[0001] 本发明属于药品制备技术领域，具体是一种特立氟胺及其中间体的制备方法。

[0002] 多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是一种常见的中枢神经脱髓鞘疾病，可出现神经炎、球后视神经炎、眼肌麻痹、肢体瘫痪、锥体束征及精神症状，严重影响患者生活质量。眼肌麻痹会导致患者的眼球运动受限，进而影响到视觉的追踪和聚焦能力，使得患者在阅读、写作或进行其他需要精细视觉功能的活动时感到困难。当视神经受到炎症影响时，患者可能会出现视力下降、视野缺损甚至失明的情况，这对患者的视觉功能造成了极大的损害。由于神经信号在受损的髓鞘中传递受阻，导致肌肉无法得到正常的神经支配。肢体瘫痪不仅限制了患者的活动能力，还可能导致肌肉萎缩和关节僵硬等并发症。

[0003] 特立氟胺(teriflunomide)，化学名为(Z)‑2‑氰基‑3‑羟基‑N‑[4‑(三氟甲基)苯基]‑2‑丁烯酰胺,是由赛诺菲公司开发的一种氢乳清酸脱氢酶抑制剂，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻止淋巴细胞中嘧啶的合成。在显著缓解中枢神经系统疾病的同时，也能减少复发率。相较已上市的其他类似药物，特立氟胺使用方便、药效好、副作用少、延缓疾病自然进程及改善患者预后，因此是一种理想的治疗复发性多发性硬化症药物，具有较强的竞争力和较好的临床应用前景。

[0004] 现有的特立氟胺及其中间体的制备方法通常需要多个反应步骤，这些步骤往往涉及复杂的化学反应和分离纯化过程，导致整个制备周期较长。由于反应条件较为苛刻，如高温、高压等，这些条件会消耗大量的能源，长时间的反应不仅增加了生产成本，还可能影响产物的质量和稳定性。为此有必要提出一种操作安全性高的特立氟胺及其中间体的制备方法。

[0029] 下面通过具体实施方式进一步详细说明：

[0030] 说明书附图中的附图标记包括：主体1、转动电机2、转轴3、搅拌叶4、顶盖5、波导管6、磁控管7、控制器8、温度传感器9、风机10。

[0031] 实施例基本如附图1‑附图3所示：一种特立氟胺及其中间体的制备方法，包括以下步骤：

[0032] 步骤一：将氰乙酸和对三氟甲基苯胺与乙酸乙酯混合搅拌，氰乙酸和对三氟甲基苯胺的摩尔比为氰乙酸：对三氟甲基苯胺＝4：1；

[0033] 步骤二：将混合物置于微波反应设备中，加入缩合剂EDC(1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)溶液，利用微波反应设备进行缩合反应，微波反应温度50～55℃，缩合反应5h，生成关键中间体；

[0034] 步骤三：缩合反应结束后，进行缩合后处理，使用碳酸氢钠水溶液、盐酸水溶和氯化钠水溶液分别进行洗涤，洗涤完成后，加入无水硫酸钠干燥1h，进行抽滤操作，对滤液进行减压浓缩，向浓缩物中加入异丙醇100mL进行洗涤，在‑2～5℃的温度下打浆1.5h，利用微波反应设备进行45～55℃干燥，得到纯化的中间体；

[0035] 步骤四：将纯化的中间体与乙酰氯和甲醇钠在四氢呋喃溶剂中混合，中间体与乙酰氯用量和甲醇钠用量的摩尔比为中间体：乙酰氯：甲醇钠＝1：5.45：4，使中间体与乙酰氯在甲醇钠的作用下进行乙酰化反应，反应时间1～2h，生成特立氟胺；

[0036] 步骤五：乙酰化反应结束后，进行乙酰化后处理，对反应体系进行减压浓缩，向浓缩物中加水75ml，并搅拌混合打浆1h，进行抽滤操作，分离出固体产物，加入无水乙醇300ml，控温50～60℃搅拌2.5h后，降温至0～8℃，再次进行抽滤，用无水乙醇进行洗涤，利用微波反应设备45～65℃干燥，得到纯化的目标产物特立氟胺。

[0037] 其中微波反应设备结构优选包括主体1，主体1内底部螺栓固定连接有转动电机2，转动电机2型号优选为MDS‑4A220V，转动电机2输出轴同轴螺栓固定连接有转轴3，转轴3从主体1底部延伸至主体1内，转轴3上螺栓固定连接有若干搅拌叶4，主体1顶部可拆卸卡合连接有顶盖5，主体1侧壁内设有若干波导管6，波导管6的输入端连通有磁控管7，磁控管7螺栓固定连接于主体1外侧，磁控管7电连接有变压器，变压器与外接电源电连接，磁控管7信号连接有控制器8，控制器型号优选为GH91‑WBFY‑201，主体1内部螺栓固定连接有温度传感器9，温度传感器9型号优选为hy‑c129‑100k3950，温度传感器9与控制器8信号连接，主体1外侧远离磁控管7一端螺栓固定连接有风机10，风机10型号优选为SL12038HA2BL，风机10输入端与主体1内部连通，风机10与控制器8信号连接。

