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一种用于医学检测和诊断的微米级磁控细胞微夹钳系统实质审查 发明

技术领域

[0001] 本申请涉及医疗检测与诊断技术领域,尤其涉及一种用于医学检测和诊断的微米级磁控细胞微夹钳系统。

相关背景技术

[0002] 随着微纳机器人技术的发展,如何在微米级尺度上对单个细胞或细胞集群进行精准操作,从而使其用于医学检测和诊断,已成为生物医学工程的一个重要研究方向。传统的机械方法难以满足细胞操作的精度和灵活性要求。此外,细胞操作中的一个关键问题是如何在不对其施加破坏性压力的情况下足够牢固地固定脆弱的目标细胞。现有微米机器人技术一般通过设计捕获细胞的微观结构,如微夹钳或微螺旋管,来固定运输生物细胞和组织。但是现有的微观结构大多采用静态的非封闭细胞舱室结构,例如,一端开口的筒状结构,其缺点是细胞容易在运输过程中脱出。磁控技术因其无接触、高精度、远程操控的优势,逐渐成为细胞操作的理想选择。另外,现有的磁控微操作系统往往缺乏集成性和系统化,无法同时适用于体内和体外的复杂操作环境。因此,开发一种集成度高、实时性和适用性强的微米级磁控细胞微夹钳系统,具有重要的研究价值和应用前景。

具体实施方式

[0030] 下面将结合本申请实施例中的附图,对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本申请保护的范围。
[0031] 在本申请的描述中,需要理解的是,术语“中心”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系,仅是为了便于描述本申请和简化描述,而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作,因此不能理解为对本申请的限制。
[0032] 在本申请的描述中,需要说明的是,除非另有明确的规定和限定,术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解,例如,能够是固定连接,也能够是可拆卸连接,或一体地连接;对于本领域的普通技术人员而言,能够具体情况理解上述术语在本申请中的具体含义。
[0033] 术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征能够明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本申请的描述中,除非另有说明,“多个”的含义是两个或两个以上。
[0034] 实施例1:
[0035] 参照图1,本申请提供了一种用于医学检测和诊断的微米级磁控细胞微夹钳系统,包括微米级磁控细胞微夹钳10、体外用磁控系统20和体内用磁控系统30。体外用磁控系统20能够生成驱动微米级磁控细胞微夹钳在体外进行细胞操作的第一外部磁场。体内用磁控系统30能够生成驱动微米级磁控细胞微夹钳在体内进行细胞运输操作的第二外部磁场。
[0036] 参照图2至图6,微米级磁控细胞微夹钳10包括相向设置的两个钳体1和连接在钳体1之间的弹性件2。弹性件2能够将两个钳体1约束在钳口闭合状态。钳体1采用超弹性光刻胶材料掺杂超顺磁性材料加工而成。钳体1能够在第一外部磁场或第二外部磁场的作用下打开或闭合以抓取或释放细胞3,以及将细胞3转运至预设位置。
[0037] 第一外部磁场由体外用磁控系统20产生。第一外部磁场为可以在旋转匀强磁场与梯度磁场之间切换的可变磁场,旋转匀强磁场的磁场强度可变。当旋转匀强磁场的磁场强度为15mT时,可驱动钳体1翻滚前进并打开以抓取或释放细胞;当旋转匀强磁场的磁场强度为5mT时,可驱动钳体1翻滚前进并闭合,将细胞转运至预设位置。为了便于描述,以下将磁场强度为15mT的磁场称为强磁场,磁场强度为5mT的磁场称为弱磁场。
[0038] 梯度磁场为梯度为0 1T/ m的梯度磁场。~
