[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种糖皮质激素‑黄芩素和/或黄芩苷共无定型物及应用。

[0002] 胸腺瘤(TET)发病率不高，但没有特效治疗方法的疾病。胸腺瘤常合并严重自身免疫性疾病，如重症肌无力等。目前，手术切除是治疗胸腺瘤的主要手段，对不可切除和转移的胸腺瘤，主要采取放疗和化疗的方法进行治疗，但全身化疗和局部放疗对进展期胸腺瘤效果欠佳。目前尚未找到对胸腺瘤治疗有效的靶向药。对不可切除和转移的胸腺瘤患者来讲，至今还没有临床证明有效的治疗方法。因此，制备治疗或预防胸腺瘤的药物具有迫切的临床需求。

[0003] 药物联合是指两种以上活性药物分子和/或相关的活性化合物以一定比例，通过分子间非共价相互作用力形成的特定状态，共同发挥治疗疾病。药物通过一定比例联合，一方面可以改善其理化性质和提高临床治疗作用，另一方面可以丰富其临床应用形式。药物联用时，当活性药物分子与联合配体以一定比例，通过分子间非共价相互作用力形成特定状态(特定状态下的组合物)，会产生更优的治疗效果。对于化学药物而言，通过组合物的研究，可以实现更好的治疗效果，达到更有效地治疗或预防疾病的目的。

[0038] 现在将参照附图来详细描述本发明的各种示例性实施例。应注意到：除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本发明的范围。

[0039] 本申请的一个或多个实施方式提供了用于制备治疗或预防胸腺瘤药物的技术方法和物质，为制备新型治疗或预防胸腺瘤的药物提供了新的物质和技术。

[0040] 本申请的一个或多个实施方式提供了用于治疗或预防胸腺瘤的组合物，所述组合物包含糖皮质激素和黄芩素(和/或黄芩苷)或由糖皮质激素和黄芩素(和/或黄芩苷)组成。

[0041] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的摩尔比为1:10‑10:1，例如1:5‑5:1、1:4‑4:1、1:3‑3:1、1:2‑2:1。

[0042] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的摩尔比为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:
10。

[0043] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的摩尔比为1:1。

[0044] 本申请的一个或多个实施方式提供了共无定型物，所述共无定型物由糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)以非共价键形成，采用CuKα辐射的粉末X射线衍射分析，以2θ为单位，所述共无定型物的粉末X射线衍射图谱在15.0±0.3°至27.0±0.3°处存在弥散衍射峰。

[0045] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的摩尔比为1:10‑10:1。

[0046] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的摩尔比为1:5‑5:1、1:4‑4:1、1:3‑3:1、1:2‑2:1。

[0047] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的摩尔比为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:
10。

[0048] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的摩尔比为1:1。

[0049] 在一个或多个实施方式中，采用CuKα辐射的粉末X射线衍射分析，以2θ为单位，所述共无定型物的粉末X射线衍射图谱在15.9±0.3°和26.4±0.3°处存在弥散衍射峰。

[0050] 在一个或多个实施方式中，采用CuKα辐射的粉末X射线衍射分析，以2θ为单位，所述共无定型物的粉末X射线衍射图谱在15.6±0.3°处存在弥散衍射峰。

[0051] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素为天然糖皮质激素或人工半合成或合成的糖皮质激素。

[0052] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素为可的松、氢化可的松、泼尼松、醋酸泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、丙酸倍氯米松或地塞米松。

[0053] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素为氢化可的松、醋酸泼尼松或泼尼松。

[0054] 在一个或多个实施方式中，所述黄芩素(和/或黄芩苷)为来源于黄芩的一种或多种黄酮类化合物。

[0055] 在一个或多个实施方式中，所述黄芩素(和/或黄芩苷)为黄芩素；

[0056] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素为氢化可的松，所述黄芩素(和/或黄芩苷)为黄芩素，采用CuKα辐射的粉末X射线衍射分析，以2θ为单位，所述共无定型物的粉末X射线衍射图谱在15.6±0.3°处存在弥散衍射峰。

