[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2‑氟‑3‑氨基苯甲酸及酯类化合物的制备方法。

[0002] 溴虫氟苯双酰胺(broflanilide)杀虫剂的关键中间体是2‑氟‑3‑氨基苯甲酸及其酯类化合物，其同时还是新型抗癌药物中间体。

[0003] 相对于中间体脂类化合物现有技术中可供参考制备该类化合物的方法主要有以下几种：

[0004] 文献CN111320548报道了一种2‑氟‑3‑氨基苯甲酸甲酯的制备方法，具体路线如下：

[0005]

[0006] 该路线氟化反应选择性较差(产物:异构体＝30:1)且提纯困难，导致生产成本较高，不适合工业化生产。

[0007] 文献WO2021070124报道了一种制备2‑氟‑3‑氨基苯甲酸甲酯的可行方法，具体路线如下：

[0008]

[0009] 该路线起始原料昂贵且使用到剧毒氰化钠，操作条件较为苛刻，不适合工业化生产。

[0010] 文献CN114920661报道了一种制备2‑氟‑3‑氨基苯甲酸甲酯的可行方法，具体路线如下：

[0011]

[0012] 文献CN113717053报道了一种制备2‑氟‑3‑氨基苯甲酸甲酯的可行方法，具体路线如下：

[0013]

[0014] 该路线使用到强碱氨基锂，操作条件较为苛刻，不适合工业化生产。

[0015] 因此，采用廉价易得的起始原料，寻找到合适的放大工艺，最终研发出一种适合2‑氟‑3‑氨基苯甲酸及其酯类化合物的工业化生产方法具有重要的意义。

[0073] 以下实施例结果用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。

[0074] 实施例1

[0075] 5‑氯‑2‑羟基‑3‑硝基苯甲酰胺的制备：

[0076]

[0077] 将5‑氯‑2‑羟基苯甲腈(52.5g，0.300mol)加入到200g冰乙酸中充分搅拌，于冰浴下缓慢滴加65％浓硝酸50g，滴毕，升温至25℃反应，HPLC监测至反应完全。将反应液倾入1L冰水中，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥得目标物黄色固体59.0g，HPLC测定纯度98.4％，收率97.5％。

[0078] 核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO)δ(ppm):8.86(s,1H),8.54(s,1H),8.33‑8.32(d,1H),8.22‑8.21(d,1H).

[0079] 实施例2

[0080] 与实施例1不同之处在于

[0081] 将5‑氯‑2‑羟基苯甲腈(52.5g，0.300mol)加入到100g 95％硫酸中充分搅拌，于‑10℃下缓慢滴加65％浓硝酸25g，滴毕，升温至10℃反应，HPLC监测至反应完全。将反应液倾入1L冰水中，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥得目标物黄色固体59.1g，HPLC测定纯度98.2％，收率97.4％。

[0082] 实施例3

[0083] 5‑溴‑2‑羟基‑3‑硝基苯甲腈的制备：

[0084]

[0085] 将5‑溴‑2‑羟基苯甲腈(80.8g，0.400mol)加入到200g冰乙酸中充分搅拌，于冰浴下缓慢滴加120g65％浓硝酸，滴毕，升温至90℃反应，HPLC监测至反应完全。将反应液倾入1.5L冰水中，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥得目标物黄色固体96.0g，HPLC测定纯度98.1％，收率96.9％。

[0086] 实施例4

[0087] 2，5‑二氯‑3‑硝基苯甲腈的制备：

[0088]

[0089] 将实施例2获得5‑氯‑2‑羟基‑3‑硝基苯甲酰胺(29.3g，0.145mol)加入到200mL三氯氧磷中充分搅拌，于冰浴下缓慢滴加三乙胺(29.5g，0.290mol)，滴毕，升温至110℃反应，HPLC监测至反应完全。减压脱溶反应液，后将残余物倾入500mL冰水中，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥得目标物棕黄色固体31.3g，HPLC测定纯度97.5％，收率97.0％。

[0090] 核磁数据如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm):8.09‑8.08(d,1H),7.90‑7.89(d,1H).

