技术领域
[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及一种药物多重释放组合物，所述组合物含有沙库巴曲缬沙坦或其盐以及氨氯地平或其盐，且含有缓释部分和速释部分。本发明还涉及一种所述组合物在制备治疗心血管疾病的药物中的用途。
相关背景技术
[0002] 沙库巴曲缬沙坦钠(又称LCZ696)是沙库巴曲与缬沙坦的共晶化合物，其公开于专利文献1中，为血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制剂，于2015年7月7日获得FDA批准上市，上市剂型为速释包衣片。其化学名称为[3‑((1S,3R)‑1‑联苯‑4‑基甲基‑3‑乙氧羰基‑1‑丁基胺甲酰基)丙酸‑(S)‑3'‑甲基‑2'‑(戊酰基{2"‑(四唑‑5‑基)联苯‑4'‑基甲基}氨基)丁酸]三钠。
[0003] 氨氯地平化学名为6‑甲基‑2‑(2‑氨基乙氧基)甲基‑4‑(2‑氯苯基)‑1,4‑二氢‑3,5‑吡啶二甲酸甲乙酯，可用于治疗高血压以及慢性心绞痛等。
[0004] 文献1公开沙库巴曲缬沙坦钠复合物可与氨氯地平苯磺酸的药用组合物。
[0005] 文献2描述了LCZ696可与氨氯地平、氢氯噻嗪、卡维地洛共同服用，而没有安全性风险以及具有良好耐受性。
[0006] 文献3中描述LCZ696和氨氯地平(200/5mg)两者可共同服用，用于高血压患者降压治疗，并证明了两个药物共同治疗高血压的有效性和安全性。
[0007] 文献4公开一种含有LCZ696的缓释制剂，以亲水凝胶骨架材料羟丙基甲基纤维素作为缓释材料，亲水凝胶骨架材料的含量为10wt％‑50wt％。
[0008] 文献5记载一种含有沙库巴曲和缬沙坦的多重释放制剂，沙库巴曲和缬沙坦在速释部分和在缓释部分的比例为1:3‑1:9，优选1:6。但对于制剂中同时含有沙库巴曲缬沙坦钠和氨氯地平的情形，无法判断该比例范围是否适用。
[0009] 发明人在专利文献6中记载了一种含有沙库巴曲缬沙坦钠、氨氯地平或其盐的缓释制剂，该制剂在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不低于5小时；释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不高于24小时。
[0010] 现有技术中，已报到的LCZ696与氨氯地平共同用于高血压患者治疗的缓释制剂，不能实现特定的释放效果。
[0011] 文献1：CN101098689 A
[0012] 文献2：Clinical Pharmacology in Drug Development
[0013] 文献3：Journal of Hypertension 2017,35:877–885
[0014] 文献4：CN105935358 A
[0015] 文献5：WO2021172960 A1
[0016] 文献6：CN202211542055.6
具体实施方式
[0045] 本发明中所述的重量比单位为mg/mg。例如沙库巴曲缬沙坦或其盐在速释部分含有60mg，在缓释部分含有140mg，则沙库巴曲缬沙坦或其盐在速释部分和缓释部分的重量比为3:7。
[0046] 本发明在游离碱或游离酸的含量计算时，例如，当含有苯磺酸氨氯地平6.93mg时，含有氨氯地平游离碱5mg。
[0047] 沙库巴曲缬沙坦或其盐，可以是钠盐、钙盐、钾盐；优选钠盐。沙库巴曲缬沙坦钠公开于WO2007056546中。
[0048] 本发明AHU377是指沙库巴曲或沙库比曲，其化学名称为4‑(((2S,4R)‑1‑(1,1’‑联苯‑4‑基)‑5‑乙氧基‑4‑甲基‑5‑氧代戊烷‑2‑基)氨基)‑4‑氧代丁酸。
[0049] T0.85是指在体外释放实验中，释放85wt％的药物活性成分所需要的时间。
[0050] 释放时间T0.85不低于2小时，是指释放时间T0.85的最短时间为2小时(含2小时)，任何释放时间T0.85超过2小时的范围，都属于本发明的范围内。非限制性的举例如释放时间T0.85为3小时，或释放时间T0.85为4小时等。
[0051] 释放时间T0.85不高于12小时，是指释放时间T0.85最长时间为12小时(含12小时)，任何释放时间T0.85低于12小时的范围，都属于本发明的范围内。非限制性的举例如释放时间T0.85为12小时，或释放时间T0.85为11小时，或释放时间T0.85为10小时，或释放时间T0.85为9小时，或释放时间T0.85为8小时，或释放时间T0.85为7小时，或释放时间T0.85为6小时等。
[0052] 本发明所述的多重释放组合物中，含有沙库巴曲缬沙坦或其盐50mg或100mg或200mg或300mg或400mg；任选含有氨氯地平或其盐1.0mg或2.5mg或5mg或7.5mg或10mg。优选的，含有沙库巴曲缬沙坦或其盐100mg或200mg，或含有氨氯地平或其盐2.5mg或5mg或10mg；
更优选的，所述的药物组合物含有沙库巴曲缬沙坦或其盐100mg或200mg，含有氨氯地平或其盐2.5mg或5mg。
[0053] 在一些具体实施方式中，沙库巴曲缬沙坦或其盐在速释部分和缓释部分的重量比为1:1.5至1:2.5。
[0054] 在一些具体实施方式中，沙库巴曲缬沙坦或其盐在速释部分和缓释部分的重量比为3:7。
[0055] 氨氯地平或其盐，包括左旋氨氯地平、消旋氨氯地平，盐包括有机酸盐，具体如苯磺酸盐、苯甲酸盐等；作为本发明的一个具体实施方式，氨氯地平或其盐是左旋氨氯地平苯磺酸盐。
[0056] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物的缓释部分含有缓释材料山嵛酸甘油酯或聚氧乙烯，其在缓释部分的重量比为10％‑80％；优选的重量比为20％‑60％。
[0057] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物的缓释部分含有缓释材料山嵛酸甘油酯，其在缓释部分的重量比为10％‑80％；优选的重量比为20％‑60％。
