成球。将nHAP复合在PLGA微球中，能够在PLGA微球降解时有效地缓冲降解时的酸性环境，从而降低对释放的蛋白药物的影响。利用所制备的微球进行药物负载和缓释，羟基磷灰石不作为主要的药物负载材料。

[0005] 申请号为202110670160.7的中国专利，名称为“一种pH响应性双药物缓释体颗粒”，通过PDBA修饰介孔羟基磷灰石，实现了在不同pH环境下对药物负载和释放的控制。酸性环境下，PDBA呈现亲水状态，链段舒展，大量药物可自由进入到MHA介孔中，在中性环境中，PDBA呈现疏水状态，链段蜷缩，包覆在MHA表面，阻挡药物的大量外泄，从而提高MHA的载药率，实现在人体环境（pH=7.4左右）药物的缓释。但是关于羟基磷灰石在酸性环境中的稳定性和酸性环境中的缓释并不涉及。

[0006] 申请号为202011098297.1的中国专利，名称为“一种药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架及其制备方法”，通过3D打印技术构建羟基磷灰石三维支架，将其浸泡在阿仑膦酸钠药物溶液中实现对药物的负载，然后基于光引发聚合制备复合水凝胶。但该材料应用领域也无法保证在酸性环境中的稳定药物缓释。

[0007] 因此，亟需一种改性羟基磷灰石实现在酸性环境中的稳定的药物释放。

[0020] 下面将通过具体实施例对本发明进行详细的描述。提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。下述实施例中的试验方法，如无特别说明，均为常规方法。如无特殊说明，所采用的试剂及材料，均可以通过商业途径获得。实施例

[0021] 本实施例提供了一种制备改性羟基磷灰石凝胶药物缓释材料的方法，包括一下步骤：1）称取1 g羟基磷灰石和1 g羧甲基纤维素钠混合均匀后放于球磨罐中，球料比为，，球磨转速为600 r/min，球磨时间为3 h。反应结束后获得改性羟基磷灰石；
2）配置10 mg/mL的布洛芬乙醇溶液，称取1 g改性羟基磷灰石放于布洛芬乙醇溶液中，放置在摇床中直至吸光度不再发生变化，抽滤将负载有药物的羟基磷灰石烘干处理；
3）将上述负载有药物的羟基磷灰石与10%的PVP溶液混合后进行超声分散得到羟基磷灰石‑高分子分散液；
4）配置20%的PVA在90℃下加热搅拌溶解得到PVA溶液；
5）将上述所述的羟基磷灰石‑高分子分散液加入到PVA溶液中，搅拌均匀得到混合液；
6）将上述混合液经过三次冷冻解冻后在经过冻干后得到凝胶材料。
实施例

[0022] 本实施例提供了一种制备改性羟基磷灰石凝胶药物缓释材料的方法，包括一下步骤：1）称取0.5 g羟基磷灰石和1 g羧甲基纤维素钠混合均匀后放于球磨罐中，球料比为，，球磨转速为600 r/min，球磨时间为3 h。反应结束后获得改性羟基磷灰石；
2）配置10 mg/mL的布洛芬乙醇溶液，称取1 g改性羟基磷灰石放于布洛芬乙醇溶液中，放置在摇床中直至吸光度不再发生变化，抽滤将负载有药物的羟基磷灰石烘干处理；
3）将上述负载有药物的羟基磷灰石与10%的PVP溶液混合后进行超声分散得到羟基磷灰石‑高分子分散液；
4）配置20%的PVA在90℃下加热搅拌溶解得到PVA溶液；
5）将上述所述的羟基磷灰石‑高分子分散液加入到PVA溶液中，搅拌均匀得到混合液；
6）将上述混合液经过三次冷冻解冻后在经过冻干后得到凝胶材料。
实施例

[0023] 本实施例提供了一种制备改性羟基磷灰石凝胶药物缓释材料的方法，包括一下步骤：1）称取1 g羟基磷灰石和1 g壳聚糖混合均匀后放于球磨罐中，球料比为，，球磨转速为600 r/min，球磨时间为3 h。反应结束后获得改性羟基磷灰石；
2）配置10 mg/mL的姜黄素乙醇溶液，称取1 g改性羟基磷灰石放于布洛芬乙醇溶液中，放置在摇床中直至吸光度不再发生变化，抽滤将负载有药物的羟基磷灰石烘干处理；
3）将上述负载有药物的羟基磷灰石与10%的PVP溶液混合后进行超声分散得到羟基磷灰石‑高分子分散液；
4）配置20%的PVA在90℃下加热搅拌溶解得到PVA溶液；
5）将上述所述的羟基磷灰石‑高分子分散液加入到PVA溶液中，搅拌均匀得到混合液；
6）将上述混合液经过三次冷冻解冻后在经过冻干后得到凝胶材料。
实施例

