[0001] 本发明涉及多层滴丸剂制备技术领域，特别是涉及一种用于制备多层滴丸剂的滴头、生产系统及生产方法。

[0002] 目前，国内外对生物活性物(益生菌、肠道菌群)进行物理化学包埋缓控释的研究较多，大多数采用单层或两层水相体系进行包埋缓控释。如采用海藻酸钠、壳聚糖等多糖类，还有采用大豆蛋白、明胶等蛋白质类进行的包埋；也有采用油脂类物质的如蜂胶、虫胶、硬化油脂、动植物油脂类；再有采用两种或多种物质复配如多糖复配、蛋白质复配、多糖蛋白质复配、脂类与蛋白质复配等技术；另外，还有采用化学改性对多糖类、蛋白质类等亲水物质进行疏水改性，通过控制疏水改性程度来控制缓控释的速度等。这些技术大部分采用的亲水体系对生物活性物进行分散(如益生菌、肠道菌群)，对生物活性物稳定性及活力有较大影响，大大影响效果和收率，提高了成本；还有一些技术，工艺过程较为复杂，工序较多，工业化难度较大；另外，这些亲水体系大部分采用的单层单相或双层双相的水相分散体系，其很难保证生物活性物质(如益生菌)不被激活，从而影响其稳定性。再有，由于生物活性物质一般对胃酸较为敏感，以上工艺对活性物的保护作用有限。

[0003] 滴丸剂是药剂学领域的一种高端剂型，由于其特殊结构而能够赋予药剂以特殊性能。滴丸剂是固体或液体药物与适当物质(一般称为基质)加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用。从滴丸剂的组成、制法看，它具有如下一些特点：1、设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；2、工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；3、基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化，如芸香油滴丸含油可达83.5％；4、用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点，如灰黄霉素滴丸有效剂量是100目细粉的1/4、微粉(粒径5微米以下)的1/2；5、发展了耳、眼科用药新剂型，五官科制剂多为液态或半固态剂型，作用时间不持久，制成滴丸可起到延效作用。

[0004] 滴丸剂具有“三效”的优势，三效是指速效、高效、长效。滴丸多为舌下含服，药物通过舌下黏膜直接吸收，进入血液循环，避免了吞服时引起的肝脏首过效应以及药物在胃内的降解损失，使药物能够以高浓度到达靶器官，迅速起效。一般含服5‑15分钟就能起效，最多不超过30分钟。有的还加入了缓释剂，可明显延长药物的半衰期，达到长效的目的。需要时，口含即可。

[0005] 当前滴丸剂主要有如下种类：

[0006] 速效高效滴丸剂：滴丸是利用固体分散体的技术进行制备。当基质溶解时，体内药物以微细结晶、无定形微粒或分子形式释出，所以溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高。这类产品的典型实例是速效心痛滴丸剂。

[0007] 缓释控释滴丸：缓释是使滴丸中的药物在较长时间内缓慢溶出，而达长效；控释是使药物在滴丸中以恒定速度溶出，其作用可达数日以上，如氯霉素控释眼丸。

[0008] 溶液滴丸：片剂所用的润滑剂、崩解剂多为水不溶性，所以通常不能用片剂来配置澄明溶液。而滴丸可用水溶性基质来配置，在水中可崩解为澄明溶液，如洗比泰滴丸可用于饮水消毒。

[0009] 栓剂滴丸：滴丸同水溶性栓剂一样可用聚乙二醇等水溶性基质，用于腔道时由体液溶解产生作用。如氟哌酸耳用滴丸，甲硝唑牙用滴丸等。滴丸可同样用于直肠，也可由直肠吸收而直接作用于全身，具有生物利用度高、作用快的特点。

