技术领域
[0001] 本发明涉及水飞蓟宾技术领域，特别是涉及一种水飞蓟宾复合物及其制备方法。
相关背景技术
[0002] 水飞蓟宾是一种来源于水飞蓟(Silybum marianum)的天然黄酮类化合物，主要用于治疗肝病等健康问题。随着现代药理研究的深入，科研人员发现水飞蓟宾具有抗氧化、抗炎、抗纤维化等多种生物活性，其应用前景在医药领域日益被重视。然而，水飞蓟宾的临床应用受到其水溶性差和生物利用度低的限制。为了解决这一问题，科研人员尝试通过各种药物改性技术改善其物理化学属性和生物活性。
[0003] 近年来，共晶技术作为一种提高药物溶解性和生物利用度的有效策略受到广泛关注。共晶是由两种或两种以上的分子以一定比例通过非共价键相互作用形成的固态材料。与传统的盐形成或复杂化合物相比，共晶在不改变药物分子结构的前提下，可以显著提高药物的溶解性、稳定性和生物可用性。尽管共晶技术在提高药物性能方面显示出巨大潜力，但在水飞蓟宾的应用中，如何选择合适的共晶形成剂和最优的共晶制备条件仍然是一个技术挑战。
[0004] 现有的水飞蓟宾制剂多采用简单的溶剂沉淀或物理混合方法，这些方法虽然操作简单，但往往无法有效解决其溶解性差和生物利用度低的问题。此外，现有技术在提高水飞蓟宾稳定性方面也显示出一定的局限性，如易受光、热和pH值的影响。相比之下，我方发明采用共晶技术，通过筛选合适的共晶形成剂，如某些天然黄酮或其他生物活性分子，并优化共晶制备工艺，不仅可以显著提高水飞蓟宾的溶解性和稳定性，而且还可以通过共晶体的形式增强其生物活性，为临床应用提供了一种新的解决方案。此技术的开发填补了现有技术的不足，为水飞蓟宾及相关药物的开发与应用开辟了新的道路。
具体实施方式
[0030] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
[0031] 在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0032] 其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
[0033] 制备例1
[0034] 将槲皮素粉末与适量的乙醇混合，使用微孔过滤器或细孔滤纸过滤上述溶液，去除未溶解的固体杂质，得到清澈的槲皮素溶液，在恒温水浴中，控制温度在不超过30℃的条件下缓慢加热，以蒸发掉大部分溶剂，将几乎干燥的槲皮素转移到干燥箱中，继续在不超过40℃进行干燥，直至完全干燥，在干燥完成后，可以选择对槲皮素进行10分钟的紫外线照射处理。
[0035] 实施例1
[0036] S1.将预处理的槲皮素与水飞蓟宾按照质量比1:1加入到乙醇中，在高速搅拌器中混合；
[0037] S2.再将混合的粉末乙醇溶液和维生素C加入到β‑环糊精水溶液中搅拌均匀，确保完全溶解；其中，β‑环糊精与水飞蓟宾之间的质量比为2:1，维生素C粉末与水飞蓟宾之间的质量比为0.1:1；
[0038] S3.将步骤S2中的溶液通过旋转蒸发仪在减压条件下挥发乙醇，并且在控制温度条件下缓慢冷却；其中，控制条件为：温度45℃，pH6.5；
[0039] S4.通过喷雾干燥的方式，将溶液干燥成粉末，喷雾干燥的温度控制在60℃。
[0040] 实施例2
[0041] S1.将预处理的槲皮素与水飞蓟宾按照质量比2:1加入到乙醇中，在高速搅拌器中混合；
[0042] S2.再将混合的粉末乙醇溶液和维生素C加入到β‑环糊精水溶液中搅拌均匀，确保完全溶解；其中，β‑环糊精与水飞蓟宾之间的质量比为3:1，维生素C粉末与水飞蓟宾之间的质量比为0.5:1；
[0043] S3.将步骤S2中的溶液通过旋转蒸发仪在减压条件下挥发乙醇，并且在控制温度条件下缓慢冷却；其中，控制条件为：温度50℃，pH7.0；
[0044] S4.通过喷雾干燥的方式，将溶液干燥成粉末，喷雾干燥的温度控制在65℃。
[0045] 实施例3
[0046] S1.将预处理的槲皮素与水飞蓟宾按照质量比3:1加入到乙醇中，在高速搅拌器中混合；
[0047] S2.再将混合的粉末乙醇溶液和维生素C加入到β‑环糊精水溶液中搅拌均匀，确保完全溶解；其中，β‑环糊精与水飞蓟宾之间的质量比为4:1，维生素C粉末与水飞蓟宾之间的质量比为1.5:1；
[0048] S3.将步骤S2中的溶液通过旋转蒸发仪在减压条件下挥发乙醇，并且在控制温度条件下缓慢冷却；其中，控制条件为：温度55℃，pH7.5；