[0057] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素为氢化可的松，所述黄芩素(和/或黄芩苷)为黄芩素，采用CuKα辐射的粉末X射线衍射分析，以2θ为单位，所述共无定型物的粉末X射线衍射图谱如图6所示。

[0058] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素为醋酸泼尼松，所述黄芩素(和/或黄芩苷)为黄芩素，采用CuKα辐射的粉末X射线衍射分析，以2θ为单位，所述共无定型物的粉末X射线衍射图谱在15.9±0.3°和26.4±0.3°处存在弥散衍射峰。

[0059] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素为醋酸泼尼松，所述黄芩素(和/或黄芩苷)为黄芩素，采用CuKα辐射的粉末X射线衍射分析，以2θ为单位，所述共无定型物的粉末X射线衍射图谱如图11所示。

[0060] 在一个或多个实施方式中，所述共无定型物通过以下方法制备：将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)按1:10‑10:1的摩尔比投料，采用机械化学方法制备获得。

[0061] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的摩尔比为1:5‑5:1、1:4‑4:1、1:3‑3:1、1:2‑2:1。

[0062] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的摩尔比为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:
10。

[0063] 在一个或多个实施方式中，所述机械化学方法为球磨法，将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)摩尔比为1:10‑10:1放入研钵或球磨机中混合，球料比为1:1‑10:1(例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10)，球磨转速20r/min‑400r/min(例如100r/min、200r/min、300r/min)，研磨时间为0.1‑72小时(例如1、10、20、30、40、40、50、60小时)；

[0064] 在一个或多个实施方式中，所述机械化学方法为加液球磨法，将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)摩尔比为1:10‑10:1(例如15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:
13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20)放入球磨机中混合，加入有机溶剂，室温下研磨后收集获得。

[0065] 在一个或多个实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷或环己烷中的一种或多种。

[0066] 在一个或多个实施方式中，球磨转速为20r/min‑400r/min(例如100r/min、200r/min、300r/min)，加液量为0.01‑100ml(例如1、10、20、30、40、40、50、60、70、80、90ml)；研磨时间为0.1‑72小时(例如1、10、20、30、40、40、50、60小时)。

[0067] 在一个或多个实施方式中，所述共无定型物通过以下方法制备：将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)按摩尔比为1:10‑10:1(例如10:1、1:1、1:10)投料，加入有机溶剂，在10‑80℃(例如20、40、70℃)温度下搅拌0.1‑2天(例如1天)，过滤后浓缩，低温真空干燥，得固体物质。

[0068] 在一个或多个实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷中的一种或多种。

[0069] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素和黄芩素(和/或黄芩苷)的总质量与有机溶剂的体积之比为1mg/ml‑500mg/ml(例如50、100、200、300、400mg/ml)，干燥温度为40‑80℃(例如50、60、70℃)，干燥时间为1‑10小时(例如2、5、7小时)。

[0070] 在一个或多个实施方式中，将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)按1:10‑10:1的摩尔比投料，采用机械化学方法制备获得。

[0071] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的摩尔比为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:
10。

[0072] 在一个或多个实施方式中，所述机械化学方法为球磨法，将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)按摩尔比为1:10‑10:1(例如15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:
13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20)放入研钵或球磨机中混合，球料比为1:1‑10:1(例如10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1)，球磨转速20r/min‑400r/min(例如
100r/min、200r/min、300r/min)，研磨时间为0.1‑72小时(例如1、10、50小时)。

[0073] 在一个或多个实施方式中，所述机械化学方法为加液球磨法，将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)摩尔比为1:10‑10:1(例如15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:
13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20)放入球磨机中混合，加入有机溶剂，室温下研磨后收集获得。

[0074] 在一个或多个实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷或环己烷中的一种或多种。

[0075] 在一个或多个实施方式中，球磨转速为20r/min‑400r/min(例如100r/min、200r/min、300r/min)，加液量为0.01‑100ml(例如1、20、50ml)；研磨时间为0.1‑72小时(例如1、10、50小时)。