[0010] 硬胶囊滴丸：硬胶囊中可装入不同溶出度的滴丸，以组成所需溶出度的缓释小丸胶囊，如联苯双酯的硬胶囊滴丸。

[0011] 包衣滴丸：同片剂、丸剂一样需包糖衣、薄膜衣等，如联苯双酯滴丸。

[0012] 脂质体滴丸：脂质体为混悬液体，用聚乙二醇可制成固体剂型，是将脂质体在不断搅拌下加入熔融的聚乙二醇4000中形成混悬液，倾倒于模型中冷凝成型。

[0013] 干压包衣滴丸：以滴丸为中心，压上其他药物组成的衣层，融合了两种剂型的优点，如镇咳祛痰的咳必清氯化钾干压包衣片。前者为滴丸，后者为衣层。

[0014] 经典的滴丸是不分层的，滴丸从里到外是均一的混合物，随着制剂发展的需要，多层滴丸(例如三层滴丸)的开发呈现强大的需求。这些多层滴丸例如双层滴丸的制备工艺区别于滴制法生产的软胶囊，因为软胶囊的内容物是液态的，而多层滴丸例如三层滴丸的内部组分在常温下基本上是呈固体的。因此，软胶囊生产设备/工艺是无法应用于多层滴丸(例如三层滴丸)的。

[0015] 基于此，本领域亟须一种能够滴制成多层特别是三层滴丸的设备和/或其部件，并且这种设备能够保证滴丸的生产效果。

[0069] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0070] 本发明的目的是提供一种用于制备多层滴丸剂的滴头、生产系统及生产方法，以解决现有技术存在的问题，能够保持滴制生产过程物料温度的恒定，生产出更优效果的滴丸剂。

[0071] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

[0072] 实施例一

[0073] 如图3‑图6所示，本实施例提供一种用于制备多层滴丸剂的滴头100，可制备得到图1‑图2中所示的黄龙滴丸300，黄龙滴丸300具有三层结构，内层301为粪菌原料，中层302为保护层，外层303为皮膜，具有耐胃酸和胆汁的特点，可以将粪菌原料中的活菌送到肠道位置在释放，实现粪菌移植的效果。

[0074] 在一些实施方式中，用于制备多层滴丸剂的滴头100包括同轴线由内至外依次套设的内层物料导管1、中层物料导管2和外层物料导管3；

[0075] 内层物料导管1的进口端高于中层物料导管2以及外层物料导管3的进口端，中层物料导管2的进口端高于外层物料导管3的进口端；

[0076] 中层物料导管2与内层物料导管1之间形成环形的中层物料输送通道4，外层物料导管3与中层物料导管2之间形成环形的外层物料输送通道5；

[0077] 内层物料导管1的进口端与内层物料输送管6连通，内层物料输送管6设置于内层恒温液体保温腔体7内；

[0078] 中层物料输送通道4的进口端与中层物料输送管8连通，中层物料输送管8设置于中层恒温液体保温腔体9内；

[0079] 外层物料输送通道5的进口端与外层物料输送管10连通，外层物料输送管10设置于外层恒温液体保温腔体11内。

[0080] 通过设置内层恒温液体保温腔体7、中层恒温液体保温腔体9和外层恒温液体保温腔体11，每个腔体内可以充满保温液体，在制备多层滴丸剂时，通过对内层恒温液体保温腔体7、中层恒温液体保温腔体9和外层恒温液体保温腔体11内保温液体分别进行恒温控制，能够使内层物料、中层物料和外层物料温度不同，且每层物料温度保持恒定，提高滴丸剂成型时的稳定性，从而生产出更优效果的滴丸剂。

[0081] 在一些实施方式中，外层物料导管3的壁厚为1.0‑6.0mm，中层物料导管2的壁厚为0.1‑1.2mm，内层物料导管1的壁厚为0.1‑1.2mm，内层物料导管1的内半径r为0.25‑5.0mm，中层物料导管2与内层物料导管1之间的间隙h1为0.2‑2.0mm，外层物料导管3与中层物料导管2之间的间隙h2为0.2‑2.0mm，h2、h1和r三者比值为1：(0.5‑2)：(1‑4)。

