地佐辛在制备缓解手术后阿片类药物相关痛觉过敏的药物 中的应用 技术领域： [0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及地佐辛的用途，特别是地佐辛在制备缓解手术后阿片类药物相关痛觉过敏的药物中的应用。 背景技术： [0002] 地 佐 辛 , 化 学 名 为 ：(-)-[5R-(5α,11α,13S*)]-13- 氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-3-醇，结构式为： [0003] [0004] 分子式：C16H23NO，分子量：245.36，是一种强效阿片类镇痛药。地佐辛能缓解术后疼痛，其镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当。 [0005] 临床上，术后患者往往会发生痛觉过敏，表现为对疼痛刺激的敏感性增加，换言之就是在术前感受到一般疼痛的刺激，在发生痛觉过敏之后，相同的刺激会导致扩大化的疼痛感觉，即患者对疼痛的感受阈值降低。 [0006] 目前认为与术中阿片类药物尤其是瑞芬太尼的使用有关。阿片类药物相关痛觉过敏区别于传统意义上普遍认为的阿片类药物仅有的缓解疼痛的镇痛作用。由于痛觉过敏的存在，患者往往对于额外镇痛药物的需求增加，从而带来严重的副作用。目前研究表明阿片类药物相关痛觉过敏的致病机制主要集中于NMDA受体的上调，因此氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，成为了临床用于治疗缓解阿片类药物相关痛觉过敏的主要药物。然而，其治疗效果并不十分令人满意，且药物相关副作用的存在也在一定程度上限制了其使用。因此，寻找治疗缓解阿片类药物相关痛觉过敏，已经成为目前围术期医学需要解决的问题。地佐辛是一种阿片类混合激动拮抗剂，因其副作用少，镇痛效价高，因此临床上常作为围手术期治疗缓解疼痛的选择用药。地佐辛与瑞芬太尼具有相类似的化学结构，两者都有一个苯环结构。近期，有学者提出，地佐辛除了是μ受体部分激动剂外，还是κ受体拮抗剂，因此地佐辛可竞争脊髓水平强啡肽与κ受体结合，从而可以在疼痛的中枢传导通路中起到调节的作用。然而，地佐辛对于阿片类相关痛觉过敏的治疗作用目前尚未见相关报道。 发明内容： [0007] 本发明的目的在于提供地佐辛在制备缓解手术后阿片类药物相关痛觉过敏的药物中的应用，所述的地佐辛在制备缓解手术后阿片类药物相关痛觉过敏的药物中的应用要解决现有技术中对术后阿片类药物相关痛觉过敏的治疗作用效果不佳的技术问题。 [0008] 本发明提供了地佐辛在制备缓解手术后阿片类药物相关痛觉过敏的药物中的应用。 [0009] 地佐辛可缓解开腹手术患者术后全身痛觉过敏，减少手术切口周围痛觉过敏的范围，降低术后PACU中紧急镇痛药物使用率，减少术后PCIA使用量，达到术后早期更加满意的疼痛控制效果。 [0010] 本发明与已有技术相比，其效果是积极和明显的。本发明以择期行开腹胃切除术患者为研究对象，在术毕立即静脉注射地佐辛给予干预治疗，明确了地佐辛对于术后阿片类药物相关急性痛觉过敏的作用。通过临床试验证明开腹手术患者术后阿片类药物相关痛觉过敏的发病率高达88％，患者对于疼痛控制的满意度更高，而且静脉单剂量给予地佐辛未发现严重副作用。 附图说明： [0011] 图1显示了术后24小时内累计PCIA使用量，结果显示术后6小时地佐辛组患者PCIA使用量要显著小于对照组，p<0.05。 [0012] 图2显示了术后视觉模拟疼痛VAS评分，结果显示术后1小时地佐辛组患者VAS显著低于对照组，p<0.05，其余时间两组间VAS评分无显著统计学差异。 [0013] 图3显示了术后VRS疼痛评分，两组间无显著统计学差异。 [0014] 图4显示了术后PACU监护期间两组患者Ramsay镇静评分，无显著统计学差异。 [0015] 图5显示了使用触觉测量元件von frey filaments测量手术前后患者右前臂内侧痛觉阈值，结果显示术后24小时地佐辛组患者前臂内侧痛觉阈值明显高于对照组，p<0.05。 [0016] 图6显示了手术前后切口旁痛觉阈值，两组间无显著统计学差异。 [0017] 图7显示了术后手术切口周围痛觉过敏的范围，结果显示，地佐辛组患者术后24小时手术切口周围痛觉过敏范围显著小于对照组，p<0.05。 具体实施方式： [0018] 一、研究对象及方法 [0019] 1、研究对象 [0020] 患者入选标准： [0021] 选择2012年8月至2014年2月在本院行择期开腹胃切除术的患者； [0022] 年龄18～64岁； [0023] ASAⅠ或Ⅱ； [0024] 术前评估为非终末期肿瘤患者。 [0025] 术前排除标准： [0026] 慢性或术前24小时内镇痛药物使用； [0027] 糖尿病或高血压病史； [0028] 神经或精神疾病； [0029] 实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质或凝血功能异常； [0030] 影像学或心电图阳性发现； [0031] 术后未计划快速拔管； [0032] 患者无法理解或拒绝配合； [0033] 饮酒史或咖啡饮用>2杯/天； [0034] BMI指数>30或<17。 [0035] 术中排除标准： [0036] 手术时间<2小时或>4小时； [0037] 术毕入ICU； [0038] 术中未保暖； [0039] 术中失血>400ml或末次血气分析显示血红蛋白较术前下降30％或术中输血； [0040] 术中血气分析提示酸碱平衡紊乱； [0041] 术中缺氧：SpO2<90％或血气PaO2<80mmHg； [0042] 术中发现肿瘤突破浆膜层； [0043] 术中麻醉过浅； [0044] 术中频繁使用心血管活性药物，阿托品>1mg，麻黄碱>30mg，苯肾上腺素>1mg。 [0045] 2、试验过程 [0046] 通过上述纳入以及排除标准，共有50名患者符合标准并被纳入本试验。 [0047] 本临床试验通过了本院科研伦理委员会的审查，并且在中国临床试验注册中心注册备案。 [0048] 术前访视患者，解释试验过程，签署知情通知书，宣教术后PCA以及VAS量尺的使用方法，演示触觉测量原件von frey filaments的具体操作方法以取得患者的配合。测量上腹正中线右侧旁开2～3cm处以及右前臂内层处的痛觉阈值并记录。 [0049] 术毕关腹后立即静脉注射0.15mg/kg地佐辛(扬子江药业)给予治疗干预，对照组患者术毕静脉注射相同容积生理盐水。 [0050] 记录术后患者在PACU中额外镇痛药物的使用情况；每30min评价患者的Ramsay镇静评分；术后1小时即离开PACU前VAS评分；术后6、24、48小时使用von frey filaments测量手术切口周围痛觉阈值、痛觉过敏的范围以及右前臂内侧痛觉阈值，PCIA使用量，VAS和VRS疼痛评分以及恶心呕吐发生情况(如图1、图2、图3、图4、图5、图6和图 7所示)。 [0051] 3、试验结果 [0052] 表1：两组患者的一般情况，两组间无显著性差异。 [0053] 地佐辛组 对照组 P值 性别(F/M) 9/16 7/18 0.77 年龄(yr) 54.64±10.71 54.44±7.27 0.94 体重(kg) 63.96±9.21 69.48±10.94 0.06 身高(m) 1.68±0.07 1.70±0.08 0.39 BMI(kg/m2) 22.62±2.64 23.99±2.85 0.08 [0054] 表2：两组患者手术及麻醉时间、疾病和术式比较，两组间无差异。 [0055] [0056] [0057] 表3：术中平均动脉压(mmHg)变化，两组间无差异。 [0058] 地佐辛组 对照组 p值 诱导前 88.16±13.04 89.60±8.97 0.65 诱导后 76.64±9.48 77.76±8.89 0.67 插管后 86.32±12.33 82.92±13.96 0.37 划皮 85.52±13.67 85.24±12.19 0.94 关腹 86.64±13.67 83.60±10.18 0.38 拔管 100.00±12.22 102.04±13.24 0.57 [0059] 表4：两组患者术中心率变化(次/分) [0060] 地佐辛组 对照组 p值 诱导前 78.60±12.67 77.20±12.44 0.70 诱导后 76.72±12.72 74.88±9.62 0.57 插管后 88.20±14.03 83.72±12.91 0.25 划皮 71.48±11.27 72.00±11.09 0.87 关腹 67.44±5.92 68.24±10.77 0.75 拔管 90.60±14.61 88.32±13.11 0.56 [0061] 表5：术中瑞芬太尼、阿托品及麻黄碱使用情况，两组间无显著统计学差异。 [0062] 地佐辛组 对照组 p值 瑞芬太尼(mg) 3.00±0.63 2.85±0.70 0.40 阿托品 8/17 10/15 0.56 麻黄碱 8/17 7/18 0.76 [0063] 表6：PACU中补充镇痛药物使用和术后恶心呕吐发生率。结果显示地佐辛可显著减少PACU中紧急镇痛药的使用率，p<0.05。 [0064] [0065] 表7：两组患者痛觉过敏发生率，无显著性差异。 [0066] 地佐辛组 对照组 p值 手术切口旁 22/25(88％) 22/25(88％) - 右前臂 14/25(56％) 20/25(80％) 0.07