[0058] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物的缓释部分含有阻滞剂；所述阻滞剂为甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素中的至少一种，其在缓释部分的重量比为1％‑20％；优选的重量比为3％‑15％；进一步优选的重量比为5％‑15％。
[0059] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物的阻滞剂选自乙基纤维素。在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物中不含阻滞剂。阻滞剂的加入可在一定程度上减缓药物的溶出，例如相同处方在不加入阻滞剂时，其4小时的溶出度约74％。
[0060] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物含有填充剂，任选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖或其水合物，所述填充剂的在多重释放组合物的重量比为5％‑50％；所述填充剂在缓释部分的重量比为0.5％‑30％；所述填充剂在速释部分的重量比为5％‑40％。
[0061] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物含有润滑剂，任选自硬脂酸镁、胶化淀粉、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、聚乙二醇、滑石粉、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、羧甲基纤维素钠；优选的润滑剂为硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠；所述润滑剂的在多重释放组合物的重量比为1％‑20％；优选的重量比为1％‑15％。
[0062] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物在缓释部分含有沙库巴曲缬沙坦或其盐，以及任选自山嵛酸甘油酯、乙基纤维素、填充剂、助流剂、润滑剂的药用辅料。
[0063] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物在速释部分含有沙库巴曲缬沙坦或其盐和氨氯地平或其盐，以及任选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂的药用辅料。
[0064] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物是多层片剂，所述多层片剂含有速释层和缓释层。
[0065] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物是胶囊剂，所述胶囊剂含有缓释颗粒和速释颗粒。
[0066] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物的缓释部分具有如下释放特性：
[0067] 在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％缬沙坦或沙库巴曲的释放时间T0.85不低于2小时；释放85wt％缬沙坦或沙库巴曲的释放时间T0.85不高于12小时。
[0068] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物的缓释部分具有如下释放特性：
[0069] 在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％缬沙坦或沙库巴曲的释放时间T0.85不低于2小时；释放85wt％缬沙坦或沙库巴曲的释放时间T0.85不高于10小时。
[0070] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物的缓释部分具有如下释放特性：
[0071] 在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％缬沙坦或沙库巴曲的释放时间T0.85不低于2小时；释放85wt％缬沙坦或沙库巴曲的释放时间T0.85不高于8小时。
[0072] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物的速释部分具有如下释放特性：
[0073] 在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不高于2小时。
[0074] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物的速释部分具有如下释放特性：
[0075] 在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不高于1小时。
[0076] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物通过以下方法制备：
[0077] 1)速释部分制备：将沙库巴曲缬沙坦或其盐、氨氯地平或其盐及药用辅料混合；
[0078] 2)缓释部分制备：将沙库巴曲缬沙坦或其盐、山嵛酸甘油酯及药用辅料混合；
[0079] 3)将速释部分和缓释部分分别通过干法或湿法制粒；
[0080] 4)将步骤3)的速释颗粒和缓释颗粒填充胶囊或进行双层压片；或将步骤1)和步骤2)的混合物填充胶囊或进行双层压片；
[0081] 5)必要时，对片剂进行包衣。
[0082] 在一些具体实施方式中，所述的多重释放组合物通过以下方法制备成双层片：
[0083] 1)速释层颗粒制备：将LCZ696、胶态二氧化硅、苯磺酸氨氯地平、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁混合；干法制粒总混后备用。