[0082] 在一些实施方式中，外层物料导管3的壁厚为2mm，中层物料导管2的壁厚为0.4mm，内层物料导管1的壁厚为0.4mm，内层物料导管1的内半径r为1.2mm，中层物料导管2与内层物料导管1之间的间隙h1为0.9mm，外层物料导管3与中层物料导管2之间的间隙h2为0.6mm，h2、h1和r三者比值为1：1.5：2。

[0083] 滴头的大小主要指外层物料导管3的内半径，外层物料导管3的内半径将影响滴丸的粒径大小，一般而言，滴头越大，所生产的滴丸粒径也越大。同理，间隙(h1和h2)的大小影响当前层的厚度，为了生产合理的滴丸剂，一般需要设置合适的各层间隙。在实际生产中，可根据所需制备的滴丸规格，相应设置滴头的各个参数值。

[0084] 在一些实施方式中，外层物料导管3的出口端内沿设有倒角12，通过倒角12的设置，能够增大外层物料输送通道5出口端的大小，使得物料能够更加顺利地流入冷却液，避免物料在出口端因零件加工毛刺或物料黏连而堆积，可以减小物料流出进入冷却液时的阻力，避免外层物料输送通道5的出料口处的某个点被堵塞或者被缩小间隙而影响成丸时外层物料的包裹作用，提高物料分布均匀性，从而提高滴丸剂的成型效果。

[0085] 实施例二

[0086] 如图7‑图14所示，本实施例提供一种多层滴丸剂生产系统200，包括物料供应装置13、实施例一中所述的用于制备多层滴丸剂的滴头100、循环冷却装置14、丸液分离装置15和干燥脱油机20；

[0087] 物料供应装置13包括内层物料供应装置131、中层物料供应装置132和外层物料供应装置133；

[0088] 内层物料供应装置131的出料口与内层物料输送管6连通，用于通过内层物料输送管6将内层物料输送至内层物料导管1；

[0089] 中层物料供应装置132的出料口与中层物料输送管8连通，用于通过中层物料输送管8将中层物料输送至中层物料输送通道4；

[0090] 外层物料供应装置133的出料口与外层物料输送管10连通，用于通过外层物料输送管10将外层物料输送至外层物料输送通道5；

[0091] 滴头100的出口端通向循环冷却装置14，从滴头100滴出的物料在循环冷却装置14的冷却液中凝固成型三层滴丸剂19，滴丸剂19随循环的冷却液输送至丸液分离装置15进行滴丸剂和冷却液的分离；

[0092] 干燥脱油机20用于对分离出的滴丸剂19进行干燥和脱油处理。

[0093] 在一些实施方式中，内层物料供应装置131外设有内层物料恒温隔套16，内层物料恒温隔套16与内层恒温液体保温腔体7连通；

[0094] 中层物料供应装置132外设有中层物料恒温隔套17，中层物料恒温隔套17与中层恒温液体保温腔体9连通；

[0095] 外层物料供应装置133外设有外层物料恒温隔套18，外层物料恒温隔套18与外层恒温液体保温腔体11连通。

[0096] 在生产过程中，通过对相互连通的内层物料恒温隔套16和内层恒温液体保温腔体7、相互连通的中层物料恒温隔套17和中层恒温液体保温腔体9以及相互连通的外层物料恒温隔套18和外层恒温液体保温腔体11内的保温液体分别进行恒温控制，能够使内层物料、中层物料和外层物料温度不同，且每层物料温度保持恒定，提高滴丸剂成型时的稳定性，并且通过循环冷却装置能够稳定滴丸剂成型时的冷却液温度，冷却定型后的滴丸剂19经丸液分离装置15与冷却液分离，分离后的冷却液重新进入循环冷却装置中进行循环使用，分离得到的滴丸剂19通过干燥脱油机进行干燥和脱油处理，从而生产出更优效果的滴丸剂19。