[0091] 实施例5

[0092] 与实施例4不同之处在于：将实施例2获得5‑氯‑2‑羟基‑3‑硝基苯甲酰胺(29.3g，0.145mol)加入到90mL草酰氯中充分搅拌，于‑20℃下缓慢滴加DMF(10.6g，0.145mol)，滴毕，升温至80℃反应，HPLC监测至反应完全。减压脱溶反应液，后将残余物倾入250mL冰水中，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥得目标物棕黄色固体31.1g，HPLC测定纯度97.4％，收率96.3％。

[0093] 实施例6

[0094] 与实施例4不同之处在于：将实施例2获得5‑氯‑2‑羟基‑3‑硝基苯甲酰胺(20.2g，0.100mol)加入到80mL氯化亚砜中充分搅拌，于冰浴下缓慢滴加DMF(3.7g，0.050mol)，滴毕，升温至100℃反应，HPLC监测至反应完全。减压脱溶反应液，后将残余物倾入200mL冰水中，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥得目标物棕黄色固体21.5g，HPLC测定纯度97.6％，收率96.7％。

[0095] 实施例7

[0096] 5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基苯甲腈的制备：

[0097]

[0098] 将无水氟化钾(10g，0.170mol)和四丁基溴化铵(5g，0.015mol)加入到100mL甲苯中充分搅拌，升温至120℃，分水1h后降至室温，迅速加入实施例4获得2，5‑二氯‑3‑硝基苯甲腈(20g，0.090mol)，后升温120℃继续反应，HPLC监测至反应完全。将反应液降至室温，后加入100mL水，静置分层，分别用饱和碳酸氢钠和水洗有机相，脱溶得棕黄色残余物17.8g。HPLC测定纯度97.5％，收率96.1％。

[0099] 核磁数据如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm):8.32‑8.31(m,1H),7.93‑7.92(m,1H).

[0100] 实施例8

[0101] 与实施例7不同之处在于：将无水氟化铯(26.1g，0.170mol)和四丁基溴化铵(5g，0.015mol)加入到100mL甲苯中充分搅拌，升温至120℃，分水1h后降至室温，迅速加入实施例4获得2，5‑二氯‑3‑硝基苯甲腈(20g，0.090mol)，后升温至120℃继续反应，HPLC监测至反应完全。将反应液降至室温，后加入100mL水，静置分层，分别用饱和碳酸氢钠和水洗有机相，脱溶得棕黄色残余物17.9g。HPLC测定纯度97.7％，收率96.8％。

[0102] 实施例9

[0103] 与实施例7不同之处在于：将无水氟化钾(10g，0.170mol)和四丁基溴化铵(5g，0.015mol)加入到100mL DMF中充分搅拌，减压脱溶DMF，脱溶出一部分DMF后降至室温，迅速加入实施例4获得2，5‑二氯‑3‑硝基苯甲腈(20g，0.090mol)，后升温至75℃反应，HPLC监测至反应完全。减压脱溶DMF，后加入50mL甲苯和50mL水，静置分层，分别用饱和碳酸氢钠和水洗有机相，脱溶得棕黄色残余物17.8g。HPLC测定纯度97.6％，收率96.3％。

[0104] 实施例10

[0105] 与实施例7不同之处在于：将无水氟化钾(9g，0.155mol)和18‑冠‑6‑醚(2.7g，0.010mol)加入到90mL DMF中充分搅拌，减压脱溶DMF，脱溶出一部分DMF后降至室温，迅速加入实施例4获得2，5‑二氯‑3‑硝基苯甲腈(20g，0.090mol)，后升温至65℃反应，HPLC监测至反应完全。减压脱溶DMF，后加入50mL甲苯和50mL水，静置分层，分别用饱和碳酸氢钠和水洗有机相，脱溶得棕黄色残余物17.7g。HPLC测定纯度97.8％，收率95.9％。

[0106] 实施例11

[0107] 与实施例7不同之处在于：将无水氟化钾(10g，0.170mol)和四苯基溴化膦(8.4g，0.020mol)加入到100mL二甲苯中充分搅拌，升温至150℃，分水1h后降至室温，迅速加入实施例4获得2，5‑二氯‑3‑硝基苯甲腈(18.9g，0.085mol)，后升温至150℃继续反应，HPLC监测至反应完全。将反应液降至室温，后加入100mL水，静置分层，分别用饱和碳酸氢钠和水洗有机相，脱溶得棕黄色残余物16.8g。HPLC测定纯度97.3％，收率95.9％。