[0038] 具体实施过程如下：首先在需进行微波反应时，打开顶盖5，将反应物料加入主体1内部，关闭顶盖5，通过控制器8设置相应的温度和时间，根据反应物料的特性和需求进行调节；通过磁控管7发射微波给波导管6，由波导管6将微波传输至主体1内部，通过微波电场的波动而快速振动，这种振动导致分子间的摩擦生热，从而实现对反应物进行加热。通过设置的搅拌叶4转动不仅能对反应物进行混合，并且能使热量均匀分布在反应物中。

[0039] 当主体1内温度超过控制器8预设值时，由温度传感器9传递信号给控制器8，并将磁控管7关闭，使波导管6对反应物停止加热，反之则进行加热，使反应设备内温度始终保持在预设值左右。当反应时间结束后，反应设备通过控制器8停止加热，并发出提醒。通过微波加热直接作用于分子，加热速度快，效率高。通过搅拌叶4的配合使反应物受热均匀，避免局部过热或过冷。并实现精确控制反应的温度和时间，确保反应质量。设备自动化程度高，减少人为操作，能进一步提高安全性和可靠性。

[0040] 实验与结果

[0041] 1.材料与方法

[0042] 1.1实验组1

[0043] 予以多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)患者特立氟胺14mg+生理盐水500ml静脉滴注，1次/d。每个周监测基线安全性指标一次，连续治疗6周，用药截止时间为患者停止用药或研究观察截止时间。

[0044] 1.2实验组2

[0045] 予以患者特立氟胺7mg+生理盐水500ml静脉滴注，1次/d。每个周监测基线安全性指标一次，连续治疗6周，用药截止时间为患者停止用药或研究观察截止时间。

[0046] 1.3对照组

[0047] 予以患者生理盐水500ml静脉滴注，1次/d。之后每个周监测基线安全性指标一次，连续治疗6周。

[0048] 2.判定标准

[0049] 对比三组治疗效果、不良反应发生情况、住院时间、治疗前后神经功能及炎症因子水平。疗效判定标准：显效：MS患者神经功能正常，症状体征基本消失；有效：MS患者神经功能改善＞50％；无效：MS患者神经功能基本无改善。总有效率＝(显效+有效)/总例数×100.00％。

[0050] 3.结果

[0051] 3.1有效性

[0052] 实验组1、实验组2和对照组在治疗效果上存在显著差异，实验组1和实验组2总有效性明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。实验组1显效占比60％，有效占比30％；实验组2显效占比50％，有效占比35％，对照组有效占比10％。实验组1和实验组2均使用了特立氟胺进行治疗，且两组的总有效率均较高，分别为90％和85％。这表明特立氟胺在治疗多发性硬化症中显示出较好的疗效，能够显著改善患者的症状或病情。

[0053] 表1三组治疗效果对比

[0054]

[0055]

[0056] 注：与对照组对比,P<0.05

[0057] 3.2安全性

[0058] 实验组1、实验组2和对照组不良反应情况总体相差不大，见表2。三组在不良反应的发生率上相近，实验组1和对照组的合计不良反应率均为15％，而实验组2略低为10％。其中，头痛、腹泻和其他类型的不良反应在各组中均有发生，但均未见严重不良反应。脱发仅在实验组2中有1例报告。在评估安全性方面，三组在头痛、腹泻、脱发和其他类型的不良反应发生率上均相近，且整体不良反应发生率较低。实验组1和实验组2(均使用特立氟胺)与对照组(使用安慰剂)在不良反应发生率上没有显著差异(P＞0.05)，这表示从统计学角度看，特立氟胺在治疗中未增加不良反应的风险。值得注意的是，尽管有个别患者出现不良反应，但整体而言，这些反应都是轻微且可耐受的，没有报告严重不良反应。这进一步证实了特立氟胺在治疗中的良好安全性。

[0059] 表2三组不良反应发生情况对比

[0060]组别 例数 头痛 腹泻 脱发 其他 合计
实验组1 20 1 1 0 1 3
实验组2 20 0 1 1 0 2
对照组 20 1 1 0 1 3

[0061] 注：与对照组对比,P＞0.05

[0062] 需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。

[0063] 以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述，所属领域普通技术人员知晓申请日或者优先权日之前发明所属技术领域所有的普通技术知识，能够获知该领域中所有的现有技术，并且具有应用该日期之前常规实验手段的能力，所属领域普通技术人员可以在本申请给出的启示下，结合自身能力完善并实施本方案，一些典型的公知结构或者公知方法不应当成为所属领域普通技术人员实施本申请的障碍。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。