[0097] 在一些实施方式中，干燥脱油机20包括密封箱体210和干燥转笼组件220，密封箱体210的顶部设有能够打开的密封盖211，方便对内部进行操作，密封箱体210的一侧设有进气口212，可选择设置三组进气口212，用于通入干燥空气(湿度小于2％)，密封箱体210的与进气口212相对的另一侧设有排气口213，用于在进行气体置换时排出潮湿空气，排气口213的阀门采用气缸推杆控制，可以进行开启和封闭操作，干燥转笼组件220设置于密封箱体210内，干燥转笼组件220包括干燥转笼221、转笼驱动电机222、集风箱223和风机224，干燥转笼221转动连接在密封箱体210内并由转笼驱动电机222驱动旋转，集风箱223设置于干燥转笼221下方并与风机224连接，集风箱223用于将风机224产生的风量导流至干燥转笼221内，干燥转笼221内放置脱油布，用于对滴丸剂19进行脱油处理。

[0098] 滴丸剂19(如黄龙滴丸)的外层使用的是水相的物质，在刚滴制出来时含有水分，表面粘有冷却液油(即油性的冷却液)，必须使用干燥机将水分和表面的冷却液油除去。本实施例提供的干燥脱油机20，通过进气口212通入干燥气体，并把内部的潮湿空气从排气口213排出，持续的用干燥空气置换，可以把密封箱体210内部的相对湿度降到5％。密封箱体
210内部的干燥转笼221是一个布满通风孔的筒型结构，其中的通风孔的孔径比滴丸剂19粒径小，干燥转笼221上设置有门板，滴丸剂19和脱油布可以通过门板放置进干燥转笼221内部，在干燥转笼221外侧设置有风机224，风机224出风口与集风箱223连接，通过集风箱223(或导风板、导风管等导流部件)将风量导向干燥转笼221，密封箱体210内固定有机架225，转笼驱动电机222、干燥转笼221、集风箱223和风机224均安装于机架225上，将滴丸剂19和脱油布一起投入干燥转笼221内部，在干燥转笼221转动过程中，内部的滴丸剂19和脱油布不停翻滚，同时被风吹扫，逐渐把滴丸剂19表面的水分蒸发，翻滚过程脱油布和滴丸剂19接触，逐渐吸收滴丸剂19表面的冷却液油，实现干燥和脱油的效果。本实施例提供的干燥脱油机20通过设置封闭的密封箱体210，并导入干燥空气，创造了一个低湿度的环境，可以提高干燥速度和干燥效果。

[0099] 下面为实施例中的干燥脱油机20在带有密封箱体210和不带密封箱体210时对滴丸剂19进行干燥的对比实验。

[0100] 如表1所示，为干燥脱油机20在不带密封箱体210时的三种普通干燥工艺。将待干燥的滴丸剂19投入干燥转笼221中，在环境湿度45‑65％，环境温度22℃‑26℃下，开启转笼驱动电机222，干燥转笼221旋转转速5‑30RPM，开启风机224，将环境中的空气经集风箱223导入干燥转笼221中，对滴丸剂19进行干燥，三种普通工艺分别持续用时240分钟、360分钟和480分钟。

[0101] 表1普通干燥工艺(不带密封箱体)

[0102]   干燥总时间min 环境湿度％ 环境温度℃普通工艺1 240 45‑65 22‑26
普通工艺2 360 45‑65 22‑26
普通工艺3 480 45‑65 22‑26

[0103] 如表2所示，为干燥脱油机20在带有密封箱体210时的干燥改进工艺1。将待干燥的滴丸剂19投入干燥转笼221中，开启风机224，开启转笼驱动电机222，转笼驱动电机222驱动干燥转笼221转动。在开始的阶段1，控制密封箱体210内湿度在50‑60％(即湿度高于60％时通入干燥空气，湿度低于50％停止通入干燥空气)，持续60分钟。时间到后，设定密封箱体210内湿度控制在40‑50％(即在湿度高于50％时通入干燥空气，湿度低于40％停止通入干燥空气)，持续30分钟。依次类推，依次进行各个阶段的干燥过程，直到各个阶段的时间完成。在各个阶段，对密封箱体210内温度进行控制，使密封箱体210内温度保持在22℃‑26℃，温度控制依靠小型制冷机和PTC加热单元进行冷却和加热。