[0039] 第二外部磁场由体内用磁控系统30产生。第二外部磁场为可以在旋转匀强磁场与梯度磁场之间切换的可变磁场,旋转匀强磁场的磁场强度可变。当旋转匀强磁场的磁场强度为15mT时,可驱动钳体1翻滚前进并打开以抓取或释放细胞;当旋转匀强磁场的磁场强度为5mT时,可驱动钳体1翻滚前进并闭合,将细胞转运至预设位置。梯度磁场为梯度为0 5T/ ~m的梯度磁场。
[0040] 钳体1含有磁性材料,当施加外磁场时将具有磁矩,且钳体1在结构上具有较大的纵横比,置于磁场中后,钳体1的长度方向(首尾方向)为易磁化轴,会与强磁场的方向对齐。
[0041] 钳体1为锯齿状钳体。两个钳体1之间形成钳口,钳口的内侧设有抓取齿11。抓取齿11能够防止抓取细微物体(如精子)时滑出,可将抓取物限制在钳口内。常态下,微夹钳的钳口由弹性件2约束而闭合,闭合时两个钳体1之间的夹角为锐角。通过控制旋转匀强磁场的强度能够控制两个钳体1之间的夹角大小。即当施加外部强磁场后,两个钳体1将与外磁场方向对齐,两者之间的夹角减小到接近零度,微夹钳处于张开状态,即两者相互平行且两者之间的距离大于细胞3的直径。降低外磁场强度后,钳口在弹性件2作用下趋向于闭合,微夹钳处于夹持状态,能够将单个细胞3夹紧在钳口内,从而避免细胞3在微夹钳运动过程中流失。
[0042] 弹性件2采用低弹性模量光刻胶材料掺杂超顺磁性材料,具有低刚度和高弹性形变的特性,可保证微夹钳在张开和闭合过程中不会对细胞3产生损伤。
[0043] 参照图1、图7和图8,体外用磁控系统20为高精度磁场控制系统,用于生成并控制三维交变磁场,从而精确操控微夹钳的运动和操作。体外用磁控系统20包括三维亥姆霍兹线圈21、第一数据采集卡22、第一功率放大器23、第一继电器(图中未示)、第一计算机、细胞检测模块和样本平台291。第一计算机包括第一计算机主机24和第一计算机显示器25。细胞检测模块包括光学生物显微镜26、显微镜相机27和显微光源28。光学生物显微镜26为荧光显微镜。
[0044] 三维亥姆霍兹线圈21能够生成稳定的三维交变磁场。交变频率范围可调节为0‑30Hz,以适应不同实验需求。在生成均匀磁场时,线圈系统能够在中心区域提供高达20mT的磁场强度,匀强磁场确保了场的均匀分布,并通过产生力矩作用,驱动磁场中微纳顺磁体结构的定向旋转;在生成梯度磁场时,磁场梯度可达到1T/m,相较之下,梯度磁场通过产生磁力梯度,施加平移力,从而驱动微纳顺磁体结构实现线性位移。具体的,三维亥姆霍兹线圈
21由三个正交排列的线圈组成,分别控制X、Y和Z三个方向的磁场。每个线圈由内外两层线圈构成。其中,X轴线圈组的内圈直径为24cm,外圈直径为30cm。Y轴线圈组的内圈直径为
18cm,外圈直径为24cm。Z轴线圈组的内圈直径为12cm,外圈直径为18cm。
[0045] 为了确保中心区域产生均匀的磁场,三维亥姆霍兹线圈21设置在承重支架29上。承重支架29具有高度调节功能,能够根据需求手动调节线圈的位置,高度可调节范围为
20cm。
[0046] 第一继电器和三维亥姆霍兹线圈21中的三个线圈通过导线电性连接。第一功率放大器23的信号输入端连接第一数据采集卡22的模拟信号输出端,第一功率放大器23的输出端与第一继电器的功率输入端通过连接线连接。第一数据采集卡22与第一计算机之间通过USB通信接口连接。第一计算机与细胞检测模块之间通信连接,并显示细胞检测模块的检测结果。
[0047] 第一数据采集卡22能够根据预设的磁场参数输出模拟信号。预设的磁场参数由操作者通过第一计算机输入。具体的,第一数据采集卡22具有六通道同步模拟量输出,支持多通道同步控制,可对六个亥姆霍兹线圈的电压强度、波形和频率进行精确调节,输出范围为±10V,从而实现对磁场参数的全方位控制。
[0048] 第一功率放大器23能够将第一数据采集卡22输出的模拟信号进行功率放大并转换为驱动线圈所需的电流值,以保证线圈产生所需的磁场强度。
[0049] 第一继电器配置为能够电动切换每个线圈的电流方向,通过调整采集卡的输出的数字信号电平(高电平或低电平)改变继电器的电路开关,从而转换通过线圈的电流流向,灵活改变磁场的方向和性质,切换生成均匀磁场或梯度磁场。