[0076] 本申请的一个或多个实施方式提供了制备本申请的共无定型物的方法，所述方法为将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)摩尔比为1:10‑10:1(例如15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:
9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20)投料，加入有机溶剂，在
10‑80℃温度(例如50、60、70℃)下搅拌0.1‑2天(例如1天)，过滤后浓缩，低温真空干燥，得固体物质。

[0077] 在一个或多个实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷中的一种或多种。

[0078] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素和黄芩素(和/或黄芩苷)的总质量与有机溶剂的体积之比为1mg/ml‑500mg/ml(例如50、100、200、300、400mg/ml)，干燥温度为40‑80℃(例如50、60、70℃)，干燥时间为1‑10小时(例如2、5、7小时)。

[0079] 本申请的一个或多个实施方式提供了药物组合物，其含有治疗或预防有效量的本申请的组合物或共无定型物以及药学上可接受的赋形剂或载体。

[0080] 在一个或多个实施方式中，所述药物组合物被制备为片剂、胶囊、丸剂、注射剂。

[0081] 在一个或多个实施方式中，所述药物组合物被制备为缓释制剂或控释制剂。

[0082] 本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的组合物或共无定型物或者本申请的药物组合物在制备用于治疗或预防胸腺瘤的药物中的用途。

[0083] 在一个或多个实施方式中，所述胸腺瘤是起源于胸腺上皮细胞的前上纵膈肿瘤。

[0084] 在一个或多个实施方式中，所述胸腺瘤为B型的胸腺瘤。

[0085] 在一个或多个实施方式中，所述胸腺瘤为B1型、B2型、或B3型的胸腺瘤。

[0086] 在一个或多个实施方式中，所述胸腺瘤为B2型的胸腺瘤。

[0087] 本申请的一个或多个实施方式提供了糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的联用或组合在制备用于治疗或预防胸腺瘤的药物中的用途。

[0088] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素被制备为10mg/天‑300mg/天(50、100、200mg/天)的剂量的制剂，所述黄芩素(和/或黄芩苷)被制备为20mg/天‑200mg/天(50、100、
150mg/天)的剂量的制剂。

[0089] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素和黄芩素(和/或黄芩苷)如上文所述。

[0090] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的摩尔比为1:10‑10:1。

[0091] 在一个或多个实施方式中，所述糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的摩尔比为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:
10。

[0092] 在一个或多个实施方式中，采用糖皮质激素和黄芩素(和/或黄芩苷)类化合物作为活性物质，通过大量的实验研究，特别是经过基于胸腺瘤生物学特征和发生发展过程的认识，探讨了其调节过程。不限于任何理论，证明了糖皮质激素可以通过其特定受体发挥对胸腺瘤发生发展过程的干预作用，该发明突破了对糖皮质激素类药物免疫抑制与胸腺免疫功能调节的传统认识。在此基础上，经过大量的研究，探讨提高和稳定糖皮质激素治疗或预防胸腺瘤的物质和组成，结果发现，黄芩素(和/或黄芩苷)可以产生提高糖皮质激素治疗或预防胸腺瘤的作用。糖皮质激素及黄芩素(和/或黄芩苷)的结构式如下所示。

[0093] 糖皮质激素类药物化学结构：

[0094]

[0095] 黄芩素(和/或黄芩苷)类化合物分子结构：

[0096]

[0097] 本申请的一个或多个实施方式提供糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合或联用在制备预防或治疗或预防胸腺瘤药物中的应用。

[0098] 本申请的一个或多个实施方式提供糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)组合物状态及其制备方法。

[0099] 本申请的一个或多个实施方式提供含有糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)组合物纯品、或含有任意非零比例糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物的混合固体物质及药学上可接受载体的药物组合物。

[0100] 本申请的一个或多个实施方式提供使用糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物作为药物活性成分的药物组合物，其中糖皮质激素的每日成人通过消化道给药量在10mg‑300mg，黄芩素(和/或黄芩苷)总量20mg‑200mg。

