[0001] 本发明涉及一种具有微小突起的贴片，该微小突起不具有刺穿皮肤的硬度。进而，涉及利用该贴片的局部适用系统。

[0002] 激光疗法时的缓和疼痛所使用的局部麻醉制剂虽使用目前市售的制剂，但该制剂适用于皮肤表面后，直到发挥麻醉效果为止需要40～60分钟。此外，现状是，将敷贴用局部麻醉剂（含有利多卡因60％的胶带剂：用于缓解静脉留置针穿刺时的疼痛）在本疼痛缓解目的下使用时，同样需要60分钟。在对虫咬、皮肤炎、瘙痒等的治疗中，将局部麻醉药、抗组胺药等作为药物，使用涂敷于患部的皮肤外用剂。对这些病症的效果显现，也需要同样的时间。

[0003] 牙科用的局部麻醉剂也被广泛使用。药物虽一般为使用利多卡因、氨基苯甲酸乙酯的（凝胶）软膏，但其效果显现时间为10分钟，较对于皮肤的效果显现时间短。然而，医师、患者双方都要求在更短时间内的作用显现。

[0004] 本发明者们为了在口腔内适用，开发了含有局部麻醉药的微针阵列，并成功在短时间内达到麻醉效果（专利文献1）。在专利文献1中，特征如下：包含水溶性树脂的微针中含有局部麻醉药。

[0005] 现有技术文献

[0006] 专利文献

[0007] 专利文献1：日本特开2019－084352号公报

[0033] 对作为本发明的特征的具有即使适用于皮肤或口腔粘膜也无法穿刺的硬度、且呈非水溶性的高分子物质进行了研究。非水溶性是指微小突起即使在数分钟到数十分钟与皮肤或口腔粘膜接触也不溶解、溶胀，是本发明的材料的必要条件。水溶解型微小突起在适用于皮肤或粘膜时，易通过表面的水分而溶胀、溶解，在药物向皮肤或粘膜侧扩散的同时，也可能引起向微小突起部的逆扩散现象。即使使用透明质酸、羧甲基纤维素等水溶性树脂这样的水溶解性材料制作微小突起贴片，因与凝胶软膏接触、或与皮肤、口腔粘膜接触并因其水分，导致微小突起溶解而失去形状，从而无法起到透过促进的作用。

[0034] 作为硬度的定量性尺度，将弹性模量（单位为kgf/cm2）不同的多种高分子物质通过压制成型制成微小突起贴片，通过按压于皮肤来评价穿刺性。其结果明确了：使用具有4 2
1.5×10 kgf/cm 以下的弹性模量的非水溶性热塑性高分子物质为适当。具体来说，包含聚烯烃、软质硅、聚氨酯等的微小突起贴片为适当。发明者等测定的、或从制品目录确认的各
4 2
种塑料的弹性模量如下（单位：10kgf/cm）。在聚烯烃中，聚丙烯：1.2、高密度聚乙烯：1.0、乙烯‑乙酸乙烯酯共聚物：0.05。软质硅树脂：0.06、聚氨酯树脂：0.08。这些树脂在本发明中可以优选使用。

[0035] 聚氯乙烯：3.0、聚缩醛：3.3、聚乙醇酸：7.6等较硬，由这些材料制造的微小突起会刺穿皮肤，从而在适用时存在出血的可能，故在本发明不优选。

[0036] 由具有1.5×104kgf/cm2以下的弹性模量的非水溶性热塑性高分子物质构成的微小突起贴片中，因微小突起对皮肤或口腔粘膜的压迫，拉伸皮肤或口腔粘膜的最外层（皮肤中为角质层），由此能够使最外层的厚度变薄，提高药物的皮内渗透。此外，针状的微小突起的情况下，微小突起的前端部进入粘膜的浅部位形成微孔，从而能够促进药物的渗透。众所周知，药物向皮肤透过的最大的屏障为角质层，若能够使其厚度为1/2，则理论上药物透过会增加至2倍。

[0037] 此外，通过将涂敷药与微小突起贴片同时使用，微小突起贴片覆盖药物，药物不流向周边，能够更安全地施与药物。特别是在牙科表面麻醉的情况下，若仅涂敷则局部麻醉药易于流向咽喉等其他部位，通过微小突起贴片进行固定，则药物在目标部位的效果能够集中发挥。

