[0001] 本实用新型属于制药设备技术领域，具体来说，涉及一种多囊脂质体的制备系统。

[0002] 多囊脂质体呈非同心圆蜂窝状，是由多个小室挤压在一起组成的近似于球状的制剂，因其能在注射部位积聚，小室逐渐破裂释放内腔中包裹的药物，而达到良好的缓释目的，提高传统脂质体类药物的载药能力，延长了药物释放时间。多囊脂质体通过将内水相溶液与有机相混合制得第一相W/O，然后将第一相分散到外水相溶液中，得到较稳定的分散W/OW乳剂，通过快速去除有机溶剂，形成多囊结构，伴随有机溶剂逐渐去除，多囊硬度逐渐增加，最终形成稳定的多囊脂质体，因此，有机溶剂的去除是多囊形成的关键。

[0003] 目前常见的去除有机溶剂的方式有：抽真空和氮气鼓泡。但当配液体积较大，液面高度较深时，抽真空方式去除有机溶剂效率低，时间过长，若在低温下去除有机溶剂，真空度要控制较高水平才能使得有机溶剂脱离溶液逸出，能耗高，且较长时间的有机溶剂去除增加了W/OW乳剂絮凝的风险，絮凝发生是不可逆的过程，一旦絮凝发生将阻碍多囊的形成。对于氮气鼓泡方式是目前多囊脂质体制备过程去除有机溶剂采用的常规方式，但氮气通入管路设计工艺复杂，需要严格控制氮气流速，通入位点，气泡大小，这些参数的不适用将直接导致多囊破碎，收率降低，为后续去除大量磷脂碎片增加成本。

[0004] CN108158998B公开了一种布比卡因多囊脂质体制备装置，包括初乳反应罐、中性脂储存罐和连通二者的输送管道，该输送管道上设置有用于控制中性脂输送的中性脂储存罐控制阀，可独立往中性脂储存罐控制阀初乳反应罐加入中性脂使其初乳混合。该装置需要单独控制中性磷脂的加入顺序，操作复杂；且装置中含有多个流速控制阀，需要严格控制氮气和复乳的流速，对工艺设置参数要求高，精度要求高，工艺重复性差。实用新型内容

[0005] 为解决上述技术问题，本实用新型提供了一种多囊脂质体的制备系统，该系统是一种快速、高效，并利于多囊稳定形成的去除有机溶剂的多囊脂质体制备系统。

[0006] 为实现上述目的，本实用新型采用的技术方案是：

[0007] 一种多囊脂质体的制备系统，包括内水相罐、有机相罐、初乳反应罐、一级复乳反应罐、外水相罐和二级复乳反应罐，所述内水相罐和有机相罐的出液口分别连接初乳反应罐的进液口，所述初乳反应罐和外水相罐的出液口分别连接一级复乳反应罐的进液口，所述一级复乳反应罐和外水相罐的出液口分别连接二级复乳反应罐的进液口，所述二级复乳反应罐的进气口通过流量控制阀连接氮气罐，二级复乳反应罐的出气口连接抽气泵。

[0008] 本实用新型所述二级复乳反应罐包括罐体、搅拌装置、抽气罩和控温夹套，所述罐体设置于所述控温夹套内，所述罐体内设置有所述搅拌装置和抽气罩，所述搅拌装置包括搅拌轴和吹扫罩，所述搅拌轴由空心轴和位于空心轴底部的搅拌叶片组成，所述空心轴的顶部与罐体外部的所述氮气罐连通，所述空心轴周向连接有多根空心杆，每根空心杆的端部均连接一个所述吹扫罩，所述吹扫罩的出风口正对下方；所述罐体内的顶部设置有所述抽气罩，所述抽气罩与罐体外部的所述抽气泵连通。

[0009] 优选地，所述吹扫罩和抽气罩的风口内侧面的弧度为120 150°，在该弧度下有利~于气体的收集。

[0010] 优选地，所述吹扫罩距离液面高度为10 15cm，以垂直角度吹向液面，氮气可达到~较好利用率，氮气可有效地直接吹扫液面去除有机溶剂，同时设计该高度也避免了因氮气源距离液面太近对药液造成较大扰动，影响药液稳定性。

[0011] 优选地，所述吹扫罩设置有4个，直径为罐体内径的1/5 1/4；所述抽气罩设置有两~个，直径为罐体内径的1/4 1/3。
~

[0012] 4个吹扫管路覆盖液面上方40% 50%面积，在罐壁和罐体中心位置处分别留有25%~ ~30%罐体直径的液面宽度未被覆盖，可形成良好的氮气回流，同时吹扫罩随着搅拌桨缓慢旋转，使得液面上方一定范围内均被氮气流所覆盖，形成稳定的氮气圈层，带动液面上方气流流动，在抽气罩作用下，加速了有机溶剂挥发。

[0013] 在罐体上方对称设置抽气罩，可以完全满足罐子内气体的抽离，也会避免使用单个收集装置造成罐内气体分布收集不均匀。直径为罐体内径的1/4 1/3，已经可以覆盖1/2~以上的液面上方气体，有利于气体的及时抽离。

[0014] 本实用新型的有益效果是：

[0015] 1、本实用新型的多囊脂质体制备系统相较现有的有机溶剂去除方式，采用抽气和氮气吹扫相结合的二级复乳反应罐，去除有机溶剂效率更高，有机溶剂残留量更低，产品的包封率可到达95%以上，该技术有效的避免了传统的曝气方式因气泡破裂的爆破力较大而导致多囊破碎，产品收率低的问题。同时也避免了单独采用抽真空方式造成的有机溶剂去除过程效率低，长时间的有机溶剂去除过程中因溶液不稳定，多囊聚集发生絮凝，直接导致的产品包封率低的问题，不会因后期去除大量的磷脂碎片以及团聚的磷脂而造成工艺时长增加和操作成本增加。