[0101] 本申请的一个或多个实施方式提供糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)组合物质在治疗或预防疾病过程中由于组合物质而改变生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗或预防作用，具体地，研究筛选后选择获得的组合物中糖皮质激素较普通糖皮质激素溶出速度更快，单位时间内溶出量更多，保证了糖皮质激素能够更快更好的发挥作用。

[0102] 本申请的一个或多个实施方式提供糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物质在治疗或预防疾病过程中由于组合物质而改变生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗或预防作用，具体地，研究筛选后选择获得的组合物中黄芩素(和/或黄芩苷)较普通黄芩素(和/或黄芩苷)溶出速度减缓，单位时间内溶出黄芩素(和/或黄芩苷)量较少，同样剂量下，可以维持更长时间的溶出和稳定的药物浓度，有效弥补了黄芩素(和/或黄芩苷)类药物半衰期短的不足，保证了黄芩素(和/或黄芩苷)能够持续较长时间发挥作用。

[0103] 本申请的一个或多个实施方式提供糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的联合作为药物有效成分在制备治疗或预防胸腺瘤药物中的应用。

[0104] 在一个或多个实施方式中，糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物或共无定型物是糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)以一定摩尔比形成的组合物，其中的糖皮质激素的总量为10mg‑300mg，黄芩素(和/或黄芩苷)的总量为20mg‑200mg。

[0105] 在一个或多个实施方式中，糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的共无定型物呈现共无定型物质状态。当采用CuKα辐射的粉末X射线衍射分析，以2θ为单位，所述共无定型物的粉末X射线衍射图谱在15.0±0.3°至27.0±0.3°处存在弥散衍射峰。

[0106] 在一个或多个实施方式中，所述共无定型物的粉末X射线衍射图谱如图6、图11所示。

[0107] 在一个或多个实施方式中，比较糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的共无定型物的粉末X射线衍射图谱(例如：图6、图11)、糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的物理混合物的粉末X射线衍射图谱(例如：图7、图12)可以看出，二者在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰拓扑图形等方面均存在明显差异，表明糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物与糖皮质激素和黄芩素(和/或黄芩苷)的物理混合物是不同的物质。本申请的糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的共无定型物形成了新的固体物质状态。

[0108] 在一个或多个实施方式中，糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的共无定型物制备方法包括：将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)按一定摩尔比例投料，糖皮质激素10mg‑300mg，黄芩素(和/或黄芩苷)总量20mg‑200mg，采用控制压力与温度的机械化学方法制备糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的共无定型物。

[0109] 在一个或多个实施方式中，机械化学方法可为球磨法，即将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)按一定的摩尔比放入研钵或球磨机中混合，球料比为1:1‑10:1，优选为6:1‑10:1；球磨转速20r/min‑400r/min；研磨时间为0.1‑72小时。

[0110] 在一个或多个实施方式中，机械化学方法可为加液球磨法，其中加入有机溶剂，室温下研磨后收集获得。所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷或环己烷中的一种或多种；球磨转速20r/min‑400r/min，加液量为0.01‑100ml；研磨时间为0.1‑72小时。

[0111] 在一个或多个实施方式中，糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的共无定型物的制备方法包括：将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)按一定摩尔比投料放入洁净容器中，糖皮质激素总量10mg‑300mg，黄芩素(和/或黄芩苷)总量20mg‑200mg，加入有机溶剂制成混悬液，室温搅拌，所获得的混悬液经过滤，获得糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的共无定型物。所述复合有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的总质量与有机溶剂的体积比为1mg/ml‑500mg/ml；干燥温度为40‑80℃；干燥时间为1‑10小时。

[0112] 在一个或多个实施方式中，将上述方法制备获得的糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物或共无定型物与其他化学物质按照任意非零比例和常规的方法进行混合，得到包含糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的药物组合物。

[0113] 在一个或多个实施方式中，包含糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的药物组合物，包含糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物以及药学上可接受的载体。

[0114] 在一个或多个实施方式中，包含糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的药物组合物，包含糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的共无定型物以及药学上可接受的载体。

[0115] 在一个或多个实施方式中，对于本申请的药物组合物，糖皮质激素的每日人通过消化道给药用药剂量为10mg/天‑300mg/天，黄芩素(和/或黄芩苷)的每日人通过消化道给药用药剂量为20mg/天‑200mg/天。