[0038] 作为涂敷药的剂型，能够举出软膏、乳膏、液剂、凝胶及喷雾等。

[0039] 本发明提供一种局部适用系统，其包含本发明的微小突起贴片和涂敷药（含有药物的软膏、乳膏、液剂、凝胶或喷雾），且用于缩短药物对皮肤或口腔粘膜的作用时间。局部适用系统是对皮肤或口腔粘膜进行施与的制剂系统，涉及以局部麻醉、抗组胺、消炎、抗菌、疼痛缓解、止痒等为目的的局部施与用软膏、乳膏、液剂、凝胶及喷雾等制剂的效果显现的时间缩短。

[0040] 微小突起贴片包含基板和林立于该基板上的微小突起。

[0041] 基板的厚度优选为20μm～500μm，更优选为50μm～300μm。基板的厚度若为20μm以上，则易于操作，若为500μm以下，则为易于密合于凹凸大的口腔粘膜部的厚度。

[0042] 微小突起的长度优选为50μm～1500μm，更优选为100μm～1000μm。微小突起的长度若为50μm以上，则作为用于获得表层皮肤薄化效果的突起的凸高度而言是充分的。微小突起的长度若为1500μm以下，则能够防止微小突起的弯曲。

[0043] 为了在压迫皮肤时不会较深地进入皮肤内或口腔粘膜内，微小突起的前端部不能尖锐。因此，微小突起的形状优选为圆柱形、圆锥形或圆锥台形。该形状的突起的情况下，前端部直径优选为10μm以上且300μm以下，更优选为30μm～200μm。

[0044] 作为包含具有1.5×104kgf/cm2以下的弹性模量的非水溶性热塑性高分子物质的微小突起，若前端部直径为10μm以上，则不会有较深地插入皮肤内的可能。若前端部直径为300μm以下，则能够在皮肤上形成充分的凹凸。

[0045] 微小突起的密度为20根～1000根/cm2。若密度为20根/cm2以上，则能够发挥本发明2
的效果。若密度为1000根/cm以下，则易于显现出充分的皮肤的凹凸。

[0046] 对于微小突起而言，通过将热塑性塑料加热压接于凹型铸模的微针制造是适合的，但作为其他的制法，也可以通过向以喷砂等进行了表面粗糙化的金属面上的热塑性塑料的加热压接法等来制造。

[0047] 微小突起贴片的面积与基板的面积相当，虽不做特殊限制，但在口腔内适用时优2
选为1～5cm。

[0048] 在此方式的微小突起贴片中，在能够可靠地将涂敷的药物保持在其部位的同时，还能够显著提高药物施与效率，在局部麻醉药的情况下，能够缩短麻醉效果显现时间。在疼痛缓解、止痒剂的情况下，能够实现止痛、止痒时间的缩短等。将微小突起贴片适用于皮肤时，也可以在周边通过粘合带加衬，以将贴片固定于皮肤。粘合带虽然并非必须，但为了将贴片稳定地固定于皮肤，优选通过粘合带的固定。

[0049] 粘合带包含粘合剂和基材，是将粘合剂涂敷于基材上而得的部件。粘合剂能够使用橡胶系、硅系、丙烯酸系、氨基甲酸酯系粘合剂等，但在适用于口腔粘膜时优选为亲水性的粘合剂。作为亲水性粘合剂，例如有：亲水性丙烯酸系粘合剂、HiPAS10（商品名）粘合剂（以甲基丙烯酸甲酯为主要单体的丙烯酸系粘合剂、CosMED制药）、HiPAS‑PU（商品名）（氨基甲酸酯系粘合剂、CosMED制药）。

[0050] 将粘合剂直接涂敷于基材上使用，但尤其在适用于口腔内时，由于口腔是极为亲水性的，且表面大量含水，因此有时此水会覆盖粘合剂的表面使粘合性消失。为了防止此种情况从而能够实现长时间的稳定的皮肤适用，在粘合剂中预先掺混、混合亲水性物质并涂敷于基材的方法是有效的。本发明中的亲水性物质是指在添加到水中时会溶解或溶胀的物质。作为亲水性物质，能够使用：葡萄糖、甘油这样的低分子亲水性物质；聚丙烯酸、透明质酸（钠盐）、羧甲基纤维素（钠盐）、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、硫酸软骨素钠、胶原蛋白这样的亲水性高分子物质；或亲水性高分子物质的交联体等。尤其从添加到丙烯酸系粘合剂这样的非水系溶液中的观点出发，更优选为亲水性高分子物质。所述亲水性物质的作用在于：吸收口腔内的水分，使作为粘合剂的粘合性保持得较长。亲水性物质的添加量优选为3～80质量％，更优选为5～70质量％。若亲水性物质的添加量少，则难以发挥上述效果，若过多，则在使作为粘合剂的粘合性消失的同时，亲水性物质会残留于皮肤。