[0108] 实施例12

[0109] 与实施例7不同之处在于：将实施例4获得2，5‑二氯‑3‑硝基苯甲腈(10g，0.045mol)和无水氟化钾(5g，0.085mol)加入到30mL干燥的DMSO中充分搅拌，升温至100℃反应，HPLC监测至反应完全。将反应液降至室温，后加入100mL甲苯和100mL水，静置分层，分别用饱和碳酸氢钠和水洗有机相，脱溶得棕黄色残余物8.9g。HPLC测定纯度97.0％，收率
95.6％。

[0110] 实施例13

[0111] 5‑溴‑2‑氟‑3‑硝基苯甲腈的制备：

[0112]

[0113] 将无水氟化钾(11.7g，0.200mol)和四丁基溴化铵(4g，0.012mol)加入到100mL甲苯中充分搅拌，升温至120℃，分水1h后降至室温，迅速加入5‑溴‑2‑氯‑3‑硝基苯甲腈(26.9g，0.100mol)，后升温至120℃继续反应，HPLC监测至反应完全。将反应液降至室温，后加入100mL水，静置分层，分别用饱和碳酸氢钠和水洗有机相，脱溶得棕黄色残余物24.1g。HPLC测定纯度97.6％，收率96.0％。

[0114] 实施例14

[0115] 与实施例13不同之处在于：将无水氟化钠(8.4g，0.200mol)和四丁基溴化铵(4g，0.012mol)加入到100mL甲苯中充分搅拌，升温至120℃，分水1h后降至室温，迅速加入5‑溴‑
2‑氯‑3‑硝基苯甲腈(26.9g，0.100mol)，后升温至120℃继续反应，HPLC监测至反应完全。将反应液将降至室温，后加入100mL水，静置分层，分别用饱和碳酸氢钠和水洗有机相，脱溶得棕黄色残余物24.0g。HPLC测定纯度97.4％，收率95.4％。

[0116] 实施例15

[0117] 与实施例13不同之处在于：将无水氟化钾(10g，0.170mol)和四丁基溴化铵(4g，0.012mol)加入到150mL DMF中充分搅拌，减压脱溶DMF，脱溶出一部分DMF后降至室温，迅速加入5‑溴‑2‑氯‑3‑硝基苯甲腈(24.2g，0.090mol)，后升温至60‑65℃反应，HPLC监测至反应完全。减压脱溶DMF，后加入50mL甲苯和50mL水，静置分层，分别用饱和碳酸氢钠和水洗有机相，脱溶得棕黄色残余物24.2g。HPLC测定纯度97.5％，收率96.3％。

[0118] 实施例16

[0119] 与实施例13不同之处在于：将5‑溴‑2‑氯‑3‑硝基苯甲腈(122.2g，0.458mol)和无水氟化钾(30g，0.511mol)加入到260g干燥的DMSO中充分搅拌，升温至60℃反应，反应3h后将反应液降至室温，减压脱溶至无溶剂流出，加入300ml乙酸乙酯，打浆过滤。减压脱溶乙酸乙酯至干得棕黄色目标产物110.1g。HPLC测定纯度97.1％，收率95.3％。

[0120] 实施例17

[0121] 5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基苯甲酸的制备：

[0122]

[0123] 将实施例14获得5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基苯甲腈(20.6g，0.100mol)加入到100mL60％硫酸水溶液中，后升温至80℃反应，HPLC监测至反应完全。将反应液降至室温，后倾入400mL冰水中，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥得目标物浅黄色固体21.7g。HPLC测定纯度98.2％，收率97.0％。

[0124] 实施例18

[0125] 与实施例17不同之处在于：将实施例14获得5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基苯甲腈(20.6g，0.100mol)加入到200mL48％氢溴酸水溶液中，后升温至100℃反应，HPLC监测至反应完全。
将反应液降至室温，后倾入600mL冰水中，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥得目标物浅黄色固体21.8g。HPLC测定纯度97.9％，收率
97.2％。

[0126] 实施例19

[0127] 5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基苯甲酸甲酯的制备：

[0128]

[0129]

[0130] 将实施例13获得5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基苯甲腈(15g，0.073mol)加入到100mL甲醇中，于冰浴下缓慢滴入浓硫酸(14.6g，0.146mol)，后升温至70℃反应，HPLC监测至反应完全。减压脱溶出一部分甲醇，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥得目标物浅黄色固体16.9g。HPLC测定纯度98.3％，收率97.5％。

[0131] 核磁数据如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm):8.20‑8.17(m,2H),4.00(s,3H).[0132] 实施例20

