[0001] 本实用新型涉及纳米材料领域，具体地，涉及一种具有骨靶向性的上转换发光纳米载体。

[0002] 骨质疏松(osteoporosis,OP)是一种常见的骨代谢性病，因增加老年人骨折发生的危险而对社会、家庭造成极大的危害。在骨的形成过程中，成骨细胞和破骨细胞是骨形成过程中维持正常骨量的两种主要细胞，正常情况下成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收维持在一定的数量并相互制约，处于动态平衡。若这种动态平衡发生紊乱或同时具有内分泌系统、或者维生素浓度的异常变化，均可干扰成骨细胞和破骨细胞，影响骨的形成与骨的吸收，最终导致代谢性骨病，并引发骨质疏松。

[0003] 绝经后骨质疏松症较为常见的原发型骨质疏松，发生在妇女绝经后5-10年内，与雌激素水平降低相关。雌激素可以在体内和体外抑制破骨细胞的骨吸收，促进成骨细胞的增殖分化和骨的形成。有研究表明，17β-雌二醇(17β -Estradiol，E2)，一种雌激素类化合物，可以抑制双侧卵巢切除大鼠的股骨和胫骨的骨吸收；并促进成骨细胞的增殖和分化进而促进骨形成。因此，雌激素替代疗法在防治骨质疏松方面发挥着重要的作用。它可以缓解围绝经期症状，包括潮热，潮红，发汗，防止绝经早期骨量的快速丢失，提高骨密度并降低骨折发生的风险。然而长期服用雌激素存在以下临床副作用：可以引起子宫内膜出血和增生，甚至导致内膜的癌变；长期服用雌激素还有增加乳腺癌和轻度增加血栓的风险。此外，有研究表明心血管疾病和心肌梗死发生率的增加也与长期使用激素治疗相关。口服雌激素类药物是目前最常见的给药方式，但大多数经过胃肠道和肝脏代谢，肝肠清除率高、吸收率低，药物血浆浓度波动较大，不符合生理规律，为了达到治疗效果，在增加激素剂量的同时副作用也会相应提高。雌激素长期应用存在的不良反应及生物利用度降低，阻碍了其使用的广泛性，因此如何提高雌激素生物利用度，并降低其副作用是雌激素类药物研究的目标。

[0004] 近年来，纳米载药体系(nanoparticles,，NP)在生物成像，疾病诊断和治疗方面有着广泛的应用；同时如何提高纳米载药体系的生物多样性也被广泛的研究。纳米载药体系不仅具有药物靶向作用，还可以维持疏水性药物的生物活性，降低药物的毒副作用。由于纳米颗粒本身的疏水性，“表面修饰理论”得到很好的发展，即在其表面通过进一步的化学修饰来提高纳米颗粒的生物分布和药代动力学。聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是比较常用的表面配基。纳米颗粒经过聚乙二醇表面修饰后可以延长其在血液循环中的半衰期，这一作用的发挥主要是通过调理素蛋白的调理作用来增加粒子的空间排斥力实现的。此外，钝化表面的修饰还可以减少纳米颗粒与非特异性细胞和组织的聚合。当经聚乙二醇表面修饰的纳米颗粒的粒径小于150纳米时可表现出很好的骨髓分布。Moghimi等的报道显示纳米颗粒的粒径越小，越容易进入到骨组织；相反，粒径越大则会被肝脾吞噬。因此，经聚乙二醇表面修饰的纳米颗粒可以作为有效的纳米载药体系并能靶向到骨组织中。

[0005] 但是，这类纳米载药体系大都缺乏信号标记，导致在生物效应研究过程中无法实时跟踪纳米载药体系的生物分布、代谢过程等。因此，有必要研发同时具有生物成像功能和药物治疗效果的新一代纳米载药体系，以深入理解纳米载药体系在组织细胞内的代谢过程。实用新型内容