[0084] 2)缓释层颗粒制备：将LCZ696、胶态二氧化硅、乙基纤维素、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、微晶纤维素混合；干法制粒总混后备用。
[0085] 3)将速释层颗粒和缓释层颗粒进行双层压片，后包衣。
[0086] 以下通过实例进一步阐述和理解本发明，不应理解对本发明构思之限制。
[0087] 本发明采用如下条件测定体外溶出度：
[0088] 溶出仪器：FADT‑800RC；
[0089] 溶出装置：转篮；
[0090] 溶出介质体积：900mL，温度：37℃±0.5，转速：75rpm；溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液；取样时间点：0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h。
[0091] 实施例1
[0092] 处方组成(200mg)：
[0093]
[0094]
[0095] 按照如下方法制备
[0096] 1)速释层颗粒制备：将LCZ696、胶态二氧化硅、苯磺酸氨氯地平、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁混合；干法制粒总混后，备用。
[0097] 2)缓释层颗粒制备：将LCZ696、胶态二氧化硅、乙基纤维素、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、微晶纤维素混合；干法制粒总混后，备用。
[0098] 3)将速释层颗粒和缓释层颗粒进行双层压片，后包衣。
[0099] 测定所述制剂的溶出：
[0100] 时间/h 0.5 1 2 3 4 6 8 10 12缬沙坦 50.3％ 59.6％ 70.2％ 77.4％ 82.8％ 90.3％ 94.8％ 97.3％ 98.5％AHU377 50.1％ 59.3％ 69.8％ 76.9％ 82.1％ 89.5％ 93.9％ 96.3％ 97.6％氨氯地平 92.5％ 95.9％ / / / / / / /
[0101] 本发明的多重释放组合物中缬沙坦和沙库巴曲在不同的时间点均具有大致相同的溶出度。且速释部分的氨氯地平能够不受影响的快速溶出。释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不高于1小时。
[0102] 实施例2
[0103] 处方组成(100mg)：
[0104]
[0105]
[0106] 按照如下方法制备：
[0107] 1)速释层颗粒制备：将LCZ696、胶态二氧化硅、苯磺酸氨氯地平、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁混合，备用。
[0108] 2)缓释层颗粒制备：将LCZ696、胶态二氧化硅、乙基纤维素、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、微晶纤维素混合，备用。
[0109] 3)将速释层颗粒和缓释层颗粒进行双层压片，后包衣。
[0110] 测定所述制剂的溶出度：
[0111]
[0112]
[0113] 本发明的多重释放组合物中缬沙坦和沙库巴曲在不同的时间点均具有大致相同的溶出度。且速释部分的氨氯地平能够不受影响的快速溶出，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不高于1小时。
[0114] 实施例3
[0115] 处方组成
[0116]
[0117]
[0118] 参照实施例1类似的方法制备片剂，并测定溶出度如下：
[0119] 时间/h 0.5h 1h 2h 3h 4h 6h 8h缬沙坦 60.1％ 70.1％ 81.5％ 88.6％ 91.6％ 100.1％ 100.5％
AHU 60.1％ 70.1％ 81.1％ 87.8％ 90.3％ 99.5％ 100.3％
[0120] 实施例5
[0121] 处方组成
[0122]
[0123]
[0124] 用类似于实施例1的方法制备双层包衣片，测定氨氯地平的溶出度如下：
[0125]
[0126] 本发明的多重释放组合物中，沙库巴曲缬沙坦或其盐在速释部分和缓释部分的重量比对氨氯地平的释放有明显的影响，例如在1:1时发现氨氯地平在速释部分中不能达到本发明的释放要求。
[0127] 实施例6
[0128] 参照实施例1类似的方法制备如下处方的片剂。
[0129]
[0130]
[0131] 对比例1
[0132] LCZ696‑氨氯地平缓释片的制备
[0133] 处方
[0134]
[0135] 制备过程：
[0136] (1)将LCZ696、苯磺酸氨氯地平、聚氧乙烯、微晶纤维素102、无水乳糖过筛，备用；
[0137] (2)称取处方量LCZ696、聚氧乙烯、苯磺酸氨氯地平、无水乳糖和微晶纤维素102，依次加入多向运动混合机混合，后加入部分硬脂酸镁，混合均匀后进行干法制粒。制粒后颗粒加入剩余硬脂酸镁混合均匀；
[0138] (3)压片，即得LCZ696‑氨氯地平缓释片。
[0139] 溶出度测定：
[0140] 取本品，测定缬沙坦、AHU377的溶出度，结果如下：
[0141]
[0142]
[0143] 从对比例1的溶出度可以看出，尽管实现了缓释，但在相同的时间点，缬沙坦和沙库巴曲的溶出不同步，两者有明显差异。而本发明的多重释放组合物有效减小了在各个时间点的缬沙坦和沙库巴曲的溶出度差异，且氨氯地平或其盐能不受影响的实现快速溶出。
[0144] 动物实验
[0145] 通过犬PK实验测定缬沙坦和沙库巴曲的AUC(ng*h/ml)
[0146]实施例 实施例6 实施例1 实施例3
沙库巴曲 709 1400 1539
缬沙坦 6943 14532 18059
[0147] 本发明的多重释放组合物中，沙库巴曲缬沙坦钠在缓释部分和速释部分的比例对动物体内AUC有明显影响，特别是在2:8时，其AUC预示可能无法达到良好的药物治疗效果。