[0133] 与实施例19不同之处在于：将实施例13获得5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基苯甲腈(15g，0.073mol)加入到150mL甲醇中，于冰浴下通入氯化氢气体直至达到饱和，后升温至45℃反应，HPLC监测至反应完全。减压脱溶出一部分甲醇，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥得目标物浅黄色固体17.0g。HPLC测定纯度98.0％，收率97.7％。

[0134] 实施例21

[0135] 与实施例19不同之处在于：将实施例13获得5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基苯甲腈(15g，0.073mol)加入到100mL甲醇中，于冰浴下缓慢滴入氯化亚砜(87.7g，0.73mol)，后升温至70℃反应，HPLC监测至反应完全。减压脱溶出一部分甲醇，有大量固体析出，将将固体过滤，滤饼依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥得目标物浅黄色固体17.1g。HPLC测定纯度
97.1％，收率97.3％。

[0136] 实施例22

[0137] 2‑氟‑3‑氨基苯甲酸甲酯的制备：

[0138]

[0139] 将实施例19获得5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基甲酸甲酯(23.8g，0.100mol)、钯碳催化剂(含量10wt％的湿钯碳)2.0g和甲醇100mL加入到高压釜中，后升温至35‑40℃，压力为7‑8Mpa氢气压力下反应，HPLC监测至反应完全。将催化剂过滤后，减压脱溶滤液，加入100mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，脱溶有机相得目标物浅黄色液体16.9g。HPLC测定纯度98.1％，收率98.0％。

[0140] 核磁数据如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm):7.22‑7.19(m,1H),6.93‑6.89(m,2H),3.94(brs,1H),3.87(s,3H).

[0141] 实施例23

[0142] 与实施例22不同之处在于：将实施例19获得5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基甲酸甲酯(23.8g，0.100mol)、钯碳催化剂(含量10wt％的湿钯碳)2.0g和乙酸乙酯100mL加入到高压釜中，后升温至80℃，压力为5‑6Mpa氢气压力下反应，HPLC监测至反应完全。将催化剂过滤后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，脱溶有机相得目标物浅黄色液体16.8g。HPLC测定纯度98.5％，收率97.9％。

[0143] 实施例24

[0144] 与实施例22不同之处在于：将实施例19获得5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基甲酸甲酯(23.8g，0.100mol)、钯碳催化剂(含量10wt％的湿钯碳)1.0g和乙醇100mL加入到高压釜中，后升温至90℃，压力为5‑6Mpa氢气压力下反应，HPLC监测至反应完全。将催化剂过滤后，减压脱溶滤液，加入100mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，脱溶有机相得目标物浅黄色液体16.9g。HPLC测定纯度98.3％，收率97.6％。

[0145] 实施例25

[0146] 与实施例22不同之处在于：将实施例19获得5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基甲酸甲酯(23.8g，0.100mol)、铂碳催化剂(含量10wt％的铂碳)2.0g和甲苯100mL加入到高压釜中，后升温至
120℃，压力为0.5‑1Mpa氢气压力下反应，HPLC监测至反应完全。将催化剂过滤后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，脱溶有机相得目标物浅黄色液体17.0g。HPLC测定纯度
97.9％，收率98.4％。

[0147] 实施例26

[0148] 与实施例22不同之处在于：将实施例19获得5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基甲酸甲酯(23.8g，0.100mol)、钯碳催化剂(来自于实施例23中回收)2.0g和乙酸乙酯100mL加入到高压釜中，后升温至80℃，压力为5‑6Mpa氢气压力下反应，HPLC监测至反应完全。将催化剂过滤后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，脱溶有机相得目标物浅黄色液体16.9g。HPLC测定纯度97.7％，收率97.6％。

[0149] 实施例27

[0150] 与实施例22不同之处在于：将实施例19获得5‑氯‑2‑氟‑3‑硝基甲酸甲酯(23.8g，0.100mol)加入到100mL冰乙酸中、于室温下分批缓慢加入铁粉28.0g，后升温至65℃反应，HPLC监测至反应完全。将反应液过滤，减压脱溶滤液，将残余物溶于100mL乙醇中备用。将备用乙醇溶液和钯碳催化剂(含量10wt％的湿钯碳)1.0g加入到高压釜中，后升温至80℃，压力为5‑6Mpa氢气压力下反应，HPLC监测至反应完全。将催化剂过滤后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，脱溶有机相得目标物浅黄色液体16.8g。HPLC测定纯度98.4％，收率97.7％。