[0049] S4.过喷雾干燥的方式，将溶液干燥成粉末，喷雾干燥的温度控制在70℃。
[0050] 实施例4
[0051] S1.将预处理的槲皮素与水飞蓟宾按照质量比2:1加入到乙醇中，在高速搅拌器中混合；
[0052] S2.再将混合的粉末乙醇溶液和维生素C加入到β‑环糊精水溶液中搅拌均匀，确保完全溶解；其中，β‑环糊精与水飞蓟宾之间的质量比为3:1，维生素C粉末与水飞蓟宾之间的质量比为2:1；
[0053] S3.将步骤S2中的溶液通过旋转蒸发仪在减压条件下挥发乙醇，并且在控制温度条件下缓慢冷却；其中，控制条件为：温度55℃，pH7.0；
[0054] S4.过喷雾干燥的方式，将溶液干燥成粉末，喷雾干燥的温度控制在70℃。
[0055] 对比例1
[0056] 该对比例与实施例2的区别在于该对比例用等量的未处理的槲皮素替代预处理的槲皮素。
[0057] 对比例2
[0058] 该对比例与实施例2的区别在于用等量的维生素C替代β‑环糊精。
[0059] 对比例3
[0060] 该对比例与实施例2的区别在于用等量的β‑环糊精替代维生素C。
[0061] 性能测试
[0062] 为了验证预处理的槲皮素与水飞蓟宾复合物的溶解性、稳定性和生物利用度，可以采用以下测试方法：
[0063] 1.溶解性测试
[0064] 方法：
[0065] 样品制备：取一定量的水飞蓟宾复合物粉末(约50mg)，加入到10ml去离子水中。
[0066] 溶解过程：在恒温振荡器中(37℃)以100rpm的速度振荡2小时。
[0067] 测定方法：使用高效液相色谱法(HPLC)测定溶液中的水飞蓟宾浓度。可以通过外标法或内标法定量分析。
[0068] 评价标准：
[0069] 计算水飞蓟宾的溶解度(mg/ml)，并与纯水飞蓟宾的溶解度进行比较。
[0070] 2.稳定性测试
[0071] 方法：
[0072] 热稳定性：
[0073] 样品制备：将一定量的水飞蓟宾复合物粉末放置在60℃的干燥箱中。
[0074] 时间点采样：分别在0小时、24小时、48小时和72小时取样。
[0075] 测定方法：使用HPLC测定每个时间点样品中的水飞蓟宾含量。
[0076] 评价标准：计算水飞蓟宾的降解率，评估复合物的热稳定性。
[0077] 光稳定性：
[0078] 样品制备：将一定量的水飞蓟宾复合物粉末暴露在紫外光源下。
[0079] 时间点采样：分别在0小时、12小时、24小时和48小时取样。
[0080] 测定方法：使用HPLC测定每个时间点样品中的水飞蓟宾含量。
[0081] 评价标准：计算水飞蓟宾的降解率，评估复合物的光稳定性。
[0082] 3.生物利用度测试
[0083] 动物实验：
[0084] 实验设计：选择适当的动物模型(如大鼠)，随机分为7组，分别服用实施例1至4以及对比例1至3的复合物。
[0085] 给药方式：按体重计算剂量，以等量的水飞蓟宾(mg/kg)给药。
[0086] 血样采集：在给药后不同时间点(如0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时)采集血样。
[0087] 测定方法：
[0088] 使用液相色谱‑质谱联用技术(LC‑MS/MS)测定血浆中水飞蓟宾的浓度。
[0089] 绘制血药浓度‑时间曲线，计算药代动力学参数如Cmax(最大血药浓度)、Tmax(达到最大血药浓度的时间)和AUC(曲线下面积)。
[0090] 评价标准：
[0091] 比较药代动力学参数，评估水飞蓟宾复合物的生物利用度提升效果。
[0092] 表1
[0093]
[0094] 结合实施例1至4以及表1可以看出，通过本申请方案制备的水飞蓟宾复合物的溶解性好、热稳定高、光稳定性高以及生物利用度好等优点。
[0095] 结合实施例2、对比例1以及表1可以看出，实施例2的溶解性、热稳定、光稳定性以及生物利用度均优于对比例1，说明预处理的槲皮素对水飞蓟宾复合物的溶解性、热稳定、光稳定性以及生物利用度有显著的提高。
[0096] 结合实施例2、对比例2、对比例3以及表1可以看出，实施例2的溶解性、热稳定、光稳定性以及生物利用度均优于对比例2和对比例3，说明维生素C和β‑环糊精具有协同增强水飞蓟宾复合物的溶解性、热稳定、光稳定性以及生物利用度。
[0097] 以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