[0116] 在一个或多个实施方式中，本申请的药物组合物可被制备为片剂、胶囊剂、丸剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。

[0117] 在一个或多个实施方式中，提供本申请的糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物、糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的共无定型物、或包含该组合物或共无定型物的药物组合物，在制备用于治疗或预防胸腺瘤的药物中的用途。

[0118] 在一个或多个实施方式中，所述胸腺瘤可为B型胸腺瘤。

[0119] 在一个或多个实施方式中，胸腺瘤是起源于胸腺上皮细胞的前上纵膈肿瘤。

[0120] 在一个或多个实施方式中，所述B型胸腺瘤包括B1型，B2型或B3型。

[0121] 在一个或多个实施方式中，所述B型胸腺瘤为B1型或B2型。

[0122] 在一个或多个实施方式中，所述B型胸腺瘤为B2型。

[0123] 在一个或多个实施方式中，提供以糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物或共无定型物作为活性成份的药物组合物。

[0124] 在一个或多个实施方式中，该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。

[0125] 在一个或多个实施方式中，可通过将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物或共无定型物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。

[0126] 在一个或多个实施方式中，糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物或共无定型物在其药物组合物中的含量为10重量％‑90重量％。

[0127] 在一个或多个实施方式中，本申请的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

[0128] 在一个或多个实施方式中，本申请的药物组合物的给药剂型为固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。

[0129] 在一个或多个实施方式中，本申请的药物组合物可以制成普通制剂，也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

[0130] 在一个或多个实施方式中，为了将本申请的药物组合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

[0131] 在一个或多个实施方式中，片剂还可以为包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

[0132] 在一个或多个实施方式中，给药单元可为胶囊剂，可以将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的有效成分与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的有效成分先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂也可用于制备本申请的胶囊剂。

[0133] 在一个或多个实施方式中，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

[0134] 在一个或多个实施方式中，为达到用药目的，增强治疗效果，本申请的药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

[0135] 在一个或多个实施方式中，本申请的药物组合物的给药剂量可依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度、患者或动物的个体情况、给药途径和剂型等有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

[0136] 在一个或多个实施方式中，本申请的药物组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本申请的药物组合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

[0137] 在一个或多个实施方式中，本申请的糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物或共无定型物或其药物组合物为制备治疗或预防胸腺瘤的药物提供了活性物质。

[0138] 在一个或多个实施方式中，本申请的糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物或共无定型物或其药物组合物可以作为制备治疗或预防胸腺瘤药物的活性物质。

[0139] 在一个或多个实施方式中，本申请的糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物或共无定型物或其药物组合物在pH 6.8的体系中表现出优于糖皮质激素的溶解性优势。

[0140] 在一个或多个实施方式中，以本申请的糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物或共无定型物或其药物组合物作为活性成分开发的药物经口服后具有生物学吸收作用，通过胃肠道或血液中迅速达到最大浓度值而在治疗或预防疾病中发挥优势作用和应用。

[0141] 在一个或多个实施方式中，本申请的糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的组合物或共无定型物或其药物组合物联合固体物质提高药物在生物体内的血药浓度，以延长药物的有效作用时间，从而发挥药物更加有效治疗作用。

[0142] 在一个或多个实施方式中，糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如，患者年龄、体表面积的不同，给药途径，给药次数，治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；样品间存在的吸收和血药浓度不同等，使得在使用糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的药物组合物的每次合适剂量范围为0.1‑20mg/kg体重，优选为2‑10mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式进行。

[0143] 黄芩为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根及根茎。

[0144] 实施例1

[0145] 糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)组合治疗胸腺瘤病例1。

[0146] 病人杨XX，男，52岁，诊断胸腺瘤B1型，于2017年在某三甲医院右胸腔镜切除右前纵隔胸腺瘤。2年后右胸腔多发转移。给予糖皮质激素50‑100mg/天，黄芩素200mg/天，连续30天，右胸腔多发转移灶明显缩小。经胸右胸腔镜切除残存的右胸腔多发转移灶+右胸腔热灌注治疗。结果如图1。