[0051] 粘合剂中也可以添加增塑剂。增塑剂能够使用通常一般使用的增塑剂，例如肉豆蔻酸异丙脂、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛酯、乳酸辛基十二烷基酯等。

[0052] 涂敷粘合剂的基材从适用于皮肤、口腔内等的弯曲部的观点出发，优选为柔性的膜、或泡沫状物、或无纺布。在通过口腔内的水分的吸收从而使粘合带的口腔内粘接稳定化的情况中，更期望使用泡沫状物、无纺布，更优选为吸水性材料。泡沫状物能够发挥：在覆盖使用乳膏剂、液剂等涂敷药时，防止制剂流动的效果。泡沫状物由于与膜相比更厚，因此要2
求硬度不要过大，以免在口腔内产生不适感。泡沫状物的弹性模量若为20kgf/cm 以下，则不会产生口腔内的不适感。对于弹性模量的测定，能够将泡沫状物冲裁为哑铃状并根据利用拉伸试验机拉伸时的应力－变异曲线进行测量。泡沫状物可以为连续气泡泡沫状物、独立气泡泡沫状物的任一者。与口腔接触侧可以为多孔质。关于厚度，若为膜则优选为300μm以下且5μm以上（也可以为100μm以下且5μm以上），若为泡沫状物则优选为10mm以下且0.1mm以上。若为无纺布则优选为20mm以下且0.05mm以上。更优选为：若为膜则为100μm以下且10μm以上，若为泡沫状物则为6mm以下且0.5mm以上。若为无纺布则优选为10mm以下且0.08mm以上。关于粘合剂/基材的大小，由于是用于固定微小突起贴片，故优选为距离微小突起贴片的边缘1～10mm的大小。

[0053] 实际的应用时，将涂敷药（凝胶/软膏等）载置并铺展于微小突起面而使之呈平面状后，应用于皮肤并从基板的背面按压，使微小突起贴片与皮肤密合。微小突起贴片的形状可以为正方形、长方形、圆形、楕圆形、或圆柱状、球状等。若以粘合带将该微小突起贴片加衬并使之密合于皮肤，则密合性更好。通过这样，皮肤伸长从而促进药物的皮肤内透过。即使以微小突起按压皮肤，只要微小突起的密度高且微小突起的长度为1500μm以下，则不会弄破皮肤使之出血。

[0054] 用于口腔粘膜适用的微小突起贴片为了密合且适合于牙床，优选为下述贴片：若为长方形则短径为15mm以下、长径为30mm以下。基板的厚度优选为500μm以下，尤其优选为300μm以下。进而，基板的柔软性也是必要的，构成基板的非水溶性热塑性高分子物质也优
4 2
选具有1.5×10Kgf/cm以下的弹性模量。形成微小突起的高分子物质和形成基板的高分子物质优选为相同，但若满足上述条件，也可以为不同的非水溶性热塑性高分子物质。

[0055] 本发明中的微小突起的成形方法能够举出：使用铸模的压制成型、将高分子物质溶解于溶剂中而得的溶液填充于铸模并使之干燥的铸模成型、注塑成型等。将软质硅树脂、氨基甲酸酯树脂作为原料使用的情况下，将固化前的原料加入铸模中使之固化从而制成微小突起贴片。热塑性树脂放入铸模中加热填充，冷却后取出。

[0056] 压制成型最为容易。尤其是，为了使微小突起的基板变薄从而制造具有柔软性的物体，使用铸模的压制成型为更加适当的制造方法。

[0057] 对于微小突起而言，通过将热塑性塑料加热压接于凹型铸模的微针制造是适合的，但作为其他制法，也可以通过向以喷砂、化学处理、激光等进行了表面粗糙化的金属面上的热塑性塑料的加热压接法等来制造。在通过这些方法的粗糙化中，将生成的凹凸的最大高度（Rz）作为本发明中的微小突起长度。