[0104] 表2干燥改进工艺1(带有密封箱体)

[0105]  时间min 湿度控制％ 温度控制℃
阶段1 60 50‑60 22‑26
阶段2 30 40‑50 22‑26
阶段3 30 30‑40 22‑26
阶段4 30 20‑30 22‑26
阶段5 60 10‑20 22‑26
总用时 210    

[0106] 如表3所示，为干燥脱油机20在带有密封箱体210时的干燥改进工艺2。将待干燥的滴丸剂19投入干燥转笼221中，开启风机224，开启转笼驱动电机222，转笼驱动电机222驱动干燥转笼221转动。在开始的阶段1，控制密封箱体210内湿度在40‑50％(即湿度高于50％时通入干燥空气，湿度低于40％停止通入干燥空气)，持续60分钟。时间到后，设定密封箱体210内湿度控制在30‑40％(即在湿度高于40％时通入干燥空气，湿度低于30％停止通入干燥空气)，持续30分钟。依次类推，依次进行各个阶段的干燥过程，直到各个阶段的时间完成。在各个阶段，对密封箱体210内温度进行控制，使密封箱体210内温度保持在22℃‑26℃。

[0107] 表3干燥改进工艺2(带有密封箱体)

[0108]   时间min 湿度控制％ 温度控制℃阶段1 60 40‑50 22‑26
阶段2 30 30‑40 22‑26
阶段3 30 20‑30 22‑26
阶段4 30 10‑20 22‑26
阶段5 60 5‑10 22‑26
总用时 210    

[0109] 如表4所示，为干燥脱油机20在带有密封箱体210时的干燥改进工艺3。将待干燥的滴丸剂19投入干燥转笼221中，开启风机224，开启转笼驱动电机222，转笼驱动电机222驱动干燥转笼221转动。在开始的阶段1，控制密封箱体210内湿度在40‑50％(即湿度高于50％时通入干燥空气，湿度低于40％停止通入干燥空气)，持续60分钟。时间到后，设定密封箱体210内湿度控制在25‑35％(即在湿度高于35％时通入干燥空气，湿度低于25％停止通入干燥空气)，持续60分钟。依次类推，依次进行各个阶段的干燥过程，直到各个阶段的时间完成。在各个阶段，对密封箱体210内温度进行控制，使密封箱体210内温度保持在22℃‑26℃。

[0110] 表4干燥改进工艺3(带有密封箱体)

[0111]  时间min 湿度控制％ 温度控制℃
阶段1 60 40‑50 22‑26
阶段2 60 25‑35 22‑26
阶段3 60 10‑15 22‑26
阶段4 60 5‑10 22‑26
总用时 240    

[0112] 如表5所示，为普通干燥工艺(不带密封箱体)和干燥改进工艺(带有密封箱体)的效果对比。

[0113] 表5普通工艺和改进工艺干燥效果对比

[0114]  总用时min 水分含量(％) 水活度Aw
普通工艺1 240 6.15 0.609
普通工艺2 360 5.75 0.512
普通工艺3 480 4.02 0.463
改进工艺1 210 3.10 0.321
改进工艺2 210 2.61 0.251
改进工艺3 240 1.90 0.180

[0115] 根据表5效果对比，可以发现增加密封箱体210后，干燥时间明显变短，水分含量和水活度的明显降低。相同的干燥时间(普通工艺1和改进工艺3干燥总用时相同)，改进工艺3比普通工艺1水分含量降低4.25％，水活度降低0.429Aw，表现了良好的效果。