[0147] 实施例2

[0148] 糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)联合治疗胸腺瘤病例2。

[0149] 病人刘XX，64岁，诊断胸腺瘤B2、B3混合型，包裹上腔静脉及左右无名静脉，给予糖皮质激素100mg/天，黄芩素200mg/天，连续30天，右胸腔多发转移灶明显缩小。结果如图2。

[0150] 实施例3

[0151] 糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)联合治疗胸腺瘤病例3。

[0152] 病人黄XX，男，72岁，诊断胸腺瘤B1型，位于右前纵隔囊肿，左前纵隔巨大肿物，包裹左肺动脉及左肺动脉第一支，给予糖皮质激素100mg/天，黄芩素100mg/天，，连续30天，左前纵隔巨大肿物明显缩小。经胸骨正中入路手术完整切除。结果如图3。

[0153] 实施例4

[0154] 糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)联合治疗胸腺瘤病例4。

[0155] 病人韩X，男，55岁，诊断胸腺瘤B2型，位于右前纵隔，伴右胸腔转移，给予糖皮质激素100mg/天，黄芩素200mg/天，连续30天，原发病灶呈囊样改变，右胸腔转移明显缩小。结果如图4。

[0156] 实施例5

[0157] 糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)联合治疗胸腺瘤病例5。

[0158] 病人郭XX，女，62岁，腺瘤B2型术后3年，左胸腔出现转移灶，应用糖皮质激素100mg/天，黄芩素200mg/天，连续19天，左胸腔转移明显缩小。结果如图5。

[0159] 实施例6

[0160] 氢化可的松与黄芩素的共无定型物及其制备方法1。

[0161] 按照下表所示，取黄芩素和氢化可的松二者摩尔比为1:1(质量比为43:57)放入球磨罐中，选择适当球料比，设定适当转速，研磨适当时间。氢化可的松与黄芩素以1:1摩尔比形成共无定型物，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，其粉末X射线衍射图谱呈现弥散的衍射峰，2‑Theta值衍射峰位置为15.6±0.3°，其衍射图谱见图6，表明所得样品为黄芩素和氢化可的松共无定型物(摩尔比1:1)。具体实例见表1。

[0162] 表1氢化可的松与黄芩素的共无定型物(摩尔比1:1)的制备方法具体实例

[0163]

[0164]

[0165] 氢化可的松与黄芩素共无定型物(摩尔比1:1)，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X射线衍射分析，采用CuKα辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2‑Theta值(°)或d值 衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征峰值时的固体物质(表2，图6)。氢化可的松与黄芩素的物理混合物的粉末X射线衍射图谱数据见图7、表
2。氢化可的松与黄芩素的1:1摩尔比的共无定型物以及氢化可的松与黄芩素的物理混合物(摩尔比1:1)的粉末X射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰拓扑图形等方面均存在明显差异，表明氢化可的松与黄芩素的共无定型物(摩尔比1:1)以及氢化可的松与黄芩素的物理混合物是不同的物质。

[0166] 表2氢化可的松与黄芩素(和/或黄芩苷)A的共无定型物(摩尔比1:1)与物理混合物的粉末X射线衍射峰数据

[0167]

[0168]

[0169] 氢化可的松与黄芩素的共无定型物(摩尔比1:1)，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3402、2931、1710、1656、1651、1614、1583、1506、1493、1470、1450、1366、1338、1304、1274、1233、1187、1161、1131、1078、1054、1034、1022、1002、942、915、899、865、
845、816、778、766、745、719、687、658、641、615、600、575、525、514、504、483、459、434、426、‑1
419cm‑1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm (图8)。

[0170] 氢化可的松与黄芩素的共无定型物(摩尔比1:1)，使用差示扫描量热技术分析时，在30‑250℃范围内，升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在69℃±3℃、102℃±3℃、119℃±3℃、194℃±3℃处存在4个吸峰(图9)。氢化可的松与黄芩素的1:1摩尔比的共无定型物与黄芩素、氢化可的松的DSC图谱在吸/放热峰数量、位置等方面均存在明显差异，表明氢化可的松与黄芩素的共无定型物(摩尔比1:1)与黄芩素、氢化可的松原料是不同的物质(图10)。