[0024] 本实施例提供了一种制备改性羟基磷灰石凝胶药物缓释材料的方法，包括一下步骤：1）称取1 g羟基磷灰石和1 g壳聚糖混合均匀后放于球磨罐中，球料比为，，球磨转速为600 r/min，球磨时间为3 h。反应结束后获得改性羟基磷灰石；
2）配置10 mg/mL的姜黄素乙醇溶液，称取1 g改性羟基磷灰石放于布洛芬乙醇溶液中，放置在摇床中直至吸光度不再发生变化，抽滤将负载有药物的羟基磷灰石烘干处理；
3）将上述负载有药物的羟基磷灰石与10%的PVP溶液混合后进行超声分散得到羟基磷灰石‑高分子分散液；
4）配置20%的PVA在90℃下加热搅拌溶解得到PVA溶液；
5）将上述所述的羟基磷灰石‑高分子分散液加入到PVA溶液中，搅拌均匀得到混合液；
6）将上述混合液经过三次冷冻解冻后在经过冻干后得到凝胶材料。
实施例

[0025] 本实施例提供了一种制备改性羟基磷灰石凝胶药物缓释材料的方法，包括一下步骤：1）称取1 g羟基磷灰石和1 g壳聚糖混合均匀后放于球磨罐中，球料比为，，球磨转速为600 r/min，球磨时间为3 h。反应结束后获得改性羟基磷灰石；
2）配置10 mg/mL的姜黄素乙醇溶液，称取1 g改性羟基磷灰石放于布洛芬乙醇溶液中，放置在摇床中直至吸光度不再发生变化，抽滤将负载有药物的羟基磷灰石烘干处理；
3）将上述负载有药物的羟基磷灰石与10%的PVP溶液混合后进行超声分散得到羟基磷灰石‑高分子分散液；
4）配置20%的PVA在90℃下加热搅拌溶解得到PVA溶液；
5）将上述所述的羟基磷灰石‑高分子分散液加入到PVA溶液中，搅拌均匀得到混合液；
6）将上述混合液经过三次冷冻解冻后在经过冻干后得到凝胶材料。
实施例

[0026] 本实施例提供了一种制备改性羟基磷灰石凝胶药物缓释材料的方法，包括一下步骤：1）称取1 g羟基磷灰石和1 g壳聚糖混合均匀后放于球磨罐中，球料比为，，球磨转速为600 r/min，球磨时间为3 h。反应结束后获得改性羟基磷灰石；
2）配置10 mg/mL的姜黄素乙醇溶液，称取1 g改性羟基磷灰石放于布洛芬乙醇溶液中，放置在摇床中直至吸光度不再发生变化，抽滤将负载有药物的羟基磷灰石烘干处理；
3）将上述负载有药物的羟基磷灰石与10%的PVP溶液混合后进行超声分散得到羟基磷灰石‑高分子分散液；
4）配置20%的PVA在90℃下加热搅拌溶解得到PVA溶液；
5）将上述所述的羟基磷灰石‑高分子分散液加入到PVA溶液中，搅拌均匀得到混合液；
6）将上述混合液经过三次冷冻解冻后在经过冻干后得到凝胶材料。

[0027] 对比例1提供了一种制备改性羟基磷灰石凝胶药物缓释材料的方法，具体制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于直接利用羟基磷灰石进行药物负载实验。

[0028] 将实施例1‑6和对比例1中的羟基磷灰石进行药物负载实验及负载率计算，检测结果见表1。

[0029] 表1：改性羟基磷灰石药物负载率测试表药物负载率%
实施例1 77
实施例2 73
实施例3 75
实施例4 86
实施例5 85
实施例6 81
对比例1 24
实验例7
本实施例7提供了一种制备改性羟基磷灰石凝胶药物缓释材料的方法，具体的药物缓释实验如下：
取上述实验例1所制备改性羟基磷灰石凝胶药物缓释材料测试在pH为3.4和7.4环境下的缓释效果，测试结果见图1。

[0030] 通过对比不同pH环境下的药物缓释浓度可知，在酸性环境中，药物浓度变化曲线与中性环境中的药物浓度变化曲线接近，没有发生药物浓度的突释。缓释时间和药物浓度拟合结果表明通过凝胶化后的复合材料有效缓解了羟基磷灰石由于溶解发生的突释现象。综上所述，本发明所制备的改性羟基磷灰石凝胶药物缓释材料具有较好的载药和在不同pH环境中的释药性能，可以作为良好的药物载体材料。

[0031] 以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。