[0116] 在一些实施方式中，内层物料供应装置131包括内层物料罐1310，内层物料罐1310固定安装于内层物料恒温隔套16内，内层物料恒温隔套16置于内层物料称重传感器21上，内层物料罐1310的底部出料口连接内层物料输送管6，内层物料输送管6上设有内层物料罐底阀门22和内层物料泵23；

[0117] 中层物料供应装置132包括中层物料罐1320，中层物料罐1320固定安装于中层物料恒温隔套17内，中层物料恒温隔套17置于中层物料称重传感器24上，中层物料罐1320的底部出料口连接中层物料输送管8，中层物料输送管8上设有中层物料罐底阀门25和中层物料泵26；

[0118] 外层物料供应装置133包括外层物料罐1330，外层物料罐1330固定安装于外层物料恒温隔套18内，外层物料罐1330的底部出料口连接外层物料输送管10，外层物料输送管10上设有外层物料罐底阀门27和外层物料泵28；其中内层物料泵23的转速和内层物料的供料速度成正比例关系，中层物料泵26的转速和中层物料的供料速度成正比例关系，外层物料泵28的转速和外层物料的供料速度成正比例关系；

[0119] 内层物料罐1310和中层物料罐1320内均设有均质搅拌桨29，均质搅拌桨29外设有均质搅拌套31，外层物料罐1330内设有搅拌桨32，均质搅拌桨29和搅拌桨32分别由驱动电机30驱动旋转。

[0120] 在滴制生产过程中，随着内层物料不断的被内层物料泵23输送到滴头100，中层物料不断的被中层物料泵26输送到滴头100，内层物料罐1310和中层物料罐1320内的物料重量减少，分别被内层物料称重传感器21和中层物料称重传感器24检测到，控制器开始控制对应的驱动电机30同步降低转速，可以更好的保持物料均质状态，使得滴丸活性成分均匀性和粒径均匀性得到显著提高。

[0121] 在一些实施方式中，均质搅拌桨29包括驱动杆291、定子292和转子293，驱动电机30的输出轴与驱动杆291一端连接，驱动杆291另一端与转子293连接，定子292套设于转子
293外。定子292固定于对应的物料罐罐体上，或固定在驱动电机30的支撑盘上，通过连杆和螺丝与支撑盘锁定。通过驱动电机30驱动转子293旋转，实现均质搅拌作用。搅拌桨32采用普通的搅拌桨即可。

[0122] 在一些实施方式中，丸液分离装置15包括丸液分离过滤网151和设置于丸液分离过滤网151下方的冷却液回收盘152，循环冷却装置14包括冷却箱141、冷却液循环管道142、冷却液制冷存储箱143和制冷搅拌装置144，滴头100的出口端通向冷却箱141，冷却液循环管道142一端连通冷却箱141，另一端通向丸液分离过滤网151，冷却液回收盘152的冷却液出口通向冷却液制冷存储箱143，丸液分离过滤网151用于分离定型后的滴丸剂19与冷却液，分离后的冷却液流入至冷却液回收盘152内，而后由冷却液回收盘152的冷却液出口回流至冷却液制冷存储箱143中进行循环使用，制冷搅拌装置144与冷却液制冷存储箱143连接，用于对冷却液制冷存储箱143内的冷却液制冷并搅拌，冷却液制冷存储箱143通过冷却液供应管道145连通冷却箱141，冷却液供应管道145上设有冷却液循环泵146，通过冷却液循环泵146将冷却液制冷存储箱143内的冷却液泵入冷却箱141。