[0006] 本实用新型旨在克服上述缺陷，提供一种针对疏水性药物，能够提高其负载和控制释放作用，且具有骨靶向性的纳米药物载体。

[0007] 本实用新型提供了一种具有骨靶向性的上转换发光纳米载体，其特征在于：包括发光内核层、至少一层保护层和至少一层载药层；该多层结构可通过热溶法制造获得；

[0008] 上述保护层包裹的设置于内核层的外部；

[0009] 上述载药层包裹的设置于保护层的外部；

[0010] 其中，上述载药层的外表面上修饰有复数个亲水结构；该亲水结构的数量根据纳米材料的粒径和使用的需要进行设定。

[0011] 上述载药层内设有复数条通道；该通道的数量根据纳米材料的粒径大小和使用的需要进行设定。

[0012] 上述通道贯通载药层；

[0013] 上述通道的一端与保护层相接触；

[0014] 上述通道的另一端贯通载药层的外表面，在载药层的外表面上形成复数个通孔。

[0015] 进一步地，本实用新型提供的一种具有骨靶向性的上转换发光纳米载体，还具有这样的结构特点：即、上述内核层、保护层和载药层的厚度比为1：0.1-1：0.5-2.5。

[0016] 进一步地，本实用新型提供的一种具有骨靶向性的上转换发光纳米载体，还具有这样的结构特点：即、上述通道呈辐射型的均匀分布于载药层上。

[0017] 进一步地，本实用新型提供的一种具有骨靶向性的上转换发光纳米载体，还具有这样的结构特点：即、上述通道内设有，具有多孔特性吸附特点的、对药物具有负载和控释功能的结构或材料。如：雌激素类化合物。

[0018] 进一步地，本实用新型提供的一种具有骨靶向性的上转换发光纳米载体，还具有这样的结构特点：即、上述通道内设有17-β-雌二醇分子。

[0019] 进一步地，本实用新型提供的一种具有骨靶向性的上转换发光纳米载体，还具有这样的结构特点：即、上述内核层的材料为含有稀土的纳米材料。

[0020] 进一步地，本实用新型提供的一种具有骨靶向性的上转换发光纳米载体，还具有这样的结构特点：即、上述保护层的材料为含氟稀土盐。

[0021] 进一步地，本实用新型提供的一种具有骨靶向性的上转换发光纳米载体，还具有这样的结构特点：即、上述内核层为NaLuF4:Yb,Tm纳米材料；

[0022] 上述保护层为NaLuF4。

[0023] 进一步地，本实用新型提供的一种具有骨靶向性的上转换发光纳米载体，还具有这样的结构特点：即、上述载药层为两亲性聚合物孔介二氧化硅。

[0024] 进一步地，本实用新型提供的一种具有骨靶向性的上转换发光纳米载体，还具有这样的结构特点：即、上述亲水结构的材料选自EDTA、离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂中的一种或几种。

[0025] 本实用新型的作用和效果

[0026] 本实用新型提供了一种纳米载体，该纳米材料由内核层、保护层和载药层组成，该内核层具有生物发光性能，在患者使用后，能够通过医学显像手段实现随药跟踪的效果。同时，本实用新型的载体结构特别，具有多层结构，且在载药层上还设有多个辐射型的通道，通过这种结构的配置能够较好的实现药物缓释和控释的效果。另外，通过表面的亲水修饰还能提高疏水性药物的亲水性能。

[0027] 本实用新型的优选方案中，应用了溶剂热法先后制备NaLuF4:Yb,Tm和 NaLuF4:Yb,Tm@NaLuF4(UCNP)纳米材料。之后，两亲性聚合物孔介二氧化硅(MSN) 包裹稀土上转换纳米晶(UCNP)，并用EDTA修饰的得到能够良好分散于水中的稀土上转换发光纳米材料，EDTA-UCNP@MSN。最后，利用其多孔特性吸附17β-雌二醇分子，以达到疏水性药物的负载和控制释放作用。该纳米载体，利用上述各材料的结构特点，构建出的纳米材料，即能将高分子载体包裹UCNP并吸附一定量的E2，以期改善药物的亲水性，并能够达到药物的控释作用；同时还利用 UCNP的特殊成像性能作为生物发光标记材料，达到细胞内示踪的作用。