[0058] 作为本发明能够利用的药物，局部麻醉药为：利多卡因、甲哌卡因、地布卡因、布比卡因、罗哌卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因（氨基苯甲酸乙酯）等。

[0059] 作为抗组胺药，优选为：苯海拉明及其盐、氯苯那敏及其盐、异西喷地及其盐、二苯拉林及其盐、以及二苯咪唑及其盐。

[0060] 作为消炎、疼痛缓解、止痒药，优选为：倍他米松酯这样的肾上腺皮质激素剂、二氯芬酸、吲哚美辛这样的非甾体剂、维生素A这样的外皮用维生素剂、抗生素这样的抗菌剂。

[0061] 使用方法可以为：将涂敷药涂敷于皮肤或口腔粘膜后，以将微小突起贴片覆盖于其上的方式载置，从基板的背面按压。或也可以为：将涂敷药直接涂敷于微小突起面，适用于皮肤或口腔粘膜，进而通过口腔内粘合性的粘合带加衬。

[0062] 实施例

[0063] 以下通过下述实施例对本发明进行更详细的说明。这些实施例仅为用于详细说明本发明的示例，本发明的范围不局限于这些实施例中。

[0064] 本实施例中制造的微小突起贴片为：在片状基板上形成多个微小突起，在片状基板的与形成了微小突起的面相反侧的面上，层叠粘合带（参照图1A～C）。以下，对将本发明的微小突起贴片用于局部麻醉用途的实施方式的一例进行说明。

[0065] 实施例1

[0066] 对于本发明的微小突起贴片的第一实施方式，使用图进行说明。

[0067] 图1B所示的微小突起贴片是在圆形的基板上林立长度700μm的多个微小突起的贴片，各个突起的形状为圆锥形，突起前端的直径为35μm，突起间隔为500μm。微小突起的显微镜照片如图2B所示。

[0068] 在金属凹型模具上载置厚度100μm的聚丙烯片，加热至180℃后通过压制成型将微小突起林立片成型，裁切成10mm直径，从而制造微小突起贴片。突起的长度为700μm，基板的厚度为90μm。将此微小突起贴片粘接在将市售的创可贴裁切为16mm直径的胶带上后使用。

[0069] 实际上为了使用此微小突起贴片，将0.1g外用局部麻醉剂“EMLA CREAM”（1g软膏中包含利多卡因25mg和丙胺卡因25mg）铺展并载置于微小突起的整个面。在此状态下，将载置了药剂的微小突起适用于3名志愿者的上臂，按压基板（微小突起的背面）使软膏和微小突起贴片与皮肤密合。皮肤适用后，每5分钟将胶带剥离一部分，轻轻用牙签按压药物适用部，自我评价是否有痛感。感觉不到疼痛的时间在3名中，为25分钟、25分钟、30分钟。为了进行比较，同时将0.1g的EMLA CREAM适用于上臂皮肤上直径1cm的圆形部，每5分钟评价感觉不到疼痛的时间。感觉不到疼痛的时间在3名中为45分钟、50分钟、50分钟。

[0070] 实施例2

[0071] 对于本发明的微小突起贴片的第二实施方式，使用图进行说明。

[0072] 图1A所示的微小突起贴片是在长方形的基板上林立长度300μm的多个微小突起的贴片，各个突起的形状为圆锥台形，突起前端的直径为25μm，突起间隔为500μm。微小突起的显微镜照片如图2A所示。在金属凹型模具上载置厚度60μm的高密度聚乙烯片，加热至150℃后通过压制成型将微小突起林立片成型，裁切成10mm×20mm，制造微小突起长度300μm、基板厚度50μm的微小突起贴片。将此微小突起贴片粘接在将市售的创可贴裁切为16×26mm的胶带上后使用。