[0016] 2、本实用新型的二级复乳反应罐通过结合氮气吹扫装置和抽气罩，有机溶剂去除效率高，设备简单，可用于商业化放大生产。

[0017] 3、本实用新型的二级复乳反应罐通过设计氮气吹扫装置，4个吹扫管路覆盖液面上方40% 50%面积，在罐壁和罐体中心位置处分别留有25% 30%罐体直径的液面宽度未被覆~ ~盖，可形成良好的氮气回流，同时吹气装置随着搅拌桨缓慢旋转，使得液面上方一定范围内均被氮气流所覆盖，形成稳定的氮气圈层，带动液面上方气流流动，加速了有机溶剂挥发。

[0022] 下面结合附图对本实用新型的实施例进行详细说明。

[0023] 实施例1

[0024] 如图1和图2所示，一种多囊脂质体制备系统，包括内水相罐1、有机相罐2、初乳反应罐4、一级复乳反应罐5、外水相罐3和二级复乳反应罐6，所述内水相罐1和有机相罐2的出液口分别连接初乳反应罐4的进液口，所述初乳反应罐4和外水相罐3的出液口分别连接一级复乳反应罐5的进液口，所述一级复乳反应罐5和外水相罐3的出液口分别连接二级复乳反应罐6的进液口，所述二级复乳反应罐6的进气口通过流量控制阀9连接氮气罐7，二级复乳反应罐6的出气口连接抽气泵8。

[0025] 本实用新型的初乳反应罐和一级复乳反应罐均为本领域的常规反应罐。

[0026] 本实用新型系统的多囊脂质体制备方法：

[0027] 内水相罐1用于容纳内水相溶液，有机相罐2用于容纳有机相混合液，外水相罐3用于容纳外水相溶液。内水相溶液为含pH调节剂的水溶液，有机相混合液为含磷脂有机相的混合液，外水相溶液为氨基酸水溶液。小分子药物可添加在内水相或者有机相中。

[0028] 将内水相与有机相混合液在初乳反应罐中混合反应，形成W/O初乳；将W/O初乳与外水相在一级复乳反应罐中混合反应，形成复乳；再将复乳与所述外水相加入二级复乳反应罐，在搅拌反应的同时，向罐体内通入氮气并在顶部抽气，同时通过氮气罐向罐体内吹扫氮气带出药液中的有机溶剂，并通过顶部的抽气泵抽出，可尽快去除有机溶剂，得到多囊脂质体。

[0029]  本实用新型可设置两个外水相罐，分别连接一级复乳反应罐和二级复乳反应罐的进液口，也可如图1所示设置1个外水相罐。

[0030] 实施例2

[0031] 本实施例在实施例1的基础上：

[0032] 所述二级复乳反应罐6包括罐体61、搅拌装置63、抽气罩64和控温夹套62，所述罐体61设置于所述控温夹套62内，所述罐体61内设置有所述搅拌装置63和抽气罩64，所述搅拌装置63包括搅拌轴和吹扫罩65，所述搅拌轴由空心轴66和位于空心轴66底部的搅拌叶片68组成，所述空心轴66的顶部与罐体外部的所述氮气罐7连通，所述空心轴66周向连接有多根空心杆67，每根空心杆67的端部均连接一个所述吹扫罩65；所述吹扫罩65的底面正向下，且均布有多个排气孔651；所述罐体61内的顶部设置有所述抽气罩64，所述抽气罩64与罐体外部的所述抽气泵8连通。

[0033] 二级复乳反应罐6内的吹扫罩65连接在搅拌轴上，可随搅拌轴转动，并且，吹扫罩65通过空心杆67和空心轴66与外部的氮气罐7连通，可在搅拌的同时，吹扫罩65一边旋转一边向下方的液面均匀吹扫氮气。在二级复乳反应罐6内的顶部设置与外部抽气泵8连通的抽气罩64，可在吹扫氮气的同时在上方抽负压，加快有机溶剂的挥发。

[0034]  所述控温夹套62采用常规的电阻丝加热。

[0035] 实施例3

[0036] 本实施例在实施例2的基础上：

[0037] 所述吹扫罩65和抽气罩64的风口内侧面的弧度为120°。

[0038] 所述吹扫罩65距离液面高度为10cm。

[0039] 实施例4

[0040] 本实施例在实施例2的基础上：

[0041] 所述吹扫罩和抽气罩的风口内侧面的弧度为150°。

[0042] 所述吹扫罩65距离液面高度为15cm。

[0043] 所述吹扫罩65设置有4个，直径为罐体61内径的1/4；所述抽气罩64设置有两个，直径为罐体61内径的1/3。

[0044]  可通过管路使两个抽气罩共同连接一个抽气泵，也可设置两个抽气泵各自连接一个抽气罩。

[0045] 实施例5

[0046] 本实施例在实施例2的基础上：

[0047] 所述吹扫罩和抽气罩的风口内侧面的弧度为130°。

[0048] 所述吹扫罩65距离液面高度为12cm。

[0049] 所述吹扫罩65设置有4个，直径为罐体61内径的1/5；所述抽气罩65设置有两个，直径为罐体61内径的1/4。

[0050] 本实用新型未提及的连接方式为常规的螺纹、粘结、焊接、铆接或者一体成型。

[0051] 以上所述实施例仅表达了本实用新型的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本实用新型专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本实用新型构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本实用新型的保护范围。