[0050] 电流大小由第一计算机向第一数据采集卡22输入的信号来间接决定。第一数据采集卡22会将采集到的计算机信号转化为模拟信号输出,调节三维亥姆霍兹线圈21的电流大小。具体的,第一计算机作为系统的控制中心,运行控制程序,通过USB接口与第一数据采集卡22进行通信,实时调节输出信号的参数。第一计算机可以对磁场的频率、强度、波形等关键参数进行精确控制,并通过细胞检测模块中显微镜相机反馈图像实时监控和调整,以实现对微夹钳操作的高精度控制和路径规划。
[0051] 为了方便样本的操作和观察,三维亥姆霍兹线圈21的中心区域设置了一个样本平台291。具体的,样本平台291位于Z轴两个线圈中央,方便调节样品在XY轴上的活动。线圈内载有三轴霍尔传感器(图中未示),传感器的信号输出端与采集卡的模拟信号输入端通过导线电性连接。
[0052] 样本平台291上放置培养有待操作的细胞的培养皿。样本平台291长宽为10cm,并由低磁导率的材料制成,以尽量减少对磁场的干扰。样本平台291由精密微调台构成,支持XYZ三个方向的电动移动,并且拥有±2µm的重复定位精度。通过平台的微调功能,可以将样本在显微镜下精确定位,从而便于操作和观察。样本平台还载有样品托盘,可根据样品培养皿的大小更换适配的型号。
[0053] 光学生物显微镜26、显微镜相机27和显微光源28也均安装在承重支架29上。光学生物显微镜26为倒置荧光显微镜,物镜倒置于样本平台下方。显微镜相机27与光学生物显微镜26的三目端口连接,实现相机与显微镜的光学系统对接。
[0054] 显微镜支架具有稳定性和灵活性,允许显微镜在不同的高度和角度下工作,以适应不同的观察需求。光学生物显微镜26配备了多组镜头,用户可以通过旋转镜头转换器在4X、10X、20X、40X和63X放大倍率之间进行切换,以便根据需要调整观察的细节水平。显微镜使用荧光光源,能够激发样本中的荧光染料,使得细胞或其他生物样本在显微镜下清晰可见。
[0055] 显微镜相机27具备高分辨率成像能力,分辨率高达4096×2160像素(4K UHD),能够捕捉到细胞的微小细节,确保图像的清晰度。显微镜相机27的信号输出端通过USB通信接口连接到第一计算机的信号输入端。同时,显微镜相机27还支持高帧率拍摄,在1080p全高清模式下,帧率可达到60帧/秒。高帧率则支持实时动态观察培养皿中的微夹钳和细胞活动,能够捕捉快速变化的细胞行为,提升了检测的准确性和可靠性。由此,细胞检测模块能够在体外环境下监控活组织和细胞,并实时监测微米级磁控细胞微夹钳10的位置。
[0056] 参照图1和图9,体内用磁控系统30为类似MR机器的磁控系统,专为人体通过及高精度磁场操控设计。体内用磁控系统30包括磁场生成仪31、扫描床32、OCT成像系统33、第二计算机34、第二数据采集卡35、第二功率放大器36和第二继电器37。磁场生成仪31包括本体311以及设置在本体311上的多组超导电磁体线圈312。
[0057] 本体311为能够供患者扫描床通过的环状或筒状结构,并由具备优良磁屏蔽特性的材料制成,确保操作时人体安全及磁场的集中。具体的,为适应人体通过,系统通道的直径为80cm,长度为2.5米,通道内壁采用医用硅胶柔性材料覆盖,确保通过过程中的安全性。通道内配备人体定位装置,确保操作过程中的精准定位。为了保障安全,系统外壳采用高效磁屏蔽材料,防止磁场外泄,并配备紧急停止装置和监控警报系统,实时监测磁场状态。
[0058] 超导电磁体线圈312由超导电磁体组成,这些电磁体能够在液氦或液氮等冷却液作用下产生高强度、稳定的磁场。多组超导电磁体线圈312沿X、Y、Z轴方向布置。具体的,超导电磁体线圈312包括X轴磁控线圈、Z轴磁控线圈和Y轴磁控线圈,可以实现三维磁场的精确控制。磁场强度可在0.1T至3T范围内调节,最大磁场梯度可达5T/m,以实现对人体内磁性微夹钳或微装置的精确定位与操控。体内用磁控系统30的每个电磁线圈由高导电率的铜线制成,并通过高压交流电源供电。第二继电器37用于调节电磁线圈的电流大小和方向。电磁线圈之间采用并联方式连接,以确保磁场的均匀性和强度。每个电磁线圈的尺寸精确设计,确保能够生成所需的强磁场。为了防止过热,冷却管道环绕在每个电磁线圈外部,冷却介质在管道中循环流动,通过热交换系统带走线圈产生的热量。冷却系统包括循环泵和散热器,能够自动调节,确保冷却效果始终最佳。