[0073] 实际上为了使用此微小突起贴片，将0.1g牙科用局部麻醉剂“Hurricaine Gel”（1g凝胶软膏中包含氨基苯甲酸乙酯200mg）铺展并载置于微小突起的整个面。在此状态下，将载置了药剂的微小突起适用于3名志愿者的上颚部，按压基板（微小突起的背面）使软膏和微小突起贴片与皮肤密合。皮肤适用后，每5分钟将胶带剥离一部分，轻轻用牙签按压药物适用部，自我评价是否有痛感。感觉不到疼痛的时间在3名中，均为5分钟。为了进行比较，同时将0.1g的Hurricaine Gel适用于上臂皮肤上直径1cm的圆形部，每5分钟评价感觉不到疼痛的时间。感觉不到疼痛的时间在3名中为5分钟、10分钟、10分钟。

[0074] 比较例1

[0075] 以透明质酸为材料，通过铸模成型，将在长方形的基板上林立长度300μm的微小突起的微小突起林立片成型。突起的形状与实施例2相同。将该片裁切为10mm×20mm来制造，并将其粘接在将市售的创可贴裁切为16×26mm的“胶带”上后作为微小突起贴片使用。在此贴片上将0.1g牙科用局部麻醉剂“Hurricaine Gel”（1g凝胶软膏中包含氨基苯甲酸乙酯200mg）铺展并载置于“微小突起”部的整个面。

[0076] 5分钟后观察微小突起，透明质酸因凝胶中的水分溶胀溶解，微小突起的形状完全消失。

[0077] 实施例3－9

[0078] 将与实施例2中制造的微小突起贴片相同的10mm×20mm的微小突起贴片粘接于裁切为16×26mm的粘合带上后使用。将0.1g“Hurricaine Gel”（商品名、1g凝胶软膏中包含氨基苯甲酸乙酯200mg）铺展并载置于微小突起的整个面。粘合带使用7种。使用的粘合带的粘合剂的组成及基材的种类在表1中示出。

[0079] 将实施例3－9的附有粘合带的微小突起贴片，在按压于上颚的状态下，在1分钟后，对每个粘合带进行左右活动，评价胶带附着于上颚的强度。结果按以下方式分类。

[0080] （1）在轻力的推动下，在上颚部滑动而移动。

[0081] （2）虽然在轻力的推动下不移动，但若较强地推动，则在上颚部滑动而移动。

[0082] （3）即使为较强的推动，对上颚部的粘接也强，未移动。

[0083] （4）若以强力推动，则聚丙烯酸的一部分粘接残存于上颚部。

[0084]

[0085] 实施例10、11

[0086] 将与实施例2中制造的微小突起贴片相同的10mm×20mm的微小突起贴片粘接于裁切为16×26mm的粘合带上后使用。将0.2g“Hurricaine Gel”（1g凝胶软膏中包含氨基苯甲酸乙酯200mg）铺展并载置于微小突起的整个面。粘合带的粘合剂与实施例7中使用的粘合剂的组成相同，粘合带用基材在实施例10中为聚乙烯膜、在实施例11中为聚氨酯泡沫。将2种附有粘合带的微小突起贴片按压于人上臂部，之后立即确认Hurricaine Gel向粘合带周围的溢出状况。虽在实施例10的胶带构成中，在胶带的边缘部观察到凝胶软膏的溢出，但在实施例11的胶带的周围未观察到凝胶软膏的溢出。能够确认聚氨酯泡沫的防止涂敷药流动的效果。

[0087] 实施例12

[0088] 在通过喷砂法使不锈钢平面成为最大高度100μm的金属凹型模具上，载置厚度50μm的高密度聚乙烯片，加热至150℃，通过压制成型将微小凹凸片成型，裁切为10mm×20mm，制造微小凹凸贴片。凹凸的最大高度（Rz）为90μm。将该微小凹凸贴片粘接在将市售的创可贴裁切为16×26mm的胶带上后使用。将0.15g牙科用局部麻醉剂“NEOZALOCAIN PASTE”（1g的糊剂中包含氨基苯甲酸乙酯250mg、对丁基氨基苯甲酸二乙基氨基乙酯盐酸盐50mg）铺展并载置于微小凹凸的整个面。在此状态下，将载置了药剂的微小凹凸贴片适用于3名志愿者的上颚部，按压基板（微小凹凸的背面）使糊剂和微小凹凸贴片与皮肤密合。在皮肤适用后5分钟将胶带剥离，轻轻以牙签按压药物适用部，自我评价是否有痛感。在3名中，均未感到疼痛。

[0089] 附图标记说明

[0090] 1微小突起

[0091] 2粘合带（膜）

[0092] 3粘合带（泡沫状物）