[0123] 内层物料通过内层物料输送管6输送至滴头100的内层物料导管1的进料口，中层物料通过中层物料输送管8输送至滴头100的中层物料输送通道4的进料口，外层物料通过外层物料输送管10输送至滴头100的外层物料输送通道5的进料口，通过内层物料导管1、中层物料输送通道4和外层物料输送通道5的导流作用，最终从三个同心圆的物料出口同时流出，并滴入下方的冷却液中，从滴头100流出的物料，最外层属于水相物料，在冷却液油相液体里受到表面张力的作用形成圆球型结构，并把中层和内层物料无缝包裹在球型结构内部，在冷却液循环管道142中流动期间受冷凝固定型，得到三层滴丸剂19。

[0124] 在一些实施方式中，制冷搅拌装置144包括冷却液搅拌装置1440、冷却盘管1441和制冷机1442，冷却盘管1441为螺旋形盘管，冷却盘管1441设置于冷却液制冷存储箱143内，冷却盘管1441的两端口与制冷机1442连接；冷却液搅拌装置1440包括冷却液搅拌桨14401、驱动连接杆14402和搅拌驱动电机14403，搅拌驱动电机14403的输出轴与驱动连接杆14402的一端连接，驱动连接杆14402的另一端与冷却液搅拌桨14401连接，冷却液搅拌桨14401设置于冷却盘管1441盘绕形成的内部空间中。

[0125] 在滴丸工艺中冷却液一般使用油性的液体石蜡或二甲基硅油等食品或药用的加工助剂，它们同属于高分子液态油，具有随着温度降低粘度变大的特点，在制冷过程中，由于冷却液粘度大，流动性差，会使得冷却液制冷存储箱143内底部冷却液的温度低，而顶部冷却液温度高，由于温度不均匀，泵出的冷却液(即进入到冷却箱141的冷却液)温度也不稳定，从而导致成丸效果不稳定。本实施例通过设置冷却盘管1441，制冷机1442把冷媒(冷冻水或者高压制冷剂)不断的送入冷却盘管1441进口并从出口抽回，促使冷却盘管1441降温，并在冷却盘管1441盘绕形成的内部空间设置冷却液搅拌桨14401，通过冷却液搅拌桨14401的转动，使得冷却液制冷存储箱143内部的冷却液温度均匀，从而稳定了滴丸成型时的冷却液温度，提高成丸性能。

[0126] 实施例三

[0127] 本实施例提供一种多层滴丸剂生产方法，采用实施例二中所述的多层滴丸剂生产系统进行生产，包括以下步骤：

[0128] 在外层物料恒温隔套18与外层恒温液体保温腔体11内加入保温液体并进行恒温控制，恒温温度为40℃～80℃；在中层物料恒温隔套17与中层恒温液体保温腔体9内加入保温液体并进行恒温控制，恒温温度为35℃～45℃；在内层物料恒温隔套16与内层恒温液体保温腔体7内加入保温液体并进行恒温控制，恒温温度为38℃～43℃；在各保温液体中设置有温度传感器和加热器，通过温度传感器检测的温度和设定的温度进行对比，采用PID比例积分微分的控制算法，控制加热器的输出功率，保证保温液体的温度稳定在设定温度；开启制冷机1442、冷却液循环泵146和搅拌驱动电机14403，控制冷却液温度均匀稳定；

[0129] 将外层物料放入外层物料罐1330，中层物料放入中层物料罐1320，内层物料放入内层物料罐1310；

[0130] 待各层物料温度平衡后，开启外层物料罐底阀门27、外层物料泵28、中层物料罐底阀门25、中层物料泵26、内层物料罐底阀门22和内层物料泵23，各层物料被输送到滴头100，并由滴头100的出口端同时流入冷却液；

[0131] 在冷却液中，外层物料受表面张力作用形成圆球型结构，并把中层和内层物料包裹在圆球型结构内部，而后逐渐凝固定型，得到三层滴丸剂19，之后经丸液分离过滤网151分离滴丸剂19和冷却液，直到物料用尽；