[0059] 体内用磁控系统30还集成了数字控制系统和可编程控制模块,允许使用者实时调整磁场参数,并根据操作需求预设磁场变化模式。第二计算机34负责整体系统的操作和管理,用户可以通过界面设定磁场的目标参数(如强度、方向和梯度)。第二计算机34包括第二主机341和磁场控制显示器342。
[0060] 第二继电器37和超导电磁体线圈312通过导线电性连接。第二功率放大器36的信号输入端连接第二数据采集卡35的模拟信号输出端,第二功率放大器36的输出端与第二继电器37的功率输入端通过连接线连接。第二数据采集卡35与第二计算机34之间通过USB通信接口连接。
[0061] 第二计算机34发送预设的信号参数。第二数据采集卡35接收来自第二计算机34的数字信号,将其转换为模拟信号。这些模拟信号代表所需的磁场强度和频率,之后传输给第二信号放大器。
[0062] 第二功率放大器36能够将第二数据采集卡35输出的模拟信号进行功率放大并转换为驱动线圈所需的电流值,以保证线圈产生所需的磁场强度。
[0063] 第二霍尔传感器与第二数据采集卡35相连,实时反馈磁场的强度和分布情况。所有信号通过光纤或高屏蔽数据线传输,以避免电磁干扰,确保系统的精确性和稳定性。
[0064] OCT成像系统33能够实时检测微米级磁控细胞微夹钳10在体内的位置。具体的OCT成像系统33能够达到1 15微米的轴向分辨率和10 20微米的横向分辨率。成像深度则取决~ ~于样品的光学特性和光源波长。对于生物组织,OCT成像系统33的成像深度一般在1 3毫米~
范围内,能够深入组织内进行成像,从而提供组织内部的详细结构信息。OCT成像系统33包括OCT成像仪主机331、OCT成像仪扫描装置332和成像显示屏333。参照图10,成像显示屏333可以显示OCT成像下观察到的人体中的血管7及血管中的微米级磁控细胞微夹钳10。
[0065] 使用体外磁控系统进行微夹钳细胞操作的具体步骤如下:
[0066] 第一计算机通过USB串口通信发送数字信号,计算机程序中设定了输出信号的波形(一般以数学公式表达),并通过软件API接口传输给第一数据采集卡22。第一数据采集卡22中的数模转换器(DAC)会将计算机发送的数字信号读取为强弱和交变频率,并将其转换为模拟信号。因为模拟信号本身的电压较弱,不足以驱动三维亥姆霍兹线圈21产生驱动微夹钳所需强度的磁场,所以需要使用第一功率放大器23对模拟信号进行同步倍数放大。放大后的电压信号会被输入到三维亥姆霍兹线圈21。根据输入信号的不同,生成不同强度、梯度、频率、方向的磁场。其中,磁场强度可通过在计算机程序中改变信号波形的振幅生成;磁场频率可通过改变信号周期生成;而磁场方向则可以通过XYZ线圈产生不同的信号强度组合生成。当一组线圈中的两个线圈电流方向和大小一致的情况下(通过继电器切换电流方向),线圈组中间生成的磁场可以被视为场强恒定的匀强磁场。当一组线圈中的两个线圈电流方向不一致但大小一致的情况下,线圈组从中心区域到两端的线圈之间可生成梯度恒定的梯度磁场。当产生匀强磁场时,线圈内部的霍尔传感器会实时输出检测到的磁场强度,并产生信号输入到第一数据采集卡22的模拟输入端。计算机程序可据此信号对磁场强度进行实时调整,达成闭环控制。细胞检测模块用来实时观察样品,包括微夹钳及其周围环境中的细胞或生物组织。样品图像会被相机采集并通过USB接口实时回传到计算机的用户交互界面。实验操作人员可通过计算机用户交互界面对微夹钳进行控制操作,根据微夹钳的位姿和形态施加不同的磁场控制信号,从而改变微夹钳的方向与开合。