[0171] 实施例7

[0172] 醋酸泼尼松与黄芩素的共无定型物及其制备方法2

[0173] 按照下表所示，取黄芩素和醋酸泼尼松，按照1:1的摩尔比(质量比为40:60)放入球磨罐中，选择适当球料比，设定适当转速，研磨适当时间。将醋酸泼尼松与黄芩素以1:1的摩尔比形成共无定型物，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，其粉末X射线衍射图谱呈现弥散的衍射峰，2‑Theta值衍射峰位置为15.9±0.3°与26.4±0.3°，其衍射图谱见图11，表明所得的样品为黄芩素和醋酸泼尼松的共无定型物(摩尔比1:1)。具体实例见表3。

[0174] 表3醋酸泼尼松与黄芩素(和/或黄芩苷)A的共无定型物(摩尔比1:1)制备方法具体实例

[0175]

[0176] 醋酸泼尼松与黄芩素的共无定型物(摩尔比1:1)，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X射线衍射分析，采用CuKα辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2‑Theta值(°)或d值 衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征峰值时的固体物质(表4，图11)。醋酸泼尼松与黄芩素的物理混合物的粉末X射线衍射图谱数据见图
12、表4。醋酸泼尼松与黄芩素的共无定型物(摩尔比1:1)以及醋酸泼尼松与黄芩素物理的混合物的粉末X射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰拓扑图形等方面均存在明显差异，表明醋酸泼尼松与黄芩素的共无定型物(摩尔比1:1)以及醋酸泼尼松与黄芩素的物理混合物是不同的物质。

[0177] 表4醋酸泼尼松与黄芩素共无定型物(摩尔比1:1)与物理混合物的粉末X射线衍射峰数据

[0178]

[0179] 醋酸泼尼松与黄芩素的共无定型物(摩尔比1:1)，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3397、3092、2944、1704、1654、1615、1585、1505、1492、1470、1449、1410、1369、1340、1306、1282、1266、1231、1202、1185、1161、1133、1121、1101、1080、1044、1022、
1000、947、917、896、887、869、843、823、778、766、719、707、688、658、614、600、574、557、538、
506、481、458、420cm‑1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm‑1(图13)。

[0180] 醋酸泼尼松与黄芩素的共无定型物(摩尔比1:1)，使用差示扫描量热技术分析时，在30‑250℃范围内，升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在62℃±3℃、110℃±3℃、186℃±3℃、213℃±3℃处存在1个吸热峰(图14)。醋酸泼尼松与黄芩素的共无定型物(摩尔比1:1)与黄芩素、醋酸泼尼松的DSC图谱在吸/放热峰数量、位置等方面均存在明显差异，表明醋酸泼尼松与黄芩素的共无定型物(摩尔比1:1)与黄芩素、醋酸泼尼松料为不同的物质(图
15)。

[0181] 实施例8

[0182] 氢化可的松与黄芩素的共无定型物的平衡溶解度

[0183] 考察了氢化可的松与黄芩素共无定型物与原料在pH值为6.8的溶液系统中的平衡溶解度。精密称取氢化可的松与黄芩素共无定型物与原料各30mg，溶出介质2ml，在37℃，160r/min条件下实验72h，溶解百分含量采用用高效液相法，以外标法计算其溶解百分含量。以实验样品为横坐标，介质中物质浓度为纵坐标分别绘制溶解度对比图(图16)。

[0184] 检测条件：检测系统：Aligent 1200，色谱柱：Agilent Eclipse XDB‑C18(4.6×250mm,5μm)；流动相：甲醇‑0.1％磷酸水(60:40，v/v)；流速：1ml/min；柱温：30℃；检测波长：氢化可的松：237nm，进样量：10μl。