[0132] 将分离得到的滴丸剂19和脱油布置于干燥转笼221内，由进气口212向密封箱体210内通入干燥空气，开启转笼驱动电机222和风机224，干燥转笼221在转动过程中，内部的滴丸剂19和脱油布不停翻滚，同时被风吹扫，滴丸剂19表面水分逐渐被蒸发，翻滚过程脱油布和滴丸剂19接触，逐渐吸收滴丸剂19表面的冷却液，实现滴丸剂19的干燥和脱油。

[0133] 其中，将外层物料放入外层物料罐1330后，通过负压抽取外层物料罐1330，消除外层物料中气泡，负压抽取时间10～60分钟，目视无明显气泡为止。

[0134] 外层物料泵28的转速为5～800RPM可调节，中层物料泵26的转速为5‑800RPM可调节，内层物料泵23的转速为5‑800RPM可调节。制冷机1442对冷却液的制冷温度为3℃～25℃可调节，冷却液循环泵146的频率为5～50HZ可调节，内层物料罐1310中的内层物料均质搅拌时间为1～30分钟。

[0135] 如表6所示，为采用本实施例的多层滴丸剂生产方法制备黄龙滴丸的三种工艺实施例。

[0136] 表6黄龙滴丸制备工艺

[0137]

[0138]

[0139] 其中，中层均质搅拌转速重量比是指中层物料罐1320内均质搅拌的转速和罐内剩余物料的重量的比值；内层均质搅拌转速重量比是指内层物料罐1310内均质搅拌的转速和罐内剩余物料的重量的比值。外层物料温度、中层物料温度和内层物料温度分别通过对相应的保温液体的温度进行恒温控制来保持稳定的。

[0140] 如表7所示，为表6中三种工艺滴制成丸效果对比。

[0141] 表7生产工艺滴制成丸效果对比

[0142]

[0143] 其中，生产收率是指经过滴丸生产得到的合格滴丸与投入滴丸生产原料的比重，计算公式是：

[0144]

[0145] 其中：a为生产收率，c为合格滴丸重量，b为滴丸投入生产原料重量；其中合格的滴丸是干燥过筛后的成品，滴丸投入生产原料不包括水分重量。

[0146] 粒径均匀性是指随机取样10～100颗(n)滴丸，测量每颗的直径(xi)，再求取相对标准偏差值(RSD)，计算公式如下：

[0147]

[0148] 其中：S为标准偏差， 为平均值。

[0149] 活性成分均匀性：是指在生产过程中对生产前期、中期和后期三个阶段生产的滴丸进行取样，并检测其中的双岐杆菌含量值(CFU)，再计算3个样品的RSD值。

[0150] 在滴制生产中不同的工艺参数会产生不同的生产结果。由表7可以看出，在外层物料、中层物料、内层物料的供料速率比值为5:3:3，冷却液温度为10℃时，滴丸生产收率等指标较好。

[0151] 本发明在滴制过程采用动态均质工艺，动态均质是指物料均质的转速不是固定的，而是根据物料罐内的剩余物料重量调整的，调整算法是转速和罐内剩余物料重量成正比，也就是随着罐内物料被泵出重量减小，均质的转速也会减小，从而优化均质的效果，避免在物料比较少时，过高的均质转速使得物料过分搅动而产生气泡和温度提升。

[0152] 本发明在对滴丸剂干燥过程中，采用梯度干燥方法，所谓梯度干燥方法，主要是指设置了密封箱体后，通过控制通入干燥气体从而可以控制密封箱体内的湿度，在滴丸剂干燥过程中，设定密封箱体内的湿度按梯度递减，分成多个阶段，逐步降低密封箱体内的湿度从而提高干燥效率和节约能源，更重要的是可以让滴丸剂内部的水分也蒸发出来，避免快速干燥导致表面干燥而内部还被锁存了水分的问题。

[0153] 采用本发明提供的多层滴丸剂生产系统及生产方法，可以生产更优效果的三层滴丸(包括黄龙滴丸)，提高了三层滴丸的生产收率、粒径均匀性和活性成分均匀性。

[0154] 本发明中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。