[0067] 微米级磁控细胞微夹钳10由超弹性光刻胶材料和Fe3O4磁性颗粒制成。由于这些磁性颗粒具有超顺磁性,且微米级磁控细胞微夹钳10内首尾方向的磁颗粒的磁矩沿磁化轴排列,其磁矩在外部磁场存在时与磁场方向对齐。当磁场的方向发生变化时,磁颗粒的磁矩会重新对齐,带动微夹钳同步发生方向变化。通过体外用磁控系统20施加强度为5mT的旋转匀强磁场后,微夹钳会随磁场产生同步旋转。在低雷诺数环境中,运动惯性可以忽略,而由流体的粘性阻力主导颗粒的运动。粘性力与微夹钳旋转产生的流体流动相互作用,从而产生净位移,使微夹钳进行翻滚运动并向前移动。由于弹性件2的约束,微夹钳处于闭合状态,即两个钳体1之间具有夹角。
[0068] 当微夹钳到达目标位置后,通过体外用磁控系统20施加强度为15mT的旋转匀强磁场。此时,由于微夹钳置于匀强磁场中,且磁场的强度发生了变化,磁颗粒的磁化强度和磁矩也会发生变化。较强的磁场会使磁颗粒磁化得更强,产生更大的磁矩,从而施加更大的力矩,驱动微夹钳的结构发生形变。由于微夹钳在施加磁场前为闭合状态,其磁化轴方向在夹口处靠内偏转,故在加强磁力矩之后,磁化轴会更大程度地向磁场方向对齐。由此产生的磁化轴偏转会使钳体1克服弹性件2的阻力,两个钳体1之间的夹角减小到接近零度,微夹钳处于张开状态,待细胞3进入钳口内后,再施加5mT的旋转匀强磁场后,钳体1所受磁力减小,在弹性件2的约束下重新趋向于闭合,微夹钳处于夹持状态。微夹钳的运动通过施加旋转磁场实现,使微夹钳做螺旋运动前进,将细胞3转运到指定位置后,再施加强磁场,张开钳口,释放细胞3。
[0069] 另外,当微夹钳置于梯度磁场中时,磁场的强度在空间中是不均匀的,微夹钳中磁颗粒的磁矩在磁场中会受到一个与梯度方向一致的磁力。磁场越强的区域,吸引力越大。在施加梯度磁场的情况下,通过控制磁场方向,可以精确调节微纳机器人的运动路径。改变磁场梯度的方向,机器人就会沿着新的梯度方向运动,因此,也可以通过切换匀强磁场和梯度磁场来实现细胞的转运。
[0070] 由于在实际使用时,为了防止微夹钳在翻滚运动并靠近目标细胞时会错过细胞,因此,可以在靠近细胞时,给微夹钳施加梯度磁场,使其平行运动。具体的,在夹取细胞时,可先施加强度较大的(15mT)旋转匀强磁场驱动微夹钳翻滚运动,接近目标细胞,此时钳口为张开状态。在微夹钳与目标细胞距离较近(<100um)时,闭合旋转匀强磁场并将磁场切换为梯度为500mT/m的梯度磁场,梯度磁场的梯度递增方向与驱动微夹钳前进的方向一致。在微夹钳触碰到细胞时将梯度磁场闭合,此时微夹钳的钳口会闭合并夹住细胞。在夹住细胞以后,将磁场切换为强度较小的(5mT)旋转匀强磁场并将细胞进行转运。最后,通过控制磁场方向变化达到转运目标位置。
[0071] 综上,本申请中的微米级磁控细胞微夹钳10的操作和运动均通过磁场控制,可以实现稳定的细胞运输和触发释放。此外通过调整微夹钳的张合变形幅度,可用于轻柔地抓取不同几何形状、尺寸的细胞或其他物体,例如癌细胞、精子等,同时也可完成微小凝结异物的抓取和清除。
[0072] 使用体内磁控系统进行微夹钳细胞操作的方法与使用体外磁控系统进行微夹钳细胞操作的方法类似,区别仅在于,所有磁场均由体内用磁控系统30施加,且体内用磁控系统30由于是在人体中进行实验匀强磁场的大小和梯度磁场的梯度都比体外用磁控系统要大,且观察样品是用OCT成像,而并非显微镜成像,此处不再详述。
[0073] 实施例2:
[0074] 参照图11和图12,实施例2与实施例1的结构相似,区别仅在于钳体1为爪形钳体,每个钳体1均包括四个爪钳12,由此,微夹钳处于夹持状态时,两个钳体1之间形成由两个垂直的环形构成的球形钳口。这样,爪形钳体能够形成封闭轮廓,可将抓取物完全封闭在钳口内防止抓取细微物体(如精子)时滑出。
[0075] 以上,仅为本申请的具体实施方式,但本申请的保护范围并不局限于此,任何在本申请揭露的技术范围内的变化或替换,都应涵盖在本申请的保护范围之内。因此,本申请的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

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