[0185] 共无定型物在pH 6.8介质中氢化可的松的溶出量为655.77μg/ml，相比氢化可的松原料的441.89μg/ml而言，糖皮质激素的溶出得到明显提升，为原料的1.48倍，f2值为‑17，表明具有显著差异，即共无定型物中糖皮质激素的溶解性得到显著改善，取得了预料不到的技术效果。

[0186] 实施例9

[0187] 醋酸泼尼松与黄芩素的共无定型物的平衡溶解度

[0188] 考察了醋酸泼尼松与黄芩素共无定型物与原料在pH值为6.8的溶液系统中的平衡溶解度。精密称取醋酸泼尼松与黄芩素共无定型物与原料各30mg，溶出介质2ml，在37℃，160r/min条件下实验72h，溶解百分含量采用用高效液相法，以外标法计算其溶解百分含量。以实验样品为横坐标，介质中物质浓度为纵坐标分别绘制溶解度对比图(图17)。

[0189] 检测条件：检测系统：Aligent 1200，色谱柱：Agilent Eclipse XDB‑C18(4.6×250mm,5μm)；流动相：甲醇‑0.1％磷酸水(60:40，v/v)；流速：1ml/min；柱温：30℃；检测波长：醋酸泼尼松：237nm；进样量：10μL。

[0190] 共无定型物在pH 6.8介质中醋酸泼尼松的溶出量为26.00μg/ml，相比醋酸泼尼松原料的18.25μg/ml而言，溶出得到明显提升，为原料的1.42倍，二者具有较明显差异，即共无定型物中糖皮质激素的溶解性得到改善，取得了预料不到的技术效果。

[0191] 实施例10

[0192] 组合药物制剂的制备方法1(片剂)

[0193] 药物片剂的制备方法：取糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)，使用几种赋形剂作为制备片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)30‑500mg(30mg、50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、500mg)的片剂样品，表5给出片剂配方。

[0194] 表5糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的药物片剂的制备配方

[0195] 原料和辅料名称糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)
乳糖
淀粉
低取代羟丙基纤维素
微晶纤维素
滑石粉
硬脂酸镁

[0196] 将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)作为原料药制备成片剂制剂的方法：将几种赋形剂与原料药混合均匀，直接压片；或用辅料混合干法制粒再与原料药混合均匀后压片，即得。

[0197] 实施例11

[0198] 组合药物制剂的制备方法2(片剂)：

[0199] 药物片剂的制备方法：取糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)，使用几种赋形剂作为制备药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)30‑500mg(30mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg)的片剂样品，表6给出片剂配方。

[0200] 表6糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的药物片剂的制备配方

[0201] 原辅料名称糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)
乳糖
淀粉
低取代羟丙基纤维素
微晶纤维素
滑石粉
硬脂酸镁
1％羟甲基纤维素钠

[0202] 将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。

[0203] 实施例12

[0204] 组合药物制剂的制备方法3(胶囊)

[0205] 药物胶囊的制备方法：使用糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)作为原料药，使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在30‑500mg(30mg、50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、500mg)的胶囊样品，表7给出胶囊配方。

[0206] 表7糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

[0207] 原辅料名称糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)
乳糖
淀粉
微晶纤维素
硬脂酸镁
1％羟甲基纤维素钠

[0208] 将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)作为原料药制备成胶囊的方法：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

[0209] 实施例13

[0210] 包含糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的药物组合物的给药剂量1(片剂)

[0211] 使用糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)作为药物活性成分制备开发的药物组合物，每日给药剂量为500mg，可分别制备成每日2次/每次1片250mg普通片剂，或每日1次/每次1片500mg的片剂类。

[0212] 包含糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)的药物组合物的给药剂量2(胶囊)

[0213] 使用糖皮质激素与黄芩素(和/或黄芩苷)作为药物活性成分制备开发的药物组合物，每日给药剂量为600mg，可分别制备成每日3次/每次2粒100mg胶囊，或者每日2次/每次1粒300mg胶囊。

[0214] 虽然本发明已以实施例公开如上，然其并非用于限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种不同的选择和修改，因此本发明的保护范围由权利要求书及